Distrofias musculares - Novos tratamentos

Delandistrogene moxeparvovec

O delandistrogene moxeparvovec é uma terapia gênica baseada em um vetor viral recombinante adenoassociado, desenvolvida para fornecer um gene que causa a expressão de uma microdistrofina, a qual compreende os principais domínios funcionais da proteína distrofina. Ele é administrado em dose única intravenosa. Em julho de 2025, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA solicitou que o fabricante suspendesse toda a distribuição de delandistrogene moxeparvovec e suspendeu os ensaios clínicos de terapia gênica experimental para distrofia muscular das cinturas escapular e pélvica do fabricante após três mortes potencialmente relacionadas causadas por insuficiência hepática aguda. A FDA também revogou o uso da tecnologia da plataforma de terapia gênica AAVrh74, usada para administrar a terapia, devido à ausência de evidências sobre sua segurança.[77] O fabricante concordou em suspender voluntária e temporariamente todas as remessas do medicamento nos EUA.[78] A ação da FDA ocorreu após uma investigação prévia de dois relatos de insuficiência hepática aguda fatal em pacientes pediátricos do sexo masculino incapazes de deambular após o tratamento com delandistrogene moxeparvovec, e uma solicitação para que o rótulo seja atualizado para incluir uma advertência de tarja preta quanto a lesão hepática aguda e insuficiência hepática aguda.[79] A FDA revisou sua posição no final de julho de 2025 e recomendou a remoção da suspensão voluntária para pacientes capazes de deambular, após concluir que uma morte não estava relacionada à terapia.[80] O delandistrogene moxeparvovec foi originalmente aprovado pela FDA em junho de 2023 para o tratamento de pacientes deambulantes de 4-5 anos de idade com DMD que tinham mutação confirmada no gene DMD e que não tinham uma razão clínica preexistente que impedisse o tratamento com a terapia. Isso se baseou na análise dos resultados de ensaios clínicos randomizados enviados à FDA, os quais indicaram que a microdistrofina foi expressada nos pacientes tratados com essa terapia. Foi relatada uma diferença clinica e estatisticamente significativa no escore North Star Ambulatory Assessment para os pacientes tratados com delandistrogene moxeparvovec em comparação com uma coorte de controle externa ponderada por um escore de propensão após 1 ano.[81] Os efeitos adversos observados nos ensaios clínicos incluíram miocardite, elevações na troponina I, lesão hepática aguda e trombocitopenia. Em junho de 2024, a FDA expandiu a aprovação para incluir indivíduos tanto deambulantes quanto incapazes de deambular com idade igual ou superior a 4 anos com uma mutação confirmada no gene da DMD. Naquela época, a indicação original para pacientes deambulantes com idade igual ou superior a 4 anos recebeu a aprovação tradicional, enquanto a expansão para incluir pacientes incapazes de deambular foi feita sob o processo de aprovação acelerada. A American Academy of Neurology revisou as evidências relacionadas à eficácia e aos efeitos adversos do delandistrogene moxeparvovec em pacientes com DMD em maio de 2025 e concluiu que os profissionais devem estar cientes das limitações do tratamento e da necessidade de monitorar os efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico, e declarou que ensaios clínicos adicionais e evidências do mundo real são essenciais para estabelecer a eficácia, bem como os benefícios e riscos ao longo da vida.[82] A European Medicines Agency (EMA) recusou uma autorização de comercialização para o delandistrogene moxeparvovec em julho de 2025.

Ataluren

Em meninos com DMD causada por uma mutação nonsense, um códon de terminação prematuro é introduzido no RNAm da distrofina, gerando uma proteína truncada. O ataluren (um medicamento oral) tem como alvo essa mutação para tratar a causa subjacente da doença. Foram observados benefícios em um subgrupo de meninos, conforme avaliados pelo teste de caminhada de 6 minutos.[83][84][85] O atalureno foi condicionalmente aprovado na Europa, mas a EMA retirou a sua autorização de comercialização, pois os estudos de fase 3 não conseguiram confirmar sua eficácia. O atalureno ainda está aprovado no Reino Unido para pacientes capazes de deambular com 2 anos ou mais com DMD causada pela mutação nonsense, e o National Institute for Health and Care Excellence o recomenda como uma opção.[85] O atalureno não está aprovado nos EUA. Os dados de desfechos em longo prazo ainda são aguardados. Não foi demonstrada eficácia em pacientes incapazes de deambular.

Eteplirsen

O uso de terapia genética mediada por oligonucleotídeo antissenso, fazendo com que um éxon específico deixe de ser transcrito durante o splicing do ácido ribonucleico mensageiro (RNAm) e, assim, restaurando mutações genéticas, para modificar sequências genômicas com o objetivo de compensar deleção de gene ou modificar processamento de RNA para melhorar os efeitos da mutação gênica subjacente.[86] O oligonucleotídeo antisense eteplirsen é aprovado pela FDA para o tratamento de meninos com mais de 5 anos de idade que apresentam DMD em decorrência de uma mutação confirmada do gene da distrofina responsiva à omissão do exon 51. Ele é administrado por meio de infusão intravenosa semanal, e não há limite de duração no momento. Foi relatado um declínio lento no teste de caminhada de 6 minutos e em porcentagem da capacidade vital forçada prevista em até 4 anos.[83][87][88] O eteplirsen não foi aprovado na Europa.

Golodirsen

O oligonucleotídeo antisense golodirsen foi aprovado expeditamente pela FDA (sujeito à conclusão de estudos de segurança pós-comercialização e a um ensaio sobre eficácia pós-comercialização controlado por placebo) para o tratamento de DMD em pacientes com mutação confirmada do gene da distrofina responsiva à omissão do exon 53. O tratamento com golodirsen foi associado a um aumento de aproximadamente na expressão da proteína da distrofina (em comparação com a linha basal) na semana 48 e um declínio no teste de caminhada de 6 minutos (em comparação com a linha basal) em meninos com idades compreendidas entre 6 e 15 anos.[83][89][90] O golodirsen não foi aprovado na Europa.

Viltolarsen

O oligonucleotídeo antisense viltolarsen foi aprovado expeditamente pela FDA para o tratamento de pacientes com DMD em decorrência de uma mutação confirmada do gene da distrofina responsiva à omissão do exon 53. Em um ensaio de fase 2, observaram-se aumentos significativos na produção de distrofina em comparação com a linha basal em 16 meninos com DMD (com idades entre 4 e 9 anos) após 20 a 24 semanas de tratamento. Observaram-se melhorias significativas nos testes de função cronometrada em relação à linha basal em comparação com os controles equiparados por idade e tratamento. Nenhum evento adverso grave foi relatado.[83][91] O viltolarsen recebeu a designação de medicamento órfão na Europa.

Casimersen

O casimersen (também conhecido como SRP-4045) é um oligonucleotídeo antisense aprovado pela FDA para tratamento da DMD em pacientes com uma mutação confirmada do gene da distrofina responsiva à omissão do exon 45. Foram demonstradas segurança e tolerabilidade em um ensaio de fase 1/2.[92] Uma análise interina de desfechos de biópsia muscular em um estudo de fase 3 demonstra um aumento estatisticamente significativo na produção de distrofina em pacientes que receberam casimersen (comparados com a linha basal e com placebo).[93]

SGT-001

O SGT-001, um candidato a terapia gênica mediada por vetor viral adenoassociado que contém uma versão projetada do gene da distrofina (microdistrofina) recebeu da FDA a denominação de medicamento órfão para o tratamento da DMD. O recrutamento para um ensaio de fase 1/2 para avaliar a segurança e a eficácia do SGT-001 em adolescentes e crianças com DMD foi suspenso porque um paciente sofreu um evento adverso grave; o ensaio foi posteriormente reiniciado com um plano revisado de gerenciamento da segurança.[83][94][95]

Rimeporida

A rimeporida pode corrigir a desregulação iônica dos pacientes com DMD ao inibir o transportador de sódio-próton do tipo 1 (NHE-1) nas células musculares. Ela recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA e pela EMA. Um ensaio clínico aberto de fase 1b relatou que a rimeporida foi bem tolerada, sem eventos adversos graves.[96] Está previsto um estudo de fase 2 para avaliar melhor a eficácia da rimeporida em pacientes com DMD.

Idebenona

A idebenona é uma benzoquinona sintética de cadeia curta e um cofator para a enzima NAD(P)H:quinona oxidoredutase (NQO1). Ensaios demonstraram que a idebenona foi associada a um declínio mais lento da função respiratória em pacientes com DMD que não tomavam corticosteroides.[97][98] No entanto, o desenvolvimento foi interrompido quando a análise interina de um estudo randomizado e controlado por placebo de fase 3 mostrou que o desfecho primário não seria alcançado.[83][97]

Vamorolona

A vamorolona é um medicamento anti-inflamatório esteroidal, primeiro de sua classe, para o tratamento da DMD. Ela se liga aos mesmos receptores que os corticosteroides, mas modifica a atividade do receptor a jusante e, portanto, prevê-se que esteja associada a menos efeitos adversos.[83] A vamorolona foi aprovada para o tratamento da DMD em pacientes com 2 anos ou mais pela FDA, e em pacientes com 4 anos ou mais pela EMA. O tratamento com vamorolona por 24 semanas demonstrou ser efetivo e seguro para o tratamento de meninos com DMD em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por prednisolona. O tempo necessário para se levantar da posição supina foi reduzido e a capacidade de caminhar melhorou com a vamorolona em comparação com o placebo. Os marcadores de renovação óssea diminuíram com a prednisolona, mas não com a vamorolona.[99]

Givinostat

Givinostat, um inibidor da histona desacetilase (HDAC), recebeu as designações de medicamento órfão, tramitação rápida e doença pediátrica rara da FDA, para o tratamento da DMD. Em um estudo aberto de fase 2, o tratamento de meninos deambulantes com DMD (idade 7 a <11 anos; em tratamento estável com corticosteroide) com givinostat por, pelo menos, 12 meses, aumentou consideravelmente a fração de tecido muscular e reduziu a quantidade de tecido fibrótico em biópsias musculares.[100] Um estudo de fase 3 sobre a eficácia e a segurança do givinostat em pacientes deambulantes com DMD está em andamento.[83][101]

Fordadistrogene movaparvovec

O fordadistrogene movaparvovec (também conhecido como PF-06939926), um capsídeo do sorotipo recombinante viral adeno-associado 9 (rAAV9) que carrega uma versão reduzida do gene da distrofina humana (minidistrofina) sob o controle de um promotor músculo-específico humano, recebeu a designação de tramitação rápida da FDA para o tratamento da DMD. Resultados preliminares de um estudo de fase 1b em meninos de 6 a 12 anos indicaram melhoras duradouras e estatisticamente significativas em vários desfechos de eficácia avaliados 12 meses após a infusão. Três em cada nove participantes apresentaram eventos adversos graves que desapareceram completamente dentro de 2 semanas.[102][103] Um paciente do ensaio clínico morreu posteriormente. O recrutamento para o estudo de fase 3 foi pausado após a morte, mas foi retomado.[83][104]

RGX-202

A RGX-202 é uma terapia genética que inclui um transgene otimizado para uma nova microdistrofina. Ela recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA dos EUA para o tratamento da DMD. Um ensaio clínico de fase 1/2 está em andamento.[105]

Células derivadas da cardiosfera

As células derivadas da cardiosfera (CDCs) são um tipo de célula estromal ou progenitora que demonstrou exercer ações imunomoduladoras, antifibróticas e regenerativas na distrofinopatia e na insuficiência cardíaca. A CAP-1002, uma formulação clínica de CDCs alogênicos, que parece ser segura e efetiva na redução da deterioração da função dos membros superiores a 12 meses em pacientes com DMD em estágio tardio em um ensaio clínico de fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo Medidas da função e da estrutura cardíaca também foram melhoradas no grupo CAP-1002 em comparação com o grupo do placebo. O principal efeito adverso foram reações de hipersensibilidade relacionadas à infusão sem sequelas de longo prazo.[106]

ATYR1940

Uma proteína terapêutica intravenosa, derivada de uma proteína natural liberada pelas células musculoesqueléticas humanas. A ATYR1940 recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA e pela EMA para o tratamento de todos os tipos de distrofia muscular das cinturas escapular e pélvica. Há estudos em andamento.[107][108]

Apitegromab

O apitegromab (SRK-015), um inibidor seletivo da ativação da miostatina, recebeu a designação fast-track da FDA e a designação de medicamentos prioritários (PRIME) da EMA para o tratamento da AME. Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego de fase 2, pacientes com AME do tipo 2 ou tipo 3 que receberam apitegromab apresentaram melhorias nos escores de função motora em relação aos basais.[109][110] Um ensaio clínico de fase 3 está em andamento.[111]

Taldefgrobep alfa

O taldefgrobep alfa recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA para o tratamento da AME. Um ensaio clínico de fase 3 está em andamento.[112]