Abordaje

La enfermedad preinvasiva (neoplasia intraepitelial cervical [CIN]) puede retroceder espontáneamente, pero si no se trata puede convertirse en cáncer cervical invasivo. El tratamiento de la enfermedad preinvasiva se basa en los resultados de las pruebas de detección, la edad y el grado de CIN.[96]

  • Para los pacientes con bajo riesgo de progresión (p. ej., CIN 1 o menores de 25 años), la vigilancia (con prueba del virus del papiloma humano [VPH], citología cervical y/o colposcopia) suele ser la opción preferida.

  • Para los pacientes con mayor riesgo de progresión (p. ej., edad mayor de 25 años y CIN 2 o CIN 3), el tratamiento puede implicar colposcopia con biopsia y/o escisión o ablación (p. ej., un procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa, biopsia en cono con láser, escisión con asa grande de la zona de transformación o biopsia en cono con bisturí frío) para eliminar la zona de transformación y producir una muestra para análisis histológico.

​Los tratamientos locales de escisión y ablación para la enfermedad preinvasiva e invasiva temprana se asocian con un mayor riesgo de parto prematuro.[129] La escisión se asocia con una mayor frecuencia y gravedad de secuelas adversas que la ablación, que aumentan con una mayor profundidad y dimensiones del cono.

El tratamiento del cáncer invasivo de cuello uterino se basa en la etapa de la enfermedad, el deseo de mantener la fertilidad y el estado de rendimiento (es decir, la idoneidad para la cirugía). Generalmente, los adenocarcinomas se tratan de la misma manera que los carcinomas de células escamosas.[100] Se utiliza la actualización de la etapa 2018 de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) en este tema.[118][119]​

Se deben abordar los deseos reproductivos de los pacientes en edad reproductiva y explicar los riesgos de infertilidad y las opciones para preservar la fertilidad antes de comenzar el tratamiento.[130][131] En pacientes con enfermedad en etapa temprana (etapas IA1 a IB2) que desean mantener la fertilidad, pueden ser adecuados algunos ajustes en el tratamiento en circunstancias específicas.[131][132]

Las opciones de tratamiento para el cáncer de cuello uterino invasivo incluyen biopsia en cono, histerectomía, traquelectomía, radioterapia y quimiorradioterapia. El mapeo de los ganglios linfáticos centinela (GLC) o la linfadenectomía se pueden llevar a cabo durante la cirugía para evaluar más a fondo la afectación de los ganglios linfáticos y orientar el tratamiento adyuvante. La inmunoterapia puede añadirse a la quimiorradioterapia para pacientes seleccionados con enfermedad avanzada, metastásica o recurrente.[100]

Los planes de tratamiento se basan en las guías de práctica clínica, la experiencia, la práctica local, y el análisis individualizado entre la paciente y el médico.

Biopsia en cono

La biopsia en cono se lleva a cabo para evaluar la enfermedad en etapa temprana. Puede ser una opción de tratamiento conservador o que preserva la fertilidad para pacientes muy seleccionadas con enfermedad en etapa IA1, IA2 o IB1, seguida de una vigilancia cuidadosa.[100] La conización con bisturí frío es el procedimiento de biopsia en cono preferido. El procedimiento de extirpación electroquirúrgica con asa puede ser aceptable si se pueden obtener márgenes adecuados, orientación adecuada y una muestra no fragmentada.[100] También se debe realizar una muestra endocervical (excepto en el embarazo). La biopsia en cono puede repetirse si los márgenes son positivos, para reevaluar la profundidad de la invasión y descartar una enfermedad más avanzada.

Histerectomía

La histerectomía es el tratamiento de elección para la enfermedad en etapa temprana cuando no se desea preservar la fertilidad; la resección puede limitar la necesidad de tratamiento adyuvante.[133][134]​​​​​​ El tipo de histerectomía que se realiza varía en función de la etapa de la enfermedad, la intención del tratamiento (p. ej., curativo) y las preferencias de la paciente. El sistema de clasificación de Querleu y Morrow describe el grado de resección y preservación del nervio.[135][136]​​​ La histerectomía simple (extrafascial) (tipo A de Querleu-Morrow) y la histerectomía radical modificada (tipo B) son opciones curativas para la enfermedad microinvasiva y las lesiones pequeñas (enfermedad en etapa IA1-IB1); para las lesiones más grandes (etapa IB1-IIA1), por lo general se recomienda la histerectomía radical con preservación del nervio (tipo C1).[100][137][138][139][140]

Se prefiere la cirugía abierta para la histerectomía radical; la histerectomía radical mínimamente invasiva (es decir, laparoscópica o asistida por robot) se relaciona con una supervivencia general y sin enfermedad más baja en comparación con la cirugía abdominal abierta.[141][142][143]​​ Los médicos deben evaluar los riesgos y beneficios potenciales de cada abordaje quirúrgico para cada paciente y hacer recomendaciones según el caso.​[66][100]​​​​​​ Se están realizando estudios para identificar qué pacientes podrían beneficiarse de forma segura de la cirugía mínimamente invasiva.[144][145]

La edad no parece ser una contraindicación significativa para la histerectomía radical. La obesidad de clase III (es decir, índice de masa corporal ≥40) es una relativa contraindicación a la cirugía, y es posible que se necesite evaluar el riesgo operatorio frente a los riesgos de opciones de tratamiento alternativas.[146][147]

Traquelectomía

La traquelectomía es una opción para preservar la fertilidad en pacientes cuidadosamente seleccionados con enfermedad en etapa temprana. Se puede considerar la traquelectomía simple para la enfermedad microinvasiva (etapa IA1); traquelectomía radical para las etapas IA1, IA2, IB1 y para casos selectos de IB2.[100][131]​ Se pueden considerar procedimientos mínimamente invasivos para las pacientes con cáncer de cuello uterino con tumor preoperatorio de ≤2 cm, pero faltan datos sobre los resultados oncológicos.[100][148]

Los estudios retrospectivos sugieren que la traquelectomía radical puede estar asociada con un riesgo mayor pero aceptable de recurrencia en comparación con la histerectomía radical.[149] El riesgo de recurrencia puede aumentar en pacientes con un tamaño de tumor >2 cm después de cualquier tipo de procedimiento para preservar la fertilidad.[150] Las pacientes con tumores de >2 cm que se someten a una traquelectomía abdominal radical pueden requerir terapia adyuvante, lo que afectará a su fertilidad.[100][132][151][152][153][154]​

La traquelectomía radical mediante un abordaje vaginal generalmente se recomienda para tumores <2 cm. Un abordaje abdominal permite una mayor resección del tejido parametrial que el abordaje vaginal y se prefiere para tumores más grandes.

El riesgo de pérdida del embarazo y trabajo de parto prematuro aumenta en pacientes después de una traquelectomía radical debido a la debilidad cervical. Las revisiones sistemáticas sugieren que los resultados oncológicos son similares para diferentes técnicas que preservan la fertilidad, pero que la traquelectomía radical vaginal puede lograr mejores resultados reproductivos en comparación con los enfoques abdominales o laparoscópicos.[155][156][157][158]​​ Se necesita más investigación para determinar los resultados de fertilidad y embarazo para diferentes procedimientos.

Radioterapia y quimiorradioterapia

La radioterapia, con o sin quimioterapia, se utiliza en el tratamiento definitivo y posoperatorio del cáncer de cuello uterino. La radioterapia por sí sola es una opción eficaz para pacientes con enfermedad en etapa temprana o para aquellos que no son candidatos a cirugía.[100][159][160]

Radioterapia

La radioterapia se administra con mayor frecuencia utilizando tanto radioterapia externa (EBRT) como braquiterapia. La EBRT administra radiación directamente al sitio del tumor. Se debe considerar la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para reducir la toxicidad aguda y crónica en el tratamiento definitivo de la pelvis (con o sin tratamiento paraaórtico).[159]

La braquiterapia es un componente integral de la radioterapia definitiva para pacientes con cáncer de cuello uterino primario, realizada mediante un abordaje intracavitario y/o intersticial. La braquiterapia generalmente se administra después de la EBRT, como refuerzo de radiación al tumor primario. Con respecto a la braquiterapia se ha demostrado que disminuye las tasas de recurrencia y mejora la tasa de supervivencia en comparación con la radioterapia externa en monoterapia.[161][162][163][164]​ En enfermedades muy seleccionadas y en estadios muy tempranos, la braquiterapia sola (sin EBRT) puede ser una opción. Se recomienda la braquiterapia guiada por imágenes; la braquiterapia adaptativa guiada por imágenes por resonancia magnética (IRM) es la técnica de braquiterapia de referencia.[159][165][166][167]

La EBRT pélvica y paraaórtica de campo extendido se recomienda para la enfermedad localmente avanzada con ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos positivos (etapa IIIC, identificados mediante imágenes o estadificación quirúrgica) sin metástasis a distancia.[100]

Quimiorradioterapia

Las revisiones sistemáticas y los metanálisis confirman que la quimiorradiación es superior a la radioterapia sola para mejorar la supervivencia general y libre de progresión, y reducir la recurrencia local y distante en la enfermedad localmente avanzada.[168][169]​ El cisplatino fue el fármaco quimioterapéutico más utilizado.[168][169]​ La toxicidad gastrointestinal aguda fue significativamente más frecuente en los grupos de quimiorradiación; la quimiorradiación basada en cisplatino no se asoció a un aumento de la toxicidad tardía en un ensayo aleatorizado.[168][169][170]​

El cisplatino más EBRT y braquiterapia es el régimen preferido para los pacientes con enfermedad localmente avanzada. Puede ser una opción para algunos pacientes con enfermedad en etapa IB1, IB2 o IIA1 (p. ej., si la cirugía no es adecuada), con una cuidadosa consideración de los riesgos y beneficios. Se puede considerar el carboplatino para pacientes que no toleran el cisplatino.[100] Se prefiere la quimioterapia de un solo fármaco; los regímenes de quimiorradiación que incluyen combinaciones de dos fármacos quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino más fluorouracilo, cisplatino más gemcitabina) pueden ser eficaces, pero están asociados con un aumento de la toxicidad.[170][171][172][173][174]

Los estudios sugieren que la quimioterapia de inducción (carboplatino y paclitaxel) antes de la quimiorradioterapia puede mejorar la supervivencia libre de progresión a 5 años y la supervivencia global en mujeres con cáncer de cuello uterino localmente avanzado (cáncer de cuello uterino en etapa IB2–IVA o etapa IB1 con ganglios linfáticos positivos) en comparación con aquellas que reciben solo quimiorradioterapia.[100][175]​​[176]​​​ La toxicidad y el tiempo de tratamiento pueden aumentar con este enfoque, y se necesita más investigación para determinar qué pacientes se beneficiarán más de la quimioterapia de inducción.[177]

Linfadenectomía y mapeo del GLC

La linfadenectomía pélvica o el mapeo del GLC se deben realizar en la mayoría de las pacientes que reciben tratamiento quirúrgico para la enfermedad en etapas I y II para evaluar metástasis en los ganglios linfáticos.[100] Por lo general, estos procedimientos no son necesarios en pacientes con enfermedad en etapa IA1 sin invasión del espacio linfovascular (LVSI), porque el riesgo de metástasis ganglionares es muy pequeño (menos del 1%).[100] En pacientes con tumores grandes, se puede realizar una disección de los ganglios paraaórticos si se sospecha o confirma la afectación ganglionar.[100][178]

El mapeo del GLC puede reducir de manera segura la necesidad de una disección extensa de los ganglios linfáticos pélvicos en muchos pacientes con enfermedad en etapa temprana.[179][180]​​​​​ El mapeo del GLC se relaciona con menos complicaciones que la linfadenectomía; sin embargo, faltan datos de supervivencia a largo plazo que comparen estas técnicas.[181][182][183]​ La tasa de detección de GLC es mayor si el tumor mide <2 cm, aunque el mapeo de GLC se ha utilizado en tumores de hasta 4 cm de tamaño.[66][100]

Se debe realizar una ultraestadificación para aumentar la detección de micrometástasis.[100] Se deben detectar ganglios centinela en ambos lados y se deben extirpar todos los ganglios linfáticos sospechosos.[179][180]​ Si falla el mapeo del GLC, se debe realizar una disección ganglionar específica del lado.[100]

Enfermedad en etapa IA1 sin LVSI: fertilidad deseada

Las opciones de tratamiento primario para pacientes con enfermedad en etapa IA1 sin LVSI que desean mantener la fertilidad incluyen:[100]

  • Biopsia en cono (con márgenes negativos) seguida de vigilancia.

Si la biopsia de cono revela márgenes positivos, las opciones incluyen:[100]

  • Repetir la biopsia en cono (para volver a evaluar la profundidad de la invasión y descartar una enfermedad más avanzada), o

  • Traquelectomía.

Enfermedad en etapa IA1 sin LVSI: sin deseo de fertilidad

Las opciones de tratamiento primario para pacientes con enfermedad en etapa IA1 sin LVSI que no desean fertilidad incluyen:[100]

  • Biopsia en cono (con márgenes negativos) seguida de histerectomía simple (tipo A) (si es candidata para la cirugía) o seguida de vigilancia (no candidata a cirugía).

Si la biopsia de cono revela márgenes positivos, las opciones incluyen:[100]

  • Repetir la biopsia en cono (para volver a evaluar la profundidad de la invasión y descartar una enfermedad más avanzada), o

  • Si los márgenes son positivos para displasia, histerectomía simple (tipo A), o

  • Si los márgenes son positivos para carcinoma, histerectomía radical modificada (tipo B) más mapeo GLC o linfadenectomía pélvica, o

  • Si no es candidata para la cirugía, EBRT pélvica más braquiterapia, o braquiterapia solo en casos muy selectos.

Enfermedad en etapa IA1 con LVSI: fertilidad deseada

Las opciones de tratamiento primario para pacientes con enfermedad en etapa IA1 con LVSI que desean mantener la fertilidad incluyen:[100]

  • Biopsia de cono (con márgenes negativos) más mapeo del ganglio linfático centinela o linfadenectomía pélvica, o traquelectomía radical más mapeo GLC o linfadenectomía pélvica.

Si la biopsia de cono revela márgenes positivos, las opciones incluyen:[100]

  • Repetir la biopsia en cono (para volver a evaluar la profundidad de la invasión y descartar una enfermedad más avanzada), o

  • Traquelectomía radical más mapeo del GLC o linfadenectomía pélvica.

Enfermedad en etapa IA1 con LVSI: sin deseo de fertilidad

Las opciones de tratamiento primario para pacientes con enfermedad en etapa IA1 con LVSI que no desean fertilidad incluyen:[100]

  • Si los márgenes son negativos o positivos para displasia, histerectomía simple (tipo A) más mapeo GLC o linfadenectomía pélvica, o

  • Si los márgenes son positivos, repetir la biopsia con cono (para reevaluar la profundidad de la invasión y descartar enfermedades más avanzadas), o

  • Si los márgenes son positivos para carcinoma, histerectomía radical modificada (tipo B) más mapeo GLC o linfadenectomía pélvica, o

  • Si no es candidata para la cirugía, EBRT pélvica más braquiterapia.

Enfermedad en etapa IA2 y IB1: tratamiento quirúrgico conservador

Las pacientes con enfermedad en etapa IA2 o IB1 pueden ser considerados para tratamiento quirúrgico conservador si cumplen con todos los criterios siguientes: sin LVSI; márgenes de cono negativos; adenocarcinoma de células escamosas (cualquier grado) o de tipo habitual (grado 1 o 2 únicamente); tamaño del tumor ≤2 cm; profundidad de invasión ≤10 mm; e imágenes negativas para enfermedad locoregional (para tratamiento que preserva la fertilidad) o metastásica.[100][137][139][140]​​

El tratamiento quirúrgico conservador para pacientes que desean mantener la fertilidad es:

  • Biopsia en cono (con márgenes negativos) más mapeo del GLC o linfadenectomía pélvica.

El tratamiento quirúrgico conservador para las pacientes que no desean fertilidad es:

  • Histerectomía simple (tipo A) con mapeo del GLC o linfadenectomía pélvica.

Enfermedad en etapa IA2: candidata a cirugía no conservadora, fertilidad deseada

Las opciones de tratamiento primarias para pacientes con enfermedad en etapa IA2, que no cumplen los criterios conservadores y que desean mantener la fertilidad incluyen:[100]

  • Traquelectomía radical más mapeo del GLC o linfadenectomía pélvica (márgenes positivos o negativos), o

  • Si los márgenes son positivos, repetir la biopsia con cono (para reevaluar la profundidad de la invasión y descartar enfermedades más avanzadas), o

  • Biopsia en cono (con márgenes negativos) más mapeo del GLC o linfadenectomía pélvica.

Enfermedad en etapa IA2: candidata a cirugía no conservadora, sin deseo de fertilidad

Las opciones de tratamiento primarias para pacientes con enfermedad en etapa IA2, que no cumplen los criterios conservadores y que no desean fertilidad incluyen:[100]

  • Histerectomía radical modificada (tipo B) más mapeo GLC o linfadenectomía pélvica, o

  • Si no es candidata para la cirugía, EBRT pélvica más braquiterapia.

Enfermedad en etapa IB1, IB2 y IIA1

La opción principal de tratamiento para pacientes que desean mantener la fertilidad con enfermedad en etapa IB1 (que no cumple los criterios de cirugía conservadora) y para pacientes seleccionados con enfermedad en etapa IB2 es traquelectomía radical más mapeo GLC o linfadenectomía pélvica, con o sin linfadenectomía paraaórtica.[100]​ No se recomienda la cirugía que preserva la fertilidad para quienes padecen enfermedad en etapa IIA1 debido al alto riesgo de recurrencia.

Las opciones de tratamiento primarias para pacientes que no desean fertilidad con etapa IB1 (que no cumplen los criterios de cirugía conservadora) o enfermedad en etapa IB2, y para todos los pacientes con enfermedad en etapa IIA1, incluyen:[100]

  • Histerectomía radical (tipo C1) con mapeo del GLC o linfadenectomía pélvica, con linfadenectomía paraaórtica o sin esta, o

  • Si no es candidata para la cirugía, EBRT pélvica más braquiterapia con o sin quimioterapia concurrente que contenga platino.

Enfermedad en etapa IB3 y IIA2

Se prefiere la quimiorradiación en pacientes con tumores voluminosos que miden ≥4 cm (etapa IB3 e IIA2) dada la alta probabilidad de que se requiera quimiorradiación postoperatoria para los hallazgos patológicos adversos si la histerectomía se lleva a cabo inicialmente.[168][184][185][186]

Las opciones de tratamiento primario para pacientes con enfermedad en etapa IB3 o IIA2 incluyen:[100]

  • EBRT pélvica más quimioterapia concurrente con platino más braquiterapia (tratamiento de elección), o

  • Histerectomía radical (tipo C1) más linfadenectomía pélvica con o sin linfadenectomía paraaórtica.

Un curso corto de quimioterapia de inducción (carboplatino y paclitaxel) antes de la quimiorradioterapia puede considerarse para algunas pacientes con enfermedad localmente avanzada.[100][176]

Se puede considerar la histerectomía adyuvante (completada) si hay una respuesta deficiente (con evidencia de enfermedad residual) después de la quimiorradiación (incluida la braquiterapia) o si la braquiterapia no es factible.[100][187][188]​ Sin embargo, no se conoce el enfoque óptimo para la histerectomía adyuvante en estos pacientes. ​

Tratamiento adyuvante

Tras la cirugía, es esencial evaluar la patología quirúrgica para orientar las decisiones sobre la terapia adyuvante.

Se requiere quimiorradiación postoperatoria si la patología quirúrgica revela ganglios positivos, afectación del parámetro o márgenes positivos tras la histerectomía.[100][184][189]​​ El cisplatino más radioterapia de haz externo (EBT), con o sin braquiterapia, es el régimen estándar para la quimiorradiación postoperatoria.[184]

El tratamiento adyuvante debe considerarse en pacientes con ganglios negativos, sin afectación parametrial y márgenes negativos, si presentan dos o más de los siguientes factores de riesgo intermedio (es decir, los criterios de Sedlis): LVSI, invasión estromal profunda y/o tumor de tamaño grande.[190] Se recomienda la EBRT pélvica postoperatoria; puede considerarse con o sin quimioterapia concurrente con platino.[100][190][191][192]​​​​​[193]​ No se ha determinado el tratamiento adyuvante óptimo para la enfermedad de riesgo intermedio.[159][193]

No se requiere tratamiento adicional para pacientes con ganglios negativos, sin afectación parametrial, márgenes negativos y con uno o ningún factor de riesgo intermedio. Para detectar recurrencias, es necesario monitorizar a las pacientes.[100]

Enfermedad en etapa IIB a IVA

El tratamiento principal para pacientes con enfermedad en etapa IIB a IVA sin metástasis a distancia es:[100]

  • EBRT (pélvico o campo extendido) más quimioterapia concurrente con platino y braquiterapia.

Se recomiendan estudios de imágenes para evaluar la afectación ganglionar o extrapélvica y guiar el tratamiento. La estadificación quirúrgica también es una opción para estos pacientes. La EBRT de campo extendido puede indicarse dependiendo del estado de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos en la imagen o en la estadificación quirúrgica.[100]

Un curso corto de quimioterapia de inducción (carboplatino y paclitaxel) antes de la quimiorradioterapia puede considerarse para algunas pacientes con enfermedad localmente avanzada.[100][176]

Se puede considerar la adición de pembrolizumab (un anticuerpo monoclonal anti-programmed death-1 [PD-1]) a la quimiorradioterapia en pacientes seleccionados con enfermedad localmente avanzada de alto riesgo (etapa III-IVA). El pembrolizumab se administra simultáneamente con la quimiorradiación y puede continuarse como tratamiento de mantenimiento.[100][194]​​ Los pacientes que reciben inmunoterapia con pembrolizumab deben ser monitorizados de cerca para detectar toxicidad relacionada con el tratamiento y disfunción endocrina.[195][196][197]

Etapa IVB (enfermedad metastásica)

Se recomienda el análisis de biomarcadores moleculares, incluido el ligando 1 de muerte programada (PD-L1), el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y el estado de inestabilidad/reparación de errores de emparejamiento de microsatélites (MSI/MMR), para ayudar a orientar las opciones de terapia dirigida y/o la elegibilidad para ensayos clínicos.

El perfil molecular se puede considerar utilizando un ensayo aprobado por la FDA o una prueba validada que incluya al menos HER2, MMR/MSI, carga mutacional del tumor (TMB) y fusiones de genes NTRK y RET.[100] Si el análisis del tejido no es posible, la elaboración de perfiles genómicos completos (mediante un ensayo de ADN tumoral circulante por plasma validado) puede ser una opción.[100]

Enfermedad metastásica: quimioterapia

La quimioterapia combinada más bevacizumab (un anticuerpo monoclonal vascular dirigido por el factor de crecimiento endotelial vascular) es una opción de tratamiento de primera línea preferida para la enfermedad metastásica.[100] El régimen de quimioterapia de elección es cisplatino más paclitaxel. Carboplatino más paclitaxel es una opción menos tóxica, recomendada para pacientes que han recibido tratamiento previo con cisplatino.[100][198][199]​​​​​ Topotecán más paclitaxel es otra opción si el cisplatino no es adecuado, aunque la toxicidad es mayor.[200] Se ha demostrado que la adición de bevacizumab a la quimioterapia aumenta la tasa de supervivencia.[201][202]

Otras opciones de quimioterapia de primera línea incluyen regímenes combinados sin bevacizumab (por ejemplo, cisplatino más paclitaxel, carboplatino más paclitaxel, topotecán más paclitaxel, cisplatino más topotecán) o quimioterapia en monoterapia (por ejemplo, cisplatino o carboplatino).[100][198][199][203]​La quimioterapia con un solo fármaco más activa es el cisplatino (la tasa de respuesta es aproximadamente del 20% al 30%).[100]

Enfermedad metastásica: inhibidores de puntos de control inmunitarios

La adición de un inhibidor de puntos de control inmunitario a la quimioterapia (con o sin bevacizumab) es una opción preferida de primera línea para la enfermedad metastásica.[100]

El pembrolizumab puede combinarse con quimioterapia (con o sin bevacizumab) en pacientes con enfermedad metastásica PD-L1 positiva.[100] La adición de pembrolizumab a la quimioterapia (con o sin bevacizumab) mejora la supervivencia general y sin progresión en las pacientes con PD-L1 positivo, sin reducir la calidad de vida notificada por el paciente.[204][205][206][207]​​​

El atezolizumab (un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1) puede usarse en combinación con quimioterapia más bevacizumab en pacientes con enfermedad metastásica (independientemente del estado del biomarcador).[100] Se observó una mejora en la supervivencia libre de progresión y global con la adición de atezolizumab a la quimioterapia en un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico, persistente o recurrente. Se reportó una mejora en la supervivencia entre subgrupos en análisis post hoc, lo que sugiere eficacia independiente del estado de PD-L1.[208][209]​​​

Se recomiendan otros inhibidores de puntos de control inmunitarios, como el nivolumab (solo o en combinación con ipilimumab), como segunda línea u opciones posteriores.[210][211][212]

Las formulaciones subcutáneas de pembrolizumab, atezolizumab y nivolumab (conocidas como pembrolizumab/berahialuronidasa alfa, atezolizumab/hialuronidasa y nivolumab/hialuronidasa) pueden sustituirse por formulaciones intravenosas.[100] Sin embargo, el nivolumab/hialuronidasa no está aprobado para su uso simultáneo con ipilimumab intravenoso.

Los pacientes que reciben inmunoterapia con inhibidor de puntos de control deben ser monitorizados estrechamente para detectar toxicidad relacionada con el tratamiento y disfunción endocrina.[195][196][197]

Enfermedad metastásica: metástasis distantes susceptibles de tratamiento local

En pacientes con metástasis a distancia aisladas que son susceptibles de tratamiento local, se pueden considerar las siguientes opciones de terapia:[100]

  • Resección quirúrgica con o sin EBRT

  • Terapias ablativas locales con o sin EBRT

  • EBRT individualizada con o sin quimioterapia

Se puede considerar la quimioterapia adyuvante para estos pacientes.

Enfermedad metastásica: tratamientos posteriores

Si fracasan o no se toleran los regímenes de primera línea basados en quimioterapia combinada o los tratamientos locales, se debe llevar a cabo una conversación individualizada entre el especialista en oncología, la paciente y la familia respecto de los objetivos personales de tratamiento, siendo que la calidad de vida que se percibe y el estado funcional inicial guiarán la decisión sobre un tratamiento adicional.

Las opciones de segunda línea o subsiguientes pueden incluir quimioterapia en monoterapia, inmunoterapia, terapias dirigidas, inscripción en un ensayo clínico o cuidados médicos de apoyo.

Los tratamientos de segunda línea preferidos incluyen pembrolizumab (para tumores positivos para PD-L1 o deficiencia de MSI/MMR, o con MTB alto) o tisotumab vedotina, un conjugado anticuerpo-fármaco.[100][213][214]​​ El pembrolizumab/berahialuronidasa alfa (una formulación subcutánea de pembrolizumab) puede sustituirse por el pembrolizumab intravenoso.[100]

Otras opciones pueden incluir bevacizumab o paclitaxel.[100] Nivolumab puede considerarse en combinación con ipilimumab (independientemente del estado de PD-L1) o usarse solo para tumores positivos en PD-L1.[210][211]​​[212]​ Nivolumab/hialuronidasa (una formulación subcutánea de nivolumab) puede sustituirse por nivolumab intravenoso cuando se usa solo. Sin embargo, el nivolumab/hialuronidasa no está aprobado para su uso simultáneo con ipilimumab intravenoso.[100]

Los pacientes que reciben inmunoterapia con inhibidor de puntos de control deben ser monitorizados estrechamente para detectar toxicidad relacionada con el tratamiento y disfunción endocrina.[195][196][197]

Conjugados anticuerpo-fármaco para la enfermedad metastásica

Se recomienda tisotumab vedotina (un conjugado anticuerpo-fármaco que combina un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el factor tisular con monometil auristatina E) como tratamiento preferido de segunda línea o posterior (independientemente del estado de biomarcador) tras la quimioterapia para la enfermedad metastásica.[100] Un estudio de fase 3 mostró una mejoría en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global en comparación con la quimioterapia como tratamiento de segunda o tercera línea en pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico.[214]

El traztuzumab deruxtecan (un conjugado anticuerpo-fármaco que combina trastuzumab con un inhibidor de la topoisomerasa I) puede considerarse como una opción de tratamiento dirigido de segunda línea o posterior para tumores HER2 positivos.[100][215]

Enfermedad metastásica: cuidados de soporte

Se ofrece junto con el tratamiento de la enfermedad metastásica o como alternativa a la quimioterapia adicional en algunas pacientes.[100]

Los mejores cuidados de soporte abordan los aspectos físicos, psicológicos, sociales y espirituales. Entre los desafíos médicos frecuentes se incluyen dolor, náuseas y vómitos, linfedema y obstrucciones (genitourinarias y gastrointestinales) y fistulas.

Enfermedad recurrente local o regional

En pacientes con recidiva local o regional que no han recibido radioterapia previa, se puede considerar la resección quirúrgica (si es posible) seguida de EBRT dirigida al tumor más quimioterapia con o sin braquiterapia.[100]

En pacientes con recurrencia pélvica central después de radioterapia, se pueden considerar las siguientes opciones:

  • Exenteración pélvica con o sin radioterapia intraoperatoria, o

  • En pacientes cuidadosamente seleccionadas (con pequeñas lesiones centrales <2 cm): histerectomía radical, braquiterapia o EBRT con o sin quimioterapia.

Para pacientes con recurrencia no central, las opciones pueden incluir:

  • EBRT con o sin quimioterapia, o

  • Resección quirúrgica con o sin radioterapia intraoperatoria, o

  • Terapia sistémica, o

  • Cuidados de soporte.

La supervivencia a largo plazo de los pacientes que se someten a cirugía exenterativa exitosa (márgenes negativos patológicos y ninguna enfermedad no resecable o extrapélvica) es de aproximadamente el 50%, pero la morbilidad grave asociada al tratamiento sigue siendo alta.[216] Se deben proporcionar programas de rehabilitación después de la cirugía exenterativa.

El tratamiento farmacológico (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia, bevacizumab), un ensayo clínico y cuidados de soporte son opciones para recurrencias posteriores (metástasis).[100]

Pacientes embarazadas

Es inusual una prueba de detección positiva o una presentación aguda de cáncer de cuello uterino durante el embarazo. La mayoría de las pacientes tienen enfermedad en etapa I, pero aquellas con enfermedad invasiva pueden tener que tomar decisiones difíciles, como retrasar el tratamiento o interrumpir el embarazo. El cuidado de la paciente embarazada es gestionado por un equipo multidisciplinar.[217]

Generalmente, se evita la cirugía, y la radioterapia está absolutamente contraindicada, ya que provocaría la interrupción del embarazo y la muerte del feto. Las opciones de tratamiento dependen de la etapa del cáncer en el momento del diagnóstico y del trimestre de embarazo.

Cuando se diagnostica durante el primer trimestre, a menudo se discute la interrupción del embarazo para permitir el tratamiento estándar que implica la cirugía o la quimiorradiación definitiva.[218]

En el primer trimestre puede utilizarse una biopsia de cono pequeño (sin muestreo endocervical) para confirmar el diagnóstico y tratar tumores en etapa IA1 sin LVSI.[100][217] Para los tumores en etapa IA1 con LVSI, IA2 y IB1, la linfadenectomía de estadificación puede realizarse hasta las 22 semanas.[219] En algunas pacientes con enfermedad en etapa temprana, se ha informado de traquelectomía radical con preservación exitosa del embarazo.[100] La interrupción del embarazo suele recomendarse si hay metástasis ganglionares (incluidas las micrometástasis).

En las pacientes con enfermedad ganglionar positiva o localmente avanzada que desean preservar su embarazo, la quimioterapia durante el segundo o tercer trimestre parece ser segura, pero hay escasos datos sobre el riesgo de complicaciones tardías.[220] Como alternativa, se puede retrasar la quimioterapia hasta después del parto y hacer un seguimiento periódico de la paciente.[219]

Las pacientes diagnosticadas de cáncer de cuello de útero en el tercer trimestre que sigan adelante con el embarazo deben recibir atención multidisciplinar y dar a luz por cesárea después de las 35 semanas.

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