Abordaje

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas con más de 60 subtipos.[1][2] Ver Clasificación.

Los pacientes con LNH pueden presentarse de forma diferente dependiendo del tipo y la localización del linfoma, y de la etapa de la enfermedad en el momento de la presentación.

El diagnóstico del LNH se basa en la anamnesis, la exploración física, los análisis clínicos, la biopsia de tejido, el inmunofenotipado (inmunohistoquímica o citometría de flujo) y los estudios por imágenes (por ejemplo, tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada [TEP/TC]).[70][71]

Se deben considerar los estudios genéticos para identificar alteraciones genéticas que puedan guiar el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento.[70][71]

El LNH puede imitar muchas otras enfermedades y puede ser difícil de distinguir de una inflamación, hiperplasia benigna, carcinomas, tumores de células germinativas o melanoma.

Dada la complejidad y heterogeneidad del LNH, se debe consultar a un hematopatólogo experto para establecer un diagnóstico preciso en pacientes con características clínicas que no encajen con el diagnóstico patológico, o en el contexto de diagnósticos histológicos difíciles. Los ejemplos pueden incluir pacientes con:

  • Características tanto del linfoma primario mediastínico de linfocitos B como del linfoma de Hodgkin clásico (es decir, linfoma de zona gris mediastínica)

  • Características tanto del linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL) como del linfoma de Burkitt

  • DLBCL cutáneo primario sospechoso de tipo de pierna

  • Linfomas de células T

  • Linfomas compuestos (afectación concurrente de dos tipos de linfomas)

o donde sea necesario diferenciar:

  • linfoma folicular de grado alto frente a LDCBG.

  • Linfoma de células del manto frente a leucemia linfocítica crónica (LLC)

Anamnesis y exploración física

Los antecedentes y los hallazgos de la exploración física variarán según el tipo y la ubicación del linfoma y de su etapa de la enfermedad en la presentación.

El historial puede revelar factores de riesgo asociados con el LNH, como:

  • Infección viral anterior (por ejemplo, VIH, virus de Epstein-Barr [VEB], virus de la hepatitis C [VHC], virus linfotrófico de células T humanas tipo 1 [HTLV-1])

  • Infección bacteriana (por ejemplo, Coxiella burnetii)

  • Enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide)

  • Inmunodeficiencia debida a un trastorno (por ejemplo, inmunodeficiencia común variable) o adquirida (por ejemplo, tras un trasplante)

  • Trastorno genético (por ejemplo, síndrome de Klinefelter)

  • Exposición a determinados productos químicos (por ejemplo, pesticidas)

  • Uso de fármacos inmunomoduladores, como antagonistas alfa del factor de necrosis tumoral (TNF) (por ejemplo, infliximab, adalimumab)

  • Implante mamario (especialmente si tiene textura)

Presentación clínica

La presentación clínica suele ser vaga y puede ser muy diversa, desde asintomáticas o mínimamente sintomáticas (por ejemplo, ganglios linfáticos agrandados e indoloros) en quienes tienen un LNH indolente (por ejemplo, linfoma folicular), hasta una presentación aguda en quienes tienen un LNH agresivo (por ejemplo, DLBCL).

Los pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) de crecimiento rápido (grado alto) o enfermedad en etapa avanzada pueden presentarse con lo siguiente:[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13]​​​[14][15]

  • Síntomas B (fiebre inexplicable, sudores nocturnos abundantes y pérdida de peso >10 % del peso corporal en 6 meses)

  • fatiga/malestar general

  • Dolor torácico

  • Disnea y/o palidez (debido a anemia; afectación pulmonar o pleural; derrame pleural/pericárdico)

  • Tos (debido a afectación pulmonar, mediastinal o ganglio linfático)

  • Molestias o dolor abdominales (debido a la afectación gastrointestinal, hepática, del bazo o de los ganglios linfáticos)

  • Cefalea/cambio en el estado mental (debido a afectación meníngea o parenquimatosa del cerebro)

  • Déficits neurológicos focales; por ejemplo, ataxia, cambios cognitivos y debilidad focal (debido a la afectación del sistema nervioso central [SNC])

  • Dolor óseo (debido a afectación ósea)

  • Dolor de espalda (debido a afectación del hueso espinal o epidural)

  • Dolor en las mamas (debido a la afectación de los implantes mamarios)

  • Alteraciones metabólicas (lesión renal aguda, síndrome de lisis tumoral, hipercalcemia)

La exploración física puede identificar lo siguiente:[3][10][13][72][73]​​

  • Linfadenopatía

  • púrpura

  • Ictericia.

  • Hepatomegalia

  • Esplenomegalia.

  • Lesiones cutáneas

  • Alteraciones neurológicas

  • Alteraciones visuales

  • Hinchazón (seroma) o masa en los senos (en pacientes con implantes mamarios >1 año

Análisis clínicos

Los análisis clínicos de rutina incluyen lo siguiente:[70][71][74][75]

  • Hemograma completo (HC) con recuento diferencial

  • Perfil metabólico completo (incluidas las pruebas de función hepática [PFH])

  • Lactato deshidrogenasa (LDH), una indicación indirecta de la tasa proliferativa del linfoma

  • Ácido úrico (especialmente para los linfomas agresivos)

Los análisis clínicos anteriores están indicados con la finalidad de:

  • Evaluación de la función de la sangre y los órganos (por ejemplo, hígado, riñón)

  • Guiar el diagnóstico y el tratamiento (incluida la profilaxis del síndrome de lisis tumoral)

  • Evaluación de riesgos y pronóstico (véase Criterios)

  • Hacer un seguimiento de la evolución de la enfermedad


Demostración animada de venopunción y flebotomía
Demostración animada de venopunción y flebotomía

Cómo tomar una muestra de sangre venosa de la fosa antecubital utilizando una aguja de vacío.


Biopsia

Se debe realizar una biopsia de ganglios linfáticos por escisión o incisión para el diagnóstico y clasificación del LNH, ya que esto permite una evaluación óptima de la morfología (incluida la arquitectura de los ganglios linfáticos) y proporciona tejido suficiente para estudios inmunohistoquímicos y moleculares.[70][71][77]

La biopsia con aguja gruesa es una alternativa adecuada a la biopsia excisional o incisional en determinadas circunstancias (por ejemplo, si un ganglio linfático no es fácilmente accesible, o si la cirugía no es posible o retrasaría sustancialmente el tratamiento).[70][71]

La biopsia por AAF por sí sola es insuficiente para el diagnóstico y la gradación del LNH.[70][71]​​​​ Puede utilizarse para el análisis diagnóstico inicial de ciertos linfomas (por ejemplo, linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios [BIA-ALCL]).[13][71]​​[78]​​

Biopsia de sitios extranodulares

Puede ser necesaria una biopsia de sitios extranodales para diagnosticar ciertos tipos de LNH, por ejemplo:[71][79][80]

  • Biopsia estereotáctica de lesiones cerebrales para el diagnóstico del linfoma primario del SNC

  • Biopsia por AAF del derrame periprotésico (>50 mL) y biopsia quirúrgica (excisional, incisional o aguja del núcleo) de una masa mamaria para diagnosticar BIA-ALCL

  • Biopsia de piel (punzón, incisional o escisión) para diagnosticar linfomas cutáneos primarios, o en casos de afectación cutánea por otros linfomas

  • Biopsia de líquido vítreo para linfoma vitreorretiniano primario o variante ocular del linfoma primario del SNC

La biopsia y aspiración de médula ósea pueden ser útiles para evaluar citopenias inexplicables y establecer un diagnóstico (incluyendo la estadificación), dependiendo del tipo de LNH o del entorno específico (por ejemplo, cuando la biopsia de ganglios linfáticos no es diagnóstica y se sospecha afectación de la médula ósea).[70][77]

La evaluación del grado de afectación de la médula ósea es importante para la estadificación y la orientación del tratamiento (p. ej., en el trasplante de células madre).[81] La afectación de la médula ósea suele indicar enfermedad en etapa IV. VéaseCriterios.

Inmunofenotipado

Se debe realizar inmunohistoquímica y/o citometría de flujo de la muestra de la biopsia para identificar marcadores tumorales para confirmar el tipo de LNH.[70][71]

La citometría de flujo es particularmente útil cuando las células tumorales están suspendidas (p. ej., en sangre periférica, aspirado de médula ósea, suspensiones de ganglios linfáticos, derrames, líquido cefalorraquídeo)

Estudios genéticos

Los siguientes estudios genéticos pueden utilizarse para detectar alteraciones genéticas asociadas con el LNH, lo que puede ayudar a establecer un diagnóstico (por ejemplo, confirmando un clon maligno y determinando el subtipo de LNH) y orientar el pronóstico y tratamiento:[70][71]

  • Análisis molecular (por ejemplo, reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) para detectar reordenamientos de genes de inmunoglobulinas (en linfomas de linfocitos B) o reordenamientos de genes de receptores de linfocitos T (en linfomas de células T)

  • Análisis citogenético (por ejemplo, cariotipo; hibridación fluorescente in situ [FISH]) para detectar translocaciones/reordenamientos cromosómicos que implican oncogenes como BCL2 (por ejemplo, t(14; 18) en linfoma folicular y DLBCL), CCND1 (por ejemplo, t(11; 14) en linfoma de células del manto), MYC (por ejemplo, t(8; 14) en el linfoma de Burkitt y DLBCL), y BCL6 (por ejemplo, t(3; 14) en DLBCL)

  • Análisis mutacional (p. ej., secuenciación génica; secuenciación de nueva generación [NGS]) para detectar mutaciones genéticas (p. ej., TP53 en el linfoma de células del manto).

Estudios por imágenes

Se debe realizar tomografía por emisión de positrones (TEP) con fluorodesoxiglucosa (FDG) o una exploración por TC por sí sola (de tórax, abdomen, pelvis, cabeza/cuello [en algunos casos]) como parte del análisis diagnóstico estándar (diagnóstico, estadificación) y seguimiento del LNH.[70][71][79][80]​​

La exploración por FDG-TEP/TC es la modalidad de estudios por imágenes preferida para la estadificación y la evaluación de la respuesta al final del tratamiento en pacientes con linfomas ávidos de FDG (p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular), ya que es más precisa que la exploración por TC sola para detectar lesiones ganglionares y extraganglionares.[70][71]​​​[82][83][84]​​​

​Las exploraciones por TEP/TC con FDG también puede utilizarse para:[70][83][85]​​[86][87][88][89]​​[90][91][92][93]

  • Identificar los lugares de biopsia con mayor rendimiento diagnóstico

  • Detectar la transformación histológica de un linfoma indolente en linfoma agresivo (la captación de FDG es mayor en linfomas agresivos)

  • Guiar la rebiopsia para confirmar la transformación histológica si se sospecha clínicamente (por ejemplo, aumento de la LDH; presencia de síntomas B)

La exploración interina por TEP/TC con FDG puede ser útil para la reestadificación y adaptación del tratamiento para determinados LNH (por ejemplo, DLBCL, linfomas periféricos de células T); su papel sigue siendo investigado.[70][71]

Otros estudios por imágenes

​Se debe realizar una IRM del cerebro y de la columna si hay signos o síntomas neurológicos que sugieran afectación del SNC (p. ej., linfoma primario del SNC, linfoma de Burkitt).[70][79]

Se debe realizar una ecografía de la mama y la axila si hay signos o síntomas que sugieran afectación de implantes mamarios (linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios).[71]

La endoscopía puede ser útil para el diagnóstico y la estadificación de ciertos linfomas (por ejemplo, linfoma de células del manto).[70]

El ecocardiograma o la exploración de adquisición múltiple (MUGA) puede usarse para detectar y monitorear la cardiotoxicidad si un tratamiento con antraciclinas está indicado.[70][71]

Punción lumbar

Se puede realizar para evaluar la afectación del SNC y para la administración de profilaxis intratecal del SNC.

La punción lumbar con análisis del líquido cefalorraquídeo (incluida la citometría de flujo) está indicada para pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma primario del SNC o pacientes con signos o síntomas neurológicos que sugieran afectación del SNC.[70][79]

Se debe considerar la punción lumbar para los pacientes con LDCBG que tienen enfermedad de alto riesgo, incluidos aquellos con: puntuación de alto riesgo en el Índice pronóstico internacional para SNC (es decir, CNS-IPI 4-6); afectación de los riñones o de las glándulas suprarrenales; linfoma testicular; LDCBG cutáneo primario, tipo pierna; o LDCBG en etapa IE de la mama.[70] Consulte Criterios.

Detección viral

El estado del virus de la hepatitis B (VHB) debe determinarse antes del tratamiento, debido al riesgo de reactivación del VHB durante la quimioterapia y/o el tratamiento inmunosupresor.[70][94]​​​​​​ Todos los pacientes que reciban tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (p. ej., rituximab, obinutuzumab) deben someterse a pruebas de detección del VHB antes de iniciar el tratamiento.[70]

La prueba del virus de la hepatitis C (VHC) es necesaria para ciertos linfomas de linfocitos B (por ejemplo, linfoma de zona marginal) ya que puede informar el manejo (por ejemplo, el uso de terapia antiviral de acción directa [AAD]).[70][95]

Se requieren pruebas de VIH para determinados linfomas (p. ej., linfoma primario del SNC, linfoma de Burkitt), ya que pueden ayudar al tratamiento (p. ej., uso de terapia antirretroviral [ART]).[70][79]​ El LNH (particularmente el linfoma de Burkitt) en una persona que vive con el VIH es una afección definitoria del sida.[96][97]​​ El linfoma de Burkitt puede ser el signo de presentación del VIH/SIDA.

Las pruebas para VEB (p. ej., PCR, hibridación in situ) pueden orientar el diagnóstico y el tratamiento, particularmente en los linfomas de linfocitos B asociados al VIH (p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma primario del SNC, linfoma de Burkitt) y en ciertos linfomas de células T (p. ej., linfoma de células T periféricas, linfomas extranodales de células NK/T).[70][71]​​​​​​

Las pruebas del virus linfotrópico de células T humanas (HTLV) pueden guiar el diagnóstico de ciertos linfomas de células T (p. ej., leucemia/linfoma de células T de adultos [LLTA]).[71]

Otras pruebas diagnósticas a considerar

La electroforesis de proteínas séricas y/o la medición de los niveles cuantitativos de inmunoglobulinas pueden realizarse como parte del análisis diagnóstico del linfoma folicular y del linfoma de la zona marginal (en particular el esplénico).[70] Si se detecta una inmunoglobulina monoclonal o el nivel de inmunoglobulina está elevado, pueden realizarse pruebas adicionales con inmunofijación.[70]

La medición de la beta-2 microglobulina sérica puede ser útil para evaluar el pronóstico de ciertos linfomas (p. ej., linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto).[70][98] Consulte Criterios.

La medición de Ki-67 puede ser útil para evaluar el pronóstico de ciertos linfomas (p. ej., linfoma de células del manto).​ Consulte Criterios.

El examen oftalmológico (incluida la lámpara de hendidura) puede realizarse para evaluar la afectación ocular (linfoma vitreorretiniano primario) en un paciente con linfoma primario del SNC.[79]

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