Abordaje
El tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) varía según el subtipo histológico, la ubicación del linfoma y la etapa de la enfermedad. La gravedad de los síntomas informa las decisiones sobre cuándo iniciar el tratamiento.
Se pueden usar las herramientas pronósticas para la estratificación del riesgo para ayudar a guiar las decisiones de tratamiento para ciertos subtipos.
Siempre que sea posible, se debe considerar la inscripción en un ensayo clínico para todos los pacientes, en particular para quienes tienen linfomas agresivos y para los que tienen enfermedad recidivante o refractaria.
Linfoma de células B agresivo: linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
El tratamiento inicial depende de la etapa y la estratificación del riesgo (p. ej., mediante el Índice pronóstico internacional [IPI] o el IPI modificado por la etapa [smIPI]). Consulte Criterios.
DLBCL: etapas I-II (excepto la etapa II con enfermedad mesentérica extensa), enfermedad no voluminosa (<7,5 cm) y enfermedad de bajo riesgo (es decir, smIPI 0-1)
El tratamiento recomendado consiste en 3 ciclos de R-CHOP-21 (rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona administrados el día 1 de un ciclo de 21 días), seguidos de una reestadificación provisional con exploración por tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (TEP/exploración por TC).b[70] Dependiendo de la respuesta metabólica (evaluada mediante los criterios de Deauville; véase el apartado Criterios), se indican nuevos ciclos de R-CHOP-21 (hasta un total de 4-6 ciclos) con o sin radioterapia de zona involucrada (ISRT), o ISRT solo, o biopsia repetida (para orientar el tratamiento posterior).[70] Para mujeres jóvenes en las que la radiación en la mama conlleva un riesgo potencial de cáncer de mama, puede ser preferible R-CHOP-21 por sí sola.[125]
DLBCL: etapas I-II (excepto la etapa II con enfermedad mesentérica extensa), enfermedad voluminosa (≥7,5 cm) y enfermedad de bajo riesgo (es decir, smIPI 0-1)
El tratamiento recomendado es de 3 a 4 ciclos de R-CHOP-21, seguidos de una reestadificación provisional con exploración por tomografía por emisión de positrones-exploración por tomografía computarizada (TEP-TC).[70] Dependiendo de la respuesta metabólica, se indican ciclos adicionales de R-CHOP-21 (hasta un total de 6 ciclos) con o sin ISRT, o una biopsia repetida (para guiar el tratamiento posterior).[70]
DLBCL: etapas I-II (excepto la etapa II con enfermedad mesentérica extensa), enfermedad no voluminosa o voluminosa y enfermedad de alto riesgo (es decir, smIPI >1)
El tratamiento recomendado es R-CHOP-21 o Pola-R-CHP (polatuzumab vedotina más rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisolona) durante 2-4 ciclos, seguido de una reestadificación provisional con TEP/TC o exploración por TC.[70] Dependiendo de la respuesta metabólica, se indican ciclos adicionales del régimen inicial (hasta un total de 6 ciclos), o una biopsia repetida (para guiar el tratamiento posterior).[70]
DLBCL: etapa II con enfermedad mesentérica extensa, o etapas III-IV
El tratamiento recomendado es de 2 a 4 ciclos de R-CHOP-21 o Pola-R-CHP (para pacientes con IPI ≥2), seguidos de una reestadificación provisional con exploración por TEP-TC o exploración por TC.[70] Dependiendo de la respuesta metabólica, se indican ciclos adicionales del régimen inicial (hasta un total de 6 ciclos), o una biopsia repetida (para guiar el tratamiento posterior).[70]
Otros regímenes de tratamiento recomendados incluyen R-EPOCH ajustado en dosis (rituximab más etopósido, prednisolona, vincristina, ciclofosfamida y doxorubicina).[70] Se deberá considerar R-EPOCH en dosificaciones ajustadas para pacientes con mal pronóstico (p. ej., aquellos con translocaciones de MYC y/o reordenamientos de BCL2 y/o BCL6 [es decir, de "doble impacto" o "triple impacto"]) o aquellos con infección por VIH.[70][126]
DLBCL: pacientes no aptos para regímenes estándar de primera línea
Se recomiendan regímenes alternativos de primera línea para pacientes (en todas las etapas) con función ventricular izquierda deficiente (por ejemplo, R-CEOP [rituximab, ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisolona]; R-GCVP [rituximab, gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona]), y aquellos muy frágiles o de >80 años de edad con comorbilidades (por ejemplo, R-mini-CHOP [rituximab más CHOP de dosis reducida]).[70]
LDCBG: profilaxis del sistema nervioso central (SNC)
La recidiva del SNC se da en aproximadamente el 5% de los pacientes con LDCBG después del tratamiento inicial y se asocia con un mal pronóstico.[127]
El uso de la profilaxis del SNC es controvertido y no es recomendable de forma rutinaria. Se puede considerar la profilaxis del SNC para los pacientes con enfermedad de alto riesgo, incluidos aquellos con los siguientes síntomas:[70][121][128][129]
Puntuación de alto riesgo en el Índice Internacional de Pronóstico del SNC (es decir, CNS-IPI 4-6); véase Criterios.
Afectación del riñón o de la glándula suprarrenal
Linfoma testicular
LDCBG cutáneo primario, de extremidades
LDCBG de la mama en etapa IE
No está claro cuál es el enfoque óptimo de la profilaxis del SNC. Por lo general, se administra metotrexato sistémico a dosis altas y/o metotrexato intratecal y/o citarabina intratecal durante o después del tratamiento.[70][129] En pacientes con LDCBG que reciben profilaxis del SNC, las tasas de recidiva del SNC son similares independientemente de la vía de administración (intratecal versus intravenosa) y el momento (durante frente a después del tratamiento).[130][131]
LDCBG refractario o en recidiva
Aproximadamente el 40% de los pacientes con DLBCL tendrán enfermedad refractaria o recidivante, la mayoría de los cuales finalmente morirán por su linfoma.[132][133]
La enfermedad refractaria y recidivante debe confirmarse mediante biopsia repetida antes de proceder con el tratamiento de salvamento.[70][134]
El tratamiento para el LDCBG refractario o en recidiva puede guiarse por la respuesta al tratamiento inicial, el momento de la recidiva (es decir, si es temprana o tardía) y la intención de proceder a un trasplante autólogo de células madre (TACM).
LDCBG refractario o recidivante: enfermedad refractaria primaria o recidiva temprana (<12 meses)
Se recomienda el tratamiento con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) para los pacientes que tengan enfermedad refractaria primaria o recidiva temprana.[70] Las opciones incluyen lo siguiente:
Axicabtagene ciloleucel
Lisocabtagene maraleucel
Los pacientes deberán recibir terapia puente (p. ej., con quimioterapia) según se indique clínicamente, mientras esperan la administración del tratamiento con células T CAR.[70]
Se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes para determinar su idoneidad para el tratamiento con células T CAR. Las toxicidades incluyen síndrome de liberación de citocinas (CRS), neurotoxicidad, neoplasias malignas secundarias (p. ej., neoplasias malignas de células T) y complicaciones cardiovasculares, las cuales pueden limitar el uso de la terapia con células T CAR.[135][136][137][138][139]
Los pacientes con enfermedad primaria refractaria o recidiva temprana (<12 meses) que no son candidatos para tratamiento con células CAR T pueden considerarse para un ensayo clínico o para un régimen alternativo de rescate (si no se ha administrado previamente).[70]
Epcoritamab más GemOx (gemcitabina más oxaliplatino)
Glofitamab más GemOx
Polatuzumab vedotina con o sin bendamustina más rituximab
Polatuzumab vedotina más mosunetuzumab
Tafasitamab más lenalidomida (excluyendo la enfermedad primaria refractaria)
Quimioterapia de rescate (p. ej., DHA [dexametasona más citarabina] más un agente de platino [cisplatino, carboplatino u oxaliplatino]; gemcitabina más dexametasona y un agente de platino [cisplatino o carboplatino]; ICE [ifosfamida, carboplatino, etopósido]) con o sin rituximab.
La ISRT paliativa o los mejores cuidados de soporte también son una opción para pacientes con enfermedad refractaria primaria o recidiva temprana que no son aptos para el tratamiento con células CAR T.[70]
LDCBG recidivante: recidiva tardía (>12 meses) e intención de proceder a un TACM
La quimioterapia de rescate se recomienda para pacientes con recidiva tardía (>12 meses) que sean candidatos a consolidación intensiva y con intención de trasplante autólogo de células madre (TACM), según la edad, el estado general y las comorbilidades.[70] Los regímenes preferidos de quimioterapia de rescate incluyen:
DHA más un agente de platino (cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) con o sin rituximab
Gemcitabina más dexametasona y un agente de platino (cisplatino o carboplatino) con o sin rituximab
ICE con o sin rituximab
Si se alcanza una respuesta completa o parcial tras la quimioterapia de rescate, se recomienda la terapia de consolidación (a dosis altas) con trasplante autólogo de células madre (TACM), con o sin radioterapia de campo involucrado (ISRT), en los pacientes candidatos.[70] El TCM alogénico (con o sin ISRT) puede considerarse para terapia de consolidación en pacientes seleccionados (por ejemplo, aquellos con fallo en la movilización de células madre y afectación persistente de la médula ósea) si hay un donante disponible.[70]
El tratamiento con células T CAR (p. ej., axicabtagene ciloleucel; tisagenlecleucel; lisocabtagene maraleucel) es una opción si se logra una respuesta parcial tras una quimioterapia de rescate.[70]
LDCBG recidivante: recidiva tardía (>12 meses) y no hay intención de proceder a un TACM
La terapia de rescate para pacientes con recidiva tardía (>12 meses) que no están destinados a TACM incluye (si no se ha administrado anteriormente):[70]
Lisocabtagene maraleucel (con terapia puente cuando sea necesario)
Epcoritamab más GemOx
Glofitamab más GemOx
Polatuzumab vedotina con o sin bendamustina más rituximab
Polatuzumab vedotina más mosunetuzumab
Tafasitamab más lenalidomida
Quimioterapia de segunda línea (por ejemplo, CEOP [ciclofosfamida, etopósido, vincristina, prednisolona]) con o sin rituximab
La ISRT paliativa los mejores cuidados de soporte también son una opción para pacientes con recidiva tardía que no están destinados a TACM.[70]
LDCGB refractario o recidivante: tratamiento después de ≥2 líneas de terapia sistémica
Las opciones de tratamiento posteriores incluyen (si no se han utilizado anteriormente):[70]
Tratamiento con células T CAR (axicabtagene ciloleucel; tisagenlecleucel; lisocabtagene maraleucel)
epcoritamab
glofitamab
Brentuximab vedotina más lenalidomida más rituximab (para la enfermedad CD30-positiva)
Loncastuximab tesirina
Selinexor (incluidos pacientes con avance de la enfermedad después de un trasplante o terapia de células T CAR)
La ISRT paliativa o los mejores cuidados de soporte también son una opción si los pacientes no son aptos para un tratamiento posterior tras ≥2 líneas de terapia sistémica.[70]
Linfoma agresivo de linfocitos B: linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL)
Las opciones de tratamiento de primera línea para el PMBCL incluyen:[70]
R-EPOCH de dosis ajustada (para 6 ciclos)
R-CHOP-21 (durante 6 ciclos) ± ISRT al mediastino
R-CHOP-14 (para 4-6 ciclos)
Los regímenes intensivos (por ejemplo, R-EPOCH o R-CHOP-14 ajustados en dosis) suelen ser preferidos en pacientes en forma y en pacientes jóvenes (ya que evita la necesidad de radioterapia, que se asocia con complicaciones a largo plazo).[70][140]
Los pacientes tratados con 4 ciclos de R-CHOP-14 (administrado en un ciclo de 14 días) que logran una respuesta completa pueden recibir tratamiento de consolidación con 3 ciclos de ICE con o sin rituximab.[70][141]
Los pacientes que logran una respuesta parcial con el tratamiento inicial, o que tienen enfermedad progresiva, recidivante o refractaria (confirmada por biopsia) pueden ser considerados para el tratamiento de segunda línea, que incluye:[70]
ISRT (si se logra una respuesta parcial y se confirma mediante biopsia)
Pembrolizumab
Nivolumab con o sin brentuximab vedotina
En estos pacientes también se pueden considerar las opciones de tratamiento para el LDCBG recidivante o refractario.
Linfomas de células B agresivos: linfoma primario del SNC (LPSNC)
Los pacientes con LCPNC (linfoma primario del sistema nervioso central) tienen la enfermedad confinada al SNC (es decir, etapa IE); la afectación sistémica es rara.[142] El pronóstico es malo en comparación con otros linfomas en etapa IE.[142]
El LCPNC se asocia frecuentemente con la infección por VIH.[65] Si el paciente está infectado por el VIH, el tratamiento antirretroviral (TARV) debe administrarse simultáneamente con la terapia sistémica.[79] Para obtener información detallada sobre la TARV, véase el apartado VIH en adultos.
LPSNC: terapia de inducción
A todos los pacientes clínicamente aptos se les debe tratar con terapia de inducción a base de metotrexato a dosis altas.[79]
Los regímenes de terapia de inducción incluyen:[79][143]
Metotrexato en dosis altas más rituximab (con o sin temozolomida)
Metotrexato en dosis altas más vincristina, procarbazina y rituximab (R-MPV)
Metotrexato en dosis altas más citarabina, tiotepa y rituximab
La radioterapia de cerebro completo (WBRT, por sus siglas en inglés) puede utilizarse con intención paliativa en pacientes que no son candidatos a terapia sistémica.[79] Si bien el LCPNC es sensible a la WBRT, la respuesta suele ser de corta duración y puede producirse neurotoxicidad (particularmente en pacientes de edad avanzada).[143]
Los pacientes con afectación ocular pueden ser considerados para radioterapia ocular (si no responden a la terapia sistémica) o derivados a un oftalmólogo especialista para la terapia intraocular con metotrexato.[79]
LPSNC: tratamiento de consolidación
Los pacientes que logran una respuesta completa a la terapia de inducción pueden ser considerados para el tratamiento de consolidación. Las opciones incluyen lo siguiente:[79][143][144][145][146]
Quimioterapia a dosis altas (p. ej., citarabina más tiotepa seguida de carmustina más tiotepa; o tiotepa más busulfano y ciclofosfamida) con rescate mediante trasplante autólogo de células madre.
Citarabina a dosis altas con o sin etopósido
Se puede considerar la RTH en dosis bajas para la consolidación si el tratamiento de consolidación estándar no es una opción.[147]
Los pacientes con enfermedad residual tras la terapia de inducción pueden ser considerados para el tratamiento con lo siguiente:[79]
Citarabina a dosis altas con o sin etopósido
Temozolomida (después de WBRT)
WBRT
los mejores cuidados de soporte
LCPNC en recaída o refractario
El tratamiento óptimo para el LCPNC recidivante o refractario no está claro. El tratamiento suele basarse en tratamientos anteriores recibidos y en el tiempo hasta la recidiva (es decir, temprano [<12 meses] vs. tardío [≥12 meses]).[79]
Las opciones de terapia sistémica incluyen un régimen alternativo de quimioterapia si la recidiva es precoz, o un nuevo tratamiento con dosis altas a base de metotrexato si la recidiva se retrasa.[79]
También se pueden considerar terapias dirigidas para el LCPNC recidivante o refractario, que incluyen ibrutinib (un inhibidor covalente de la tirosina quinasa de Bruton [BTK]), lenalidomida o pomalidomida.[79]
Se debe fomentar la inscripción en un ensayo clínico.
Linfoma de linfocitos B agresivo: linfoma de derrame primario (LEP)
El tratamiento óptimo del LEP no está claro. Las opciones de tratamiento incluyen:[70]
EPOCH (etopósido, prednisolona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina)
CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona)
El rituximab no está indicado porque la mayoría de los casos de LEP son CD20-negativo.
El LEP se da con mayor frecuencia en pacientes inmunocomprometidos (p. ej., aquellos que viven con el VIH).[1] La TARV es importante (junto con la quimioterapia) en el tratamiento de pacientes con LEP VIH positivo. Para obtener información detallada sobre la TARV, véase el apartado VIH en adultos.
Linfoma agresivo de células B: linfoma de Burkitt
El linfoma de Burkitt es un LNH muy agresivo que requiere tratamiento con regímenes intensivos de quimioterapia multiagente.[70] CHOP no es un régimen adecuado.
El tratamiento se basa en la edad y la estratificación del riesgo (es decir, bajo riesgo o alto riesgo).[70]
Los pacientes con lactato deshidrogenasa sérica (LDH) normal y enfermedad en etapa I (masa extraabdominal única <10 cm) o una lesión abdominal completamente resecada se consideran de bajo riesgo.[70]
Los pacientes con enfermedad en etapa I y masa abdominal o extraabdominal >10 cm, o con enfermedad en etapa II a IV, se consideran de alto riesgo.[70]
El tratamiento inicial para los pacientes de <60 años de edad con enfermedad de bajo riesgo incluye:[70]
R-CODOX-M (rituximab más ciclofosfamida, doxorubicina y vincristina con metotrexato intratecal y citarabina seguidos de metotrexato sistémico en dosis altas)
R-EPOCH ajustado en dosis durante 2 ciclos seguido de una exploración por TEP/TC intermedia (dependiendo de la respuesta metabólica, están indicados ciclos adicionales de R-EPOCH ajustado con o sin metotrexato intratecal)
R-hiper-CVAD (rituximab más ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona, alternando con metotrexato y citarabina)
El tratamiento inicial para los pacientes de <60 años de edad con enfermedad de alto riesgo incluye:[70]
R-CODOX-M alternando con R-IVAC (rituximab más ifosfamida, citarabina, etopósido y metotrexato intratecal)
R-hyper-CVAD
R-EPOCH ajustado en dosis más metotrexato intratecal (para quienes no toleran regímenes agresivos)
El tratamiento inicial para pacientes de ≥60 años con enfermedad de bajo riesgo es R-EPOCH ajustado según la dosis durante 2 ciclos seguido de una exploración por TEP/TC intermedia (dependiendo de la respuesta metabólica, están indicados ciclos adicionales de R-EPOCH ajustado con o sin metotrexato intratecal).[70]
El tratamiento inicial para pacientes de ≥60 años con enfermedad de alto riesgo es R-EPOCH ajustado según la dosis más metotrexato intratecal (para quienes presentan enfermedad sintomática del SNC).[70]
Se recomienda un ensayo clínico (si está disponible) o una ISRT paliativa para los pacientes que no logren una respuesta completa después del tratamiento inicial.[70]
Linfoma de Burkitt: profilaxis/tratamiento del SNC
Se recomienda una profilaxis/tratamiento adecuado del SNC con dosis altas de metotrexato sistémico y metotrexato y/o citarabina intratecal junto con todos los regímenes para el linfoma de Burkitt debido al alto riesgo de afectación del SNC.[70]
Linfoma de Burkitt recidivante o refractario
No está claro cuál es el tratamiento óptimo para el linfoma de Burkitt recidivante o refractario. Los pacientes deben ser tratados en un ensayo clínico cuando esté disponible.
Si se produce una recidiva >6-18 meses después del tratamiento inicial, se pueden considerar los siguientes regímenes para el tratamiento de segunda línea y posteriores (si no se han utilizado anteriormente):[70]
R-EPOCH ajustado según la dosis más metotrexato intratecal
R-ICE (rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido) más metotrexato intratecal (si no se había recibido anteriormente)
R-IVAC más metotrexato intratecal (si no se había recibido anteriormente)
Se debe considerar el tratamiento de consolidación con TACM (con o sin ISRT) después del tratamiento de segunda línea, dependiendo de la respuesta.[70] El TCM alogénico (con o sin ISRT) puede considerarse para terapia de consolidación en pacientes seleccionados (por ejemplo, aquellos con fallo en la movilización de células madre y afectación persistente de la médula ósea) si hay un donante disponible.
Los pacientes con una recaída que se produzca <6 meses después del tratamiento inicial, o que no responden al tratamiento de segunda línea o presentan enfermedad progresiva, deben ser considerados para un ensayo clínico o para los mejores cuidados de soporte (incluyendo ISRT).[70]
Linfomas de células B agresivos: linfoma de células de manto (LCM)
El tratamiento para el LCM debe individualizarse en función de la etapa de la enfermedad, las características de la enfermedad (p. ej., el estado de la mutación TP53), los síntomas y los factores del paciente (p. ej., edad, estado funcional, comorbilidades, deseo/elegibilidad para un tratamiento agresivo).[70][134][148]
Una pequeña proporción de pacientes con LCM (10% a 15%) tiene enfermedad indolente y puede someterse a una vigilancia activa si no presentan síntomas.[70][132] Las características típicas del LCM indolente incluyen: mutación en el IGHV; SOX11-negativo; LCM leucémico o no nodal con esplenomegalia; afectación gastrointestinal, sanguínea o de médula ósea; baja carga tumoral; y fracción de proliferación de Ki-67 <10%.[70]
La mayoría de los pacientes con LCM presentan una enfermedad avanzada de rápida progresión y necesitan tratamiento en el momento del diagnóstico.[70][132]
Debe considerarse la inscripción en un ensayo clínico, en particular para los pacientes con enfermedad en etapa avanzada y para los que tengan mutación TP53.[70]
Por lo general, el tratamiento inicial se administra en fases (inducción, consolidación, mantenimiento).
LCM localizado (etapa I o II [no voluminoso]) sin mutaciones en TP53
Se recomienda una terapia de inducción menos agresiva para los pacientes con enfermedad localizada.[70] Las opciones incluyen lo siguiente:
Acalabrutinib más bendamustina más rituximab
Bendamustina + rituximab
VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisolona)
R-CHOP
Lenalidomida más rituximab
Acalabrutinib + rituximab
La ISRT, sola o combinada con un régimen de inducción menos agresivo, también es una opción para pacientes con enfermedad en etapa I o etapa II contiguo (no voluminosa).[70]
Algunos pacientes seleccionados (por ejemplo, aquellos con buen estado general) con enfermedad en etapa II no contigua y asintomática (no voluminosa) pueden someterse a vigilancia activa.[70]
LCM avanzado (etapa II [voluminoso]; etapa III-IV) sin mutaciones en TP53: adecuado para terapia de inducción agresiva y trasplante de células madre
Se recomienda una terapia de inducción agresiva para los pacientes con enfermedad avanzada.[70] Las opciones incluyen lo siguiente:
Régimen de LyMA: R-DHA (rituximab, dexametasona y citarabina) más un agente de platino (carboplatino, cisplatino o oxaliplatino) seguido de R-CHOP
Régimen NORDIC: R-CHOP con dosis intensificada (conocido como R-maxi-CHOP) alternando con rituximab más citarabina en dosis altas
Rituximab más bendamustina seguido de rituximab más dosis altas de citarabina
El régimen TRIANGLE: R-CHOP más un inhibidor covalente de BTK (ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib) alternado con R-DHA más un agente de platino (carboplatino, cisplatino u oxaliplatino)
R-hyper-CVAD
El régimen RBAC500 (rituximab, bendamustina y citarabina)
Se recomienda el tratamiento de mantenimiento con un inhibidor covalente de BTK (ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib) más rituximab si los pacientes logran una respuesta completa después de la terapia de inducción agresiva.[70]
El tratamiento de consolidación con TACM (seguido de tratamiento de mantenimiento con un inhibidor covalente de BTK más rituximab) también es una opción si los pacientes logran una respuesta completa después de terapia de inducción agresiva.[70] El análisis intermedio de los resultados de un ensayo aleatorizado de fase 3 sugiere que los pacientes que alcanzan una remisión completa con enfermedad residual mínima indetectable tras la terapia de inducción pueden tener menos probabilidades de beneficiarse de la consolidación del TACM en la primera remisión.[149]
LCM avanzado (etapa II [voluminoso]; etapa III-IV) sin mutaciones en TP53: no adecuado para terapia de inducción agresiva y trasplante de células madre
Se recomienda una terapia de inducción menos agresiva para los pacientes con enfermedad avanzada que no son adecuados para la terapia de inducción agresiva.[70] Las opciones incluyen lo siguiente:
Acalabrutinib más bendamustina más rituximab
Bendamustina + rituximab
VR-CAP
R-CHOP
Lenalidomida más rituximab
Acalabrutinib + rituximab
Se recomienda el tratamiento de mantenimiento con rituximab para pacientes que están en remisión tras la terapia de inducción con bendamustina más rituximab o R-CHOP, y que no son candidatos para TACM.[70]
LCM con mutación TP53
Los pacientes con LCM con mutación en TP53 tratados con tratamiento convencional de LCM (incluido el TACM) tienen un pronóstico más desfavorable.[150][151] Se recomienda encarecidamente la inscripción en un ensayo clínico.[70]
Se pueden considerar las siguientes opciones (seguidas de tratamiento de mantenimiento) en ausencia de un ensayo clínico adecuado:[70]
Zanubrutinib más obinutuzumab más venetoclax (para todos los pacientes)
El régimen TRIANGLE: R-CHOP más un inhibidor covalente de BTK (ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib) alternado con R-DHA más un agente de platino (carboplatino, cisplatino u oxaliplatino) seguido de tratamiento de mantenimiento con un inhibidor covalente de BTK más rituximab (para pacientes aptos para terapia de inducción agresiva)
Una terapia de inducción menos agresiva (para pacientes que no son aptos para la terapia de inducción agresiva)
LCM refractario o recidivante
Aunque el LCM responde inicialmente a la quimioterapia, la enfermedad recae inevitablemente.[152][153][154][155]
Los tratamientos de elección de segunda línea incluyen:[70][156][157][158]
Inhibidores covalentes de BTK (acalabrutinib; zanubrutinib)
Lenalidomida más rituximab
En 2023, el fabricante de ibrutinib (un inhibidor covalente de BTK) retiró voluntariamente la indicación estadounidense para el LCM después de que un ensayo confirmatorio de fase 3 en pacientes con LCM no tratado no lograra demostrar una mejoría significativa en la supervivencia global y la tasa de respuesta completa, en comparación con placebo (a pesar de cumplir su criterio de valoración primario de supervivencia libre de avance).[159] En Europa, ibrutinib sigue manteniendo la aprobación para su uso en pacientes con LCM en recaída o refractario.
Para los pacientes con enfermedad recidivante o refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica (incluso un inhibidor covalente de BTK), las opciones incluyen las siguientes:[70][160][161]
Tratamiento con células T CAR (brexucabtagene autoleucel; lisocabtagene maraleucel)
Pirtobrutinib (un inhibidor no covalente [reversible] de BTK)
Glofitamab (si la enfermedad progresiva aparece tras la terapia con células CAR T y pirtobrutinib, o si no es elegible para la terapia con células CAR T)
Linfoma de linfocitos B de alto grado, no especificado de otra manera (NOS); linfoma de doble impacto; linfoma de triple impacto
El linfoma de linfocitos B de alto grado (NOS) aparece blastoide o está intermedio entre DLBCL y el linfoma de Burkitt, y carece de reordenamientos MYC y BCL2 con o sin reordenamientos de BCL6.
Los linfomas de linfocitos B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6 se conocen como linfomas de "doble impacto"; si los tres están reordenados, se denominan linfomas de "triple impacto".
No se ha establecido el enfoque de tratamiento óptimo para pacientes con linfoma de linfocitos B de alto grado (NOS, de doble o triple impacto). Se recomienda la inscripción en un ensayo clínico.[70]
Los siguientes regímenes de quimioterapia basados en rituximab pueden utilizarse para la terapia de inducción:[70]
R-EPOCH ajustado según la dosis
R-CHOP-21 (para pacientes con enfermedad de bajo riesgo o en etapa limitada [IPI <2])
R-mini-CHOP (para pacientes frágiles o mayores)
Se prefiere la ISRT consolidativa para enfermedades localizadas.[70]
Linfomas de linfocitos B de alto grado: profilaxis del SNC
Los pacientes presentan un riesgo de afectación del SNC.[162][163] La profilaxis del SNC puede considerarse en pacientes seleccionados con un cuidadoso equilibrio entre riesgo y beneficio. Sin embargo, no existen datos sólidos que apoyen la profilaxis rutinaria del SNC, ni siquiera entre los pacientes de alto riesgo, y no está claro si algún tratamiento profiláctico reduce eficazmente el riesgo de recidiva en el SNC. No está claro cuál es el método óptimo de profilaxis del SNC.
La profilaxis del SNC puede incluir dosis altas de metotrexato sistémico y/o metotrexato intratecal y/o citarabina, administrados durante o después del tratamiento.
Linfoma de células T agresivo: linfomas de células T periféricas
Los linfomas de células T periféricas (PTCL) comprenden: PTCL no especificado de otra manera (PTCL NOS); linfomas nodales de células T foliculares auxiliares (nTFHL); linfoma anaplásico de células grandes sistémico (ALCL sistémico); linfoma de células T asociado a enteropatía (EATL); linfoma intestinal de células T epitelioide monomórfico (MEITL).
El tratamiento de las PTCL se basa en la histopatología (por ejemplo, expresión del CD30), la etapa y factores del paciente (por ejemplo, edad, aptitud, comorbilidades).[164]
Los pacientes con PTCL (excepto aquellos con ALCL ALK-positivo) a menudo no son aptos para quimioterapia y presentan un pronóstico desfavorable debido a la edad avanzada y al mal estado funcional en el momento del diagnóstico.[165][166]
Se prefiere un ensayo clínico para la mayoría de los pacientes con PTCL. En ausencia de un ensayo clínico adecuado, o si un paciente tiene ALCL ALK-positivo, se pueden utilizar los siguientes regímenes como tratamiento de primera línea:[71]
Brentuximab vedotina (un conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30) más CHP (ciclofosfamida, doxorubicina y prednisolona) si se confirma la histología de CD30 positiva
CHOEP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisolona)
CHOP
EPOCH de dosis ajustada
La ISRT puede combinarse con regímenes de tratamiento de primera línea.[71] Sin embargo, se recomienda la quimioterapia sola para pacientes con ALCL ALK positivo en etapa III-IV.
Linfoma periférico de células T: tratamiento de consolidación
Los pacientes elegibles en remisión completa tras el tratamiento inicial pueden ser considerados para el tratamiento de consolidación con TACM.[71][167] Sin embargo, los beneficios del TACM en el linfoma periférico de células T no están claros, y es posible que se limiten a ciertos subtipos.[168][169][170][171]
Linfoma periférico de células B recidivante/refractario
Los tratamientos de segunda línea y posteriores recomendados para los pacientes con enfermedad recidivante o refractaria incluyen los siguientes:[71]
Belinostat
Brentuximab vedotina (si no se ha utilizado previamente y se ha confirmado la histología de CD30 positiva)
Duvelisib
pralatrexato
romidepsina
Inhibidores de ALK para ALCL ALK-positivo (por ejemplo, alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, lorlatinib)
Linfoma de células T agresivo: linfoma periférico de células T de tipo paniculitis subcutánea (SPTCL)
El tratamiento óptimo de SPTCL no está clara. El tratamiento puede guiarse por la presencia de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) y la carga tumoral.[80]
Se pueden considerar los siguientes regímenes para el tratamiento de primera línea de los pacientes con HLH, enfermedad sistémica o carga tumoral alta:[80]
Ciclosporina con o sin prednisolona
Pralatrexato con o sin prednisolona
Romidepsina con o sin prednisolona
CHOEP
EPOCH de dosis ajustada
ESHA (etopósido, metilprednisolona y citarabina) más un agente de platino (cisplatino u oxaliplatino)
ICE
Se pueden considerar las siguientes opciones para el tratamiento de primera línea de los pacientes con HLH que tienen una carga tumoral baja (enfermedad subcutánea localizada o limitada):[80]
Ciclosporina con o sin prednisolona
Metotrexato con o sin prednisolona
Bexaroteno con o sin prednisolona
Tratamiento local (ISRT o corticosteroide intralesional)
Linfoma de linfocitos B indolente: linfoma folicular (FL) clásico
El tratamiento para el FL clásico se basa en la etapa, las indicaciones del tratamiento (incluidos los síntomas; si la función de los órganos blancos está amenazada, la citopenia clínicamente significativa/progresiva secundaria al linfoma, las enfermedades voluminosas clínicamente significativas, el avance constante/rápido) y los factores del paciente (p. ej., edad, forma física, comorbilidades).[70]
Las herramientas pronósticas (por ejemplo, los criterios del Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires [GELF] o el Índice Pronóstico Internacional del Linfoma Folicular [FLIPI]) pueden ayudar a orientar el tratamiento. Consulte Criterios.
LF clásico: enfermedad localizada (etapa I o II)
El tratamiento inicial incluye ISRT y/o rituximab (con o sin quimioterapia, dependiendo de la carga tumoral).[70]
Se puede considerar la vigilancia activa para algunos pacientes (p. ej., aquellos con enfermedad en etapa II no contigua en quienes la toxicidad del tratamiento supera el beneficio).[70]
LF clásico: enfermedad en fase avanzada (estadio III o IV)
Se recomienda la vigilancia activa para pacientes sin indicación para tratamiento.[70]
Los regímenes de tratamiento de primera línea preferidos para quienes tienen alta carga tumoral y las indicaciones para el tratamiento incluyen:[70][172][173][174][175]
CHOP más obinutuzumab o rituximab
Bendamustina más rituximab u obinutuzumab
CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona) además de obinutuzumab o rituximab
Lenalidomida más rituximab
El tratamiento de primera línea de preferencia para los pacientes con baja carga tumoral e indicaciones de tratamiento es rituximab por sí solo.[70]
El tratamiento de primera línea de preferencia para pacientes mayores o con comorbilidades significativas es el rituximab solo.[70] También se puede considerar el clorambucilo (con o sin rituximab) o la ciclofosfamida (con o sin rituximab) para estos pacientes.
Tratamiento de consolidación y mantenimiento de primera línea para el LF clásico (enfermedad en etapa avanzada)
La consolidación con rituximab puede considerarse en pacientes con enfermedad en etapa III o IV que respondan al tratamiento inicial solo con rituximab.[70]
Se puede considerar el tratamiento de mantenimiento con rituximab u obinutuzumab para pacientes con enfermedad en etapa III o IV que responden a la quimioinmunoterapia (según el régimen inicial utilizado y la respuesta lograda).[70]
LF clásico recidivante, progresivo o refractario
Se pueden observar pacientes con enfermedad progresiva o recidivante que no tienen indicaciones para el tratamiento pueden someterse a una vigilancia activa.[70]
Los tratamientos de segunda línea pueden considerarse para pacientes con enfermedad recidivante, progresiva o refractaria que presenten indicaciones para el tratamiento.[70] Las opciones incluyen (si no se han utilizado anteriormente):
CHOP más obinutuzumab o rituximab
CVP más obinutuzumab o rituximab
Bendamustina más obinutuzumab o rituximab
Tafasitamab más lenalidomida más rituximab (si el paciente ha recibido ≥1 terapia sistémica previa, incluyendo anticuerpos monoclonales CD20 [por ejemplo, rituximab, obinutuzumab])
Lenalidomida con o sin rituximab
Lenalidomida más obinutuzumab
Obinutuzumab por sí solo
Rituximab por sí solo
El tratamiento de segunda línea de preferencia para pacientes mayores o con comorbilidades significativas es el rituximab solo or tazemetostat.[70] Ciclofosfamida (con o sin rituximab) también se pueden considerar para estos pacientes.
Se puede considerar el tratamiento de mantenimiento con rituximab u obinutuzumab o el tratamiento de consolidación con TACM para pacientes que responden al tratamiento de segunda línea.[70]
Las opciones de tratamiento de tercera línea y posteriores incluyen:[70]
El tratamiento con anticuerpos biespecíficos (epcoritamab, mosunetuzumab)
El tratamiento con células T CAR (axicabtagene ciloleucel; lisocabtagene maraleucel; tisagenlecleucel)
tazemetostat
Zanubrutinib más obinutuzumab
Loncastuximab tesirina más rituximab
Los tratamientos de segunda línea también se pueden considerar para el uso de tercera línea si no se han utilizado anteriormente.
Linfoma de linfocitos B indolente: linfoma de zona marginal ganglionar y esplénica (LZM)
El tratamiento para el LZM ganglionar se basa en la etapa, las indicaciones para el tratamiento y los factores del paciente. El enfoque y las opciones de tratamiento para el LZM ganglionar son en general los mismos que para el LF clásico.[70]
LZM esplénico
El tratamiento se basa en la presencia de esplenomegalia, indicaciones para el tratamiento (por ejemplo, síntomas; función terminal amenazada; citopenias [incluida la citopenia autoinmune]; enfermedad voluminosa clínicamente significativa; avance estable o rápido), estado de hepatitis C y factores del paciente.[70]
Se pueden observar pacientes asintomáticos sin esplenomegalia ni citopenias progresivas hasta que se desarrollen indicaciones para el tratamiento.[70]
Los pacientes con esplenomegalia deben ser tratados según el estado de hepatitis C.[70] Las opciones incluyen lo siguiente:
Tratamiento para hepatitis C (si es positivo para hepatitis C)
Vigilancia activa (si es negativo para hepatitis C y asintomático)
Rituximab (si es negativo para hepatitis C y si hay citopenias o síntomas)
Esplenectomía (en pacientes seleccionados negativos para hepatitis C con citopenias o síntomas, o que no responden al rituximab)
Para información detallada sobre el tratamiento de la hepatitis C, véase el tema sobre la Hepatitis C .
LZM esplénico recidivante
Los pacientes que recaen deben someterse a vigilancia activa si no presentan indicaciones para tratamiento.[70]
Se recomienda terapia sistémica, esplenectomía o ISRT paliativa para pacientes que recaen y presentan indicaciones para el tratamiento.[70]
La terapia sistémica incluye (si no se ha utilizado anteriormente):[70]
Rituximab
Bendamustina más obinutuzumab
Bendamustina + rituximab
Acalabrutinib
Zanubrutinib (tras al menos un régimen anterior anti-CD20 basado en anticuerpos monoclonales)
Ibrutinib
Pirtobrutinib (tras terapia anterior con inhibidores covalentes de BTK)
R-CHOP
R-CVP
Lenalidomida más rituximab
Lenalidomida más obinutuzumab
El axicabtagene ciloleucel puede considerarse para una terapia sistémica posterior.[70]
Para el manejo del LZM extranodal del tejido linfoide asociado a la mucosa (linfoma MALT), véase el apartado Linfoma MALT.
Linfomas primarios cutáneos de células B
Comprenden el linfoma cutáneo primario centrofolicular (LCPCF), el linfoma cutáneo primario de la zona marginal (LCPZM) y el LDCBG cutáneo primario tipo pierna (LCPDCG tipo pierna).[1][2]
Linfoma cutáneo primario centrofolicular y linfoma de la zona marginal
Las opciones de tratamiento para los LCPCF y LCPZM incluyen:[80]
ISRT local (preferido)
Resección quirúrgica (para lesiones pequeñas aisladas)
Observación (si la ISRT o la resección quirúrgica no son factibles ni deseadas)
Los pacientes con enfermedad generalizada o lesiones que causan desfiguración estética pueden ser tratados con las opciones terapéuticas recomendadas para PCFCL y PCMZL localizados. La observación es adecuada para pacientes asintomáticos con enfermedad generalizada. Considere el tratamiento sistémico (por ejemplo, rituximab con o sin CHOP [ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona]) para pacientes con enfermedad generalizada extensa.[80]
LDCBG cutáneo primario, de extremidades
El LCPDCG tipo pierna está asociado a una evolución clínica agresiva y a un bajo índice de supervivencia.
Los tratamientos de primera línea recomendados para pacientes con PCDLBCL, tipo pierna, incluyen:[70]
R-CHOP más ISRT local (para enfermedad localizada)
ISRT local solo (para enfermedad localizada si no tolera la quimioinmunoterapia)
R-CHOP con o sin ISRT local (para enfermedad generalizada)
Se puede considerar la profilaxis del SNC para los pacientes con LCPDCG tipo pierna debido al mayor riesgo de recidiva en el SNC con este subtipo.[70][176]
Linfoma de células T indolente: linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes (PC-ALCL)
Los tratamientos para el PC-ALCL localizado (lesiones solitarias o agrupadas) incluyen:[80]
ISRT
Excisión quirúrgica con o sin ISRT (para lesiones locales pequeñas)
El brentuximab vedotina es el tratamiento inicial de preferencia para los pacientes con PC-ALCL con lesiones multifocales o afectación de los ganglios linfáticos regionales.[80]
La ISRT puede combinarse con brentuximab vedotina, o usarse sola, en pacientes seleccionados con afectación regional de ganglios.[80]
Linfoma de células T de crecimiento lento: linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios (LACG-IM)
El tratamiento de la enfermedad localizada (es decir, confinada a la cápsula fibrosa de la cicatriz) es la resección quirúrgica completa del implante mamario, la cápsula y la masa asociada.[71] Se debe realizar una biopsia de los ganglios linfáticos sospechosos detectados durante la explantación.
Se puede considerar la extracción del implante mamario contralateral; la enfermedad bilateral se reporta en aproximadamente el 4.6% de los casos.[71][177]
Terapia sistémica (por ejemplo, brentuximab vedotina con o sin CHP; CHOP; CHOEP; EPOCH ajustado según la dosis) debe considerarse para pacientes con BIA-ALCL que presentan una masa mamaria no resecable, o aquellos con enfermedad prolongada (etapa II a IV).[71]
La cirugía de reducción de volumen antes de la terapia sistémica puede considerarse para pacientes con enfermedad diseminada en etapa IV, pero esto debe hablarse con un equipo multidisciplinar.[178]
La cirugía de reescisión sola (sin terapia sistémica) puede ser posible para la recidiva local de la enfermedad.[71]
La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) recomienda que los casos de BIA-ALCL se reporten en un registro nacional de enfermedades (por ejemplo, el Registro PROFILE).[179]
Terapia de soporte
Considere medidas de cuidados de soporte para todos los pacientes, en todas las etapas del tratamiento, para prevenir o controlar las complicaciones.
Síndrome de lisis tumoral (SLT): es una urgencia oncológica, especialmente en pacientes con linfoma de Burkitt. Se debe utilizar hidratación vigorosa (con fluidoterapia intravenosa), fármacos fijadores de fosfato y fármacos hipouricémicos (por ejemplo, alopurinol o rasburicasa) para prevenir o tratar el SLT. La SLT se caracteriza por hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia, que pueden aparecer tras el tratamiento para la LNH (o de forma espontánea en casos raros).
Neutropenia relacionada con el tratamiento: los pacientes que reciben quimioterapia curativa (por ejemplo, R-CHOP) deben ser considerados para el factor profiláctico estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).[180][181][182] Todos los pacientes que reciban quimioterapia salvante deben recibir simultáneamente un G-CSF para prevenir la neutropenia relacionada con el tratamiento.[181][183]
Infección: la profilaxis antibiótica debe considerarse para pacientes con neutropenia grave (recuento de neutrófilos absoluto <500 células/microlitro [<0,5 x 10⁹/L]).[184]
Cistitis hemorrágica: se debe utilizar mesna para tratar la cistitis hemorrágica en pacientes que reciben dosis altas de ciclofosfamida o ifosfamida.[185] No es necesario mesna para los regímenes menos intensivos que contienen ciclofosfamida (p. ej., CHOP, CHOEP).
Toxicidad relacionada con el metotrexato: la profilaxis con ácido folínico puede minimizar la toxicidad asociada con el metotrexato (p. ej., mielosupresión, toxicidad gastrointestinal, hepatotoxicidad). Todos los pacientes que reciben dosis altas de metotrexato deben recibir tratamiento de rescate con ácido folínico.[70] Se debe usar glucarpidasa para reducir la concentración tóxica de metotrexato en plasma en pacientes con disfunción renal significativa que están recibiendo metotrexato en dosis altas.[70]
Toxicidad relacionada con la quimioinmunoterapia: R-CHOP es relativamente bien tolerado, siendo las principales toxicidades las hematológicas (supresión de la médula ósea), infecciones (neutropenia), cardíacas (por la doxorubicina), alopecia, síntomas respiratorios relacionados con la infusión (con o sin broncoespasmo), escalofríos, fiebre e hipotensión (por el rituximab).[186]
Toxicidad relacionada con células T CAR: el síndrome de liberación de citocinas (CRS), la neurotoxicidad y las neoplasias malignas de células T pueden producirse con la terapia con células T CAR, y pueden ser mortales o potencialmente mortales.[135][136][137] Se recomienda el tocilizumab para el manejo de pacientes con CRS asociado a células CAR-T prolongado o grave.[135] También pueden producirse complicaciones cardiovasculares (que incluyen isquemia miocárdica, tromboembolia venosa, disminución de la función sistólica del ventrículo izquierdo y shock cardiógeno) con el tratamiento con células CAR T.[138][139]
Toxicidad relacionada con inhibidores de BTK: pueden presentarse complicaciones cardiovasculares (incluyendo hipertensión; fibrilación auricular; y arritmias ventriculares, con muerte súbita cardíaca relacionada) con la terapia con inhibidores de BTK.[187][188][189][190][191] Estos eventos se han producido sobre todo en pacientes con factores de riesgo cardíaco (p. ej., hipertensión y diabetes mellitus) o antecedentes de arritmias cardíacas, y en pacientes con infecciones agudas. Antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la BTK, debe realizarse una evaluación clínica de la historia y la función cardíacas. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar arritmias cardíacas y signos de deterioro de la función cardíaca durante el tratamiento, y gestionados clínicamente según corresponda. Deben evaluarse cuidadosamente los riesgos y beneficios de iniciar o continuar el tratamiento con inhibidores de la BTK; puede ser necesario considerar un tratamiento alternativo.
Véase el apartado Complicaciones para más detalles.
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