Abordagem
No hipogonadismo primário (HP), a deficiência ocorre no nível dos testículos ("insuficiência testicular"). O HP está associado a baixos níveis de testosterona e níveis elevados de gonadotrofinas. No hipogonadismo secundário (também conhecido como central ou hipogonadotrófico), o defeito situa-se ao nível do eixo hipotálamo-hipófise, associado a baixos níveis baixos de testosterona e gonadotrofinas (ou inadequadamente normais), e pode ser hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) ou deficiência hormonal hipofisária combinada (DHHC).
O objetivo geral do tratamento é minimizar e prevenir as consequências do hipogonadismo para a saúde, como sintomas sexuais, humor deprimido, cansaço, anemia e redução da mineralização óssea.
Terapia com testosterona
Recomendada para a maioria dos homens com hipogonadismo.
Três subgrupos específicos de hipogonadismo não devem ser tratados rotineiramente com terapia com testosterona:
Baixos níveis de testosterona devido a doença não gonadal (sem características clínicas relevantes)
Hipogonadismo devido à prolactinoma
Hipogonadismo secundário em homens que atualmente desejam fertilidade
A terapia com testosterona não é recomendada para homens sem um diagnóstico clínico de hipogonadismo (por exemplo, para disfunção sexual sem deficiência de testosterona ou envelhecimento masculino normal).[1][51][52]
Efeito e vias de administração da terapia com testosterona
O efeito de classe da terapia com testosterona, em comparação com o placebo, é melhorar a libido, a função erétil, a qualidade de vida, a depressão, a densidade mineral óssea e aliviar a anemia, se presente.[53]
O objetivo terapêutico é reverter os sinais e sintomas hipogonadais e atingir níveis fisiológicos de testosterona dentro do intervalo médio normal (sujeito à manutenção de hemoglobina e hematócrito normais).
A adequação da terapia com testosterona é avaliada pelos sintomas clínicos, níveis de testosterona sérica e biomarcadores relevantes, como hematócrito e densidade óssea.[28][54]
Os pacientes devem ser acompanhados regularmente a fim de garantir a adesão terapêutica ao tratamento, avaliar a eficácia, ajustar a dosagem e monitorar os efeitos adversos. Os pacientes devem ser examinados em intervalos regulares (a cada 3 a 4 meses) durante o primeiro ano de tratamento e, posteriormente, anualmente.[29][37] Pode ser necessário ajustar a dose ou a frequência das injeções para atingir níveis circulantes adequados de testosterona e manter o hematócrito normal.
A escolha da formulação de testosterona e da via de administração deve ser baseada em tomada de decisão compartilhada e orientada pela eficácia, preferência do paciente, facilidade de uso e segurança.[54] A disponibilidade de formulações de testosterona pode variar entre os países.
Formulações tópicas e transdérmicas de testosterona
As formulações incluem géis, soluções e (em alguns países) adesivos; estes requerem aplicação uma vez ao dia. Os níveis de testosterona podem ser verificados para ver se atingiram níveis terapêuticos após 1 semana de uso de produtos transdérmicos; o hematócrito levará aproximadamente 2 meses para atingir um estado de equilíbrio. Os níveis séricos fisiológicos podem ser alcançados com ajuste de dose. O nível de testosterona deve ser medido 6 a 12 horas após a aplicação do gel, pois isso fornece o valor de ponto médio.
A transferência de testosterona de paciente para parceiro ou filho através do contato pele a pele foi relatada em pacientes que utilizam preparações em gel ou creme, mas é extremamente rara. Isto pode ser evitado lavando as mãos após a aplicação e cobrindo as áreas tratadas da pele com as roupas.[54]
Testosterona intramuscular
Uma formulação intramuscular de ação prolongada (undecanoato de testosterona) pode ser administrada a cada 10-16 semanas para manter os níveis de testosterona dentro da faixa fisiológica normal. Os níveis de testosterona devem ser medidos imediatamente antes de uma injeção (isto é, nível de vale) para garantir que a concentração esteja próxima da faixa normal baixa, ou no ponto médio entre as injeções, visando uma concentração média de testosterona.
As formas de testosterona intramuscular de ação curta incluem ésteres como o cipionato de testosterona e o enantato de testosterona. As formulações com uma mistura de ésteres de testosterona podem estar disponíveis em alguns países. As formulações injetáveis de ação curta são normalmente administradas a cada 2-4 semanas (dependendo da formulação).
Os níveis de testosterona sérica alcançados com injeções intramusculares de testosterona de ação curta são altamente variáveis devido ao decaimento do medicamento. Imediatamente após a injeção, podem ocorrer níveis suprafisiológicos. Em seguida, os níveis diminuem, chegando próximo aos níveis hipogonádicos 2 semanas após a injeção. Por esse motivo, os níveis de vale devem ser medidos.
Todas as preparações intramusculares de testosterona devem ser aquecidas até a temperatura corporal e administradas lentamente para que o desconforto seja reduzido. O undecanoato de testosterona intramuscular de ação prolongada deve ser administrado durante 60 a 90 segundos para reduzir a dor da injeção e o risco de microembolia pulmonar devido a óleo (POME). Os pacientes que recebem undecanoato de testosterona intramuscular de ação prolongada devem ser monitorados por 30 minutos após a injeção no consultório quanto a sintomas clínicos de embolização, como tosse ou dor torácica.[54] Consulte Complicações.
Eritrocitose e ginecomastia ocorrem mais comumente com injeções intramusculares do que com preparações transdérmicas.
Os óleos à base de alimentos são usados como veículo para fornecer muitos ésteres de testosterona, portanto, qualquer alergia do paciente deve ser verificada antes do uso.
Gel de testosterona intranasal
Após assoar o nariz, a dose é aplicada na parte interna de cada narina usando uma bomba dosadora. A maior parte dos pacientes alcança os níveis de testosterona da faixa fisiológica normal.
Dispositivos de injeção subcutânea de testosterona
Os médicos devem considerar discutir o uso de enantato de testosterona subcutâneo com os pacientes, quando disponível. A autoadministração é relativamente fácil, melhorando potencialmente a adesão do paciente.[55]
Undecanoato de testosterona oral
Uma alternativa equivalente ao gel de testosterona com efeitos adversos mínimos (elevação transitória das enzimas hepáticas, mas sem a toxicidade hepática associada às formulações orais à base de metiltestosterona), facilidade de uso e alta adesão do paciente.[56][57][58]
Implantes de pellets de testosterona
Os pellets de testosterona de ação prolongada para implantação subcutânea podem ser uma opção. Os implantes duram até 6 meses, dependendo do número de pellets utilizados. Os pacientes precisam de monitoramento para determinar quantos pellets devem ser implantados para manter os níveis de testosterona.[54][59] A implantação é invasiva e podem ocorrer extrusões.[54]
Contraindicações, efeitos adversos e monitoramento da terapia com testosterona
As contraindicações à terapia com testosterona incluem:[37]
história pregressa de câncer de mama
câncer de próstata dentro de 2 anos (o período usual recomendado de supressão androgênica) ou que não pôde ser tratado com intenção curativa
insuficiência cardíaca congestiva não tratada, não controlada ou grave
apneia obstrutiva do sono não tratada, não controlada ou grave
sintomas do trato urinário inferior graves não tratados associados à hipertrofia prostática benigna; e
hematócrito elevado >50%.
Risco da próstata
As alterações nos sintomas do trato urinário inferior devem ser monitoradas, particularmente em homens de meia-idade e idosos que iniciaram recentemente terapia com testosterona. Isso ocorre porque a próstata de forma fisiológica cresce ligeiramente quando os níveis de testosterona hipogonadal são restaurados aos níveis circulantes normais. Embora não haja evidências que indiquem que a terapia com testosterona cause câncer de próstata, a terapia com testosterona pode desmascarar um câncer de próstata que não era evidente antes do início do tratamento, ou pode agravar um câncer de próstata preexistente. Um grande ensaio clínico randomizado e controlado não conseguiu observar uma diferença significativa na incidência de câncer de próstata ou outros eventos relacionados à próstata em homens que faziam terapia com testosterona em comparação com placebo (duração média do tratamento de 22 meses).[60]
A Endocrine Society dos EUA recomenda exames regulares de antígeno prostático específico e toque retal para homens que recebem terapia com testosterona.[37] No entanto, a precisão ou segurança desta abordagem de rastreamento não é conhecida. As diretrizes da Society for Endocrinology do Reino Unido não exigem rastreamento específico para próstata durante a terapia com testosterona.[2] Em vez disso, os homens devem receber o rastreamento padrão para a próstata, se disponível nacionalmente. Se nenhum rastreamento nacional for recomendado, os médicos devem ficar atentos a novos sintomas do trato urinário inferior, principalmente em homens com fatores de risco para câncer de próstata (idade acima de 60 anos, etnia negra, história familiar de câncer de próstata, mutação BRCA). Tais sintomas requerem investigação por um urologista.
A terapia com testosterona pode ser considerada em homens tratados com sucesso para câncer de mama ou de próstata após um intervalo prudente, sem evidência de câncer residual confirmada pelo especialista que trata o câncer. Para considerar a terapia com testosterona deve ser obtida a concordância de um especialista. O tratamento só será considerado em pacientes com hipogonadismo patológico e sintomas ou sinais relevantes; os riscos e benefícios da terapia com testosterona devem ser discutidos com o paciente. O acompanhamento rigoroso desses pacientes é particularmente importante.[28][29]
Risco cardiovascular
Embora anteriormente controversas, evidências de alta qualidade sugerem que a terapia com testosterona (ao longo de 1 a 4 anos de tratamento) não aumenta o risco cardiovascular em homens com hipogonadismo.[62][63][65][61]
Uma metanálise de dados individuais de participantes de ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo não encontrou evidências de que a terapia com testosterona aumentou os riscos cardiovasculares de curto a médio prazo de qualquer subtipo em homens com hipogonadismo.[62][63] Faltam estudos de longo prazo.
As evidências de um efeito na pressão arterial são inconsistentes; no entanto, pequenos aumentos foram relatados em pacientes que receberam várias formulações de testosterona, incluindo undecanoato de testosterona oral e injeções subcutâneas.[56][62][61][66][67]
A Food and Drug Administration (FDA) atualizou suas informações de segurança para todos os produtos de testosterona, exigindo mudanças na rotulagem, incluindo a remoção de um aviso afirmando que a terapia com testosterona aumenta o risco de desfechos cardiovasculares adversos importantes. Novas informações foram adicionadas sobre o risco de aumento da pressão arterial, com base nos achados de estudos ambulatoriais de pressão arterial pós-comercialização.[64] A Agência Europeia do Medicamento (EMA) relatou anteriormente que não há evidências consistentes de aumento do risco cardiovascular com a terapia com testosterona.[68]
A terapia com testosterona pode aumentar o hematócrito; no entanto, a maioria dos estudos não relata aumento no risco de tromboembolismo venoso.[62][69]
Avalie os fatores de risco cardiovascular antes de iniciar a terapia com testosterona e verifique a pressão arterial e o hematócrito regularmente durante o tratamento. Na maioria dos pacientes (sem aumento do risco de doença cardiovascular), o hematócrito elevado pode ser controlado pela redução da dose de testosterona e/ou alteração da formulação (por exemplo, de uma preparação intramuscular para uma transdérmica). A flebotomia não é recomendada, exceto em circunstâncias excepcionais devido à falta de evidências de benefícios.[2][70]
Homens com hipogonadismo não tratados rotineiramente com testosterona
Existem três subgrupos específicos de homens com hipogonadismo que não devem ser tratados rotineiramente com terapia com testosterona.
Baixos níveis de testosterona devido a doença não gonadal (DNG)
Os homens com concentrações fisiologicamente suprimidas de gonadotrofinas e testosterona devido a uma DNG devem receber tratamento para a causa subjacente. Por exemplo, a obesidade é uma causa comum de DNG, que pode ser revertida através de intervenções no estilo de vida. Consulte Obesidade em adultos.
Quando a doença não gonadal não pode ser revertida, a terapia com testosterona pode ser considerada.
Hipogonadismo devido à prolactinoma (microadenoma ou macroadenoma)
Um agonista da dopamina, como cabergolina ou bromocriptina, é o tratamento de primeira linha.[71] Os pacientes devem ser encaminhados a um endocrinologista para tratamento, que incluirá ressonância nuclear magnética (RNM) da hipófise e avaliação do campo visual (devido à associação com hemianopsia bitemporal em macroadenomas secretores de prolactina).
Informe os pacientes sobre o risco de efeitos adversos psiquiátricos raros, mas devastadores, com agonistas dopaminérgicos, como transtornos do controle de impulsos.[72] Consulte Prolactinoma.
A terapia com testosterona pode ser iniciada para melhorar os sintomas de hipogonadismo na pequena porcentagem de pacientes que não respondem a um agonista dopaminérgico, ou como um tratamento de transição para aliviar os sintomas até que o agonista dopaminérgico faça efeito.
A cirurgia é considerada quando o paciente é resistente ou intolerante aos agonistas da dopamina ou apresenta tumor recorrente após a retirada do agonista da dopamina. Os candidatos cirúrgicos preferenciais incluem aqueles pacientes com microadenoma encapsulado.[73] Há menor preferência para cirurgia em pacientes com prolactinoma invasivo porque as taxas de remissão pós-operatória são menos favoráveis.[74] A própria cirurgia pode causar danos ao tecido hipofisário normal; a decisão de realizar a cirurgia deve levar em consideração a experiência do cirurgião e a possibilidade de complicações. A cirurgia, assim como a terapia com agonistas da dopamina, pode levar a alguma reversão do hipogonadismo.
Homens com hipogonadismo secundário que atualmente desejam fertilidade
A terapia com testosterona exógena suprimirá o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH) e inibirá temporariamente a espermatogênese. Entretanto, a terapia prévia com testosterona não prejudica significativamente a qualidade futura do sêmen em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico congênito.[75]
Os pacientes devem ser tranquilizados de que a terapia com testosterona é adequada e segura para os homens tomarem até aproximadamente 1-2 anos antes de quando desejam engravidar com sua parceira. Assim que os homens desejarem a concepção, pode ser feita a mudança de testosterona para gonadotrofina coriônica humana (isolada ou em combinação com FSH) para estimular a espermatogênese nos testículos e a secreção de testosterona endógena.[76] O tratamento pode precisar ser mantido por até 2 anos. A terapia com hormônio liberador de gonadotrofina pulsátil raramente está disponível fora do ambiente de pesquisa.
Pacientes com hipogonadismo secundário de início na idade adulta podem obter restauração da espermatogênese e da fertilidade com monoterapia com gonadotrofina coriônica humana (hCG). Se a monoterapia com hCG não for bem-sucedida, pode-se adicionar FSH. Pessoas com deficiência hormonal hipofisária combinada ou hipogonadismo hipogonadotrófico congênito precisarão de hCG combinada com FSH.
As técnicas como a fertilização in vitro (FIV) e a injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), envolvem a administração de tratamento hormonal à parceira para estimular o crescimento do folículo ovariano. Os óvulos são coletados, fertilizados e então reimplantados (transferência de embrião) no útero.
A recuperação cirúrgica de espermatozoides, particularmente a extração de espermatozoides testiculares por microdissecção (micro-TESE), é uma opção para extrair espermatozoides viáveis para FIV/ICSI em homens com hipogonadismo e azoospermia. Consulte Infertilidade do fator masculino.
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