Etiologia
A síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) é causada por mutações das linhas germinativas em um alelo do gene STK11 no cromossomo 19p13.3, que codifica a serino-treonina quinase LKB1.[6][7] A maioria dos casos é familiar com herança autossômica dominante, mas aproximadamente 25% de pacientes recém-diagnosticados com SPJ apresentam mutações de novo.[8] Alterações na linha germinativa do gene STK11 são encontradas em até 94% dos indivíduos com o distúrbio.[3] O STK11 é composto de 10 exons, 9 dos quais codificadores. Pequenas e grandes deleções, inserções, mutações splicing (na emenda) e mutações de sentido incorreto foram relatadas. Perda somática subsequente ou inativação do segundo alelo causa a perda da função supressora tumoral do LKB1, resultando em manifestações clínicas da SPJ.[6][9]
Fisiopatologia
O gene STK11 codifica uma serina-treonina quinase, LKB1, que, por fosforilação, ativa quinases a jusante, incluindo proteínas quinases ativadas por AMP (AMPK), uma reguladora mestre do crescimento e metabolismo celular, juntamente com outras 12 quinases semelhantes a AMPK.[10] As consequências funcionais da mutação do LKB1 são anormalidades do ciclo celular e da regulação metabólica, levando a uma sinalização aberrante do fator de transformação de crescimento beta (TGF beta). Isso permite uma expansão de compartimentos epiteliais e perda da polaridade celular.[11] A COX-2, que sofre up-regulation (aumento do número de receptores) no início da carcinogênese colorretal, gera prostaglandinas, que promovem a proliferação celular, inibem a apoptose e aumentam a angiogênese. A expressão excessiva da COX-2 foi confirmada em pólipos hamartomatosos e carcinomas em pacientes com SPJ.[12][13] As consequências clínicas dessas alterações moleculares são uma promoção de tumorigênese na SPJ.
Foram realizadas correlações entre as mutações STK11 associadas à doença e as manifestações e gravidade da doença. As correlações genótipo-fenótipo são modestas na SPJ.[14][15] Em uma série de 51 pacientes, indivíduos com mutações de sentido incorreto tiveram maior probabilidade de apresentar um início dos sintomas em idade mais avançada e início tardio para a primeira polipectomia quando comparados àqueles com mutações truncadas ou sem mutação identificável.[16] Em outra série de 419 indivíduos (297 com mutações), nem o tipo, nem o local da mutação no STK11 influenciaram o risco de câncer.[15] Riscos cumulativos de câncer foram similares em pacientes com mutações no STK11 e naqueles sem mutação detectável.
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