Etiologia
As distrofias musculares são doenças musculares progressivas e generalizadas, geralmente causadas por glicoproteínas defeituosas ou especificamente ausentes nas membranas das paredes musculares, embora algumas se devam a mutações raras em outras proteínas. Cada tipo de distrofia muscular é causado por uma deleção ou mutação gênica específica. Mutações relacionadas a distrofias musculares foram identificadas em mais de 40 genes.[1]
A DMD e a distrofia muscular de Becker são causadas por mutações do gene da distrofina (o maior do genoma humano, com 79 éxons): na maioria das vezes são deleções de éxon, mas também ocorrem duplicações e variantes de tamanho menor dentro do gene da distrofina.[17] A mutação espontânea resulta em um terço dos casos de distrofia muscular de Duchenne (DMD), enquanto a transmissão materno-fetal resulta nos dois terços restantes.[11] As distrofias musculares de Emery-Dreifuss e de cinturas escapular e pélvica podem ser confundidas com a DMD.
A distrofia muscular de Emery-Dreifuss é causada por mutações nos genes das proteínas do envelope nuclear, incluindo a emerina e a lamina A/C. A mutação na emerina mostra um padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X. As mutações no gene LMNA geralmente têm um padrão de herança autossômico dominante, mas um padrão autossômico recessivo também pode ser raramente observado.[1]
As distrofias musculares das cinturas escapular e pélvica são um grupo heterogêneo, causado por mutações ou deleções de vários genes, por exemplo, lamina A/C, caveolina 3, calpaína, disferlina, teletonina, TRIM 32 ou fukutina.[1][14]
A distrofia muscular fáscio-escápulo-umeral está associada a uma pequena deleção no cromossomo 4 que afeta a região D4Z4 em FSHD1 (95% dos casos) e a região SMCHD1 em FHSD2.[13] Ela é um distúrbio autossômico dominante, mas até 30% dos casos surgem de mutações espontâneas.
A distrofia miotônica tipo 1 (DM1) é causada pela expansão de uma repetição tripla de CTG na região não codificante 3' do gene DMPK, que codifica a proteína quinase da DM.[12] A DM2 resulta da expansão de uma repetição CCTG no primeiro íntron do gene ZNF9. Os pacientes com expansões pequenas geralmente apresentam sintomas leves, mas o tamanho da repetição nem sempre se correlaciona com a gravidade da doença.[18]
As distrofias musculares congênitas podem ser causadas por deficiências ou mutações em diversos genes, como o da laminina alfa 2, colágeno VI, distroglicanas ou integrina alfa 7. Nem todos os genes causadores foram identificados.[15]
A atrofia muscular espinhal é causada pela deleção homozigótica dos éxons 7 e 8 (ou às vezes apenas do éxon 7) do gene de sobrevivência do neurônio motor 1 (SMN1). O número de cópias do gene SMN2 prediz a gravidade da doença (classificada do tipo 1 [mais grave] ao tipo 4).[3][4][17]
Fisiopatologia
A deleção ou o defeito no Xp21, nas distrofias musculares de Duchenne/Becker, resultará na ausência de uma proteína associada ao sarcolema, a distrofina. Essa proteína proporciona estabilidade estrutural ao complexo de distroglicanas nas membranas celulares. Embora a maioria das membranas celulares no corpo contenha distrofina, o tecido mais afetado por sua ausência é o músculo esquelético. A ausência de distrofina resulta em uma despolarização contínua da membrana celular, causada pela entrada de cálcio na célula. Essa despolarização, por sua vez, é responsável pela degeneração e regeneração contínuas das fibras musculares. A degeneração é mais rápida que a regeneração, e as fibras musculares sofrem necrose. As proteínas das células musculares são então substituídas por tecido adiposo e conjuntivo, fazendo com que os músculos se enfraqueçam progressivamente. A ausência de distrofina nos indivíduos com DMD também afeta outras células no corpo, conforme explicado a seguir.
Células cerebrais: maior tempo de processamento de informações e quociente de inteligência aparentemente mais baixo (média de 89 a 90). As dificuldades de aprendizagem e os transtornos de espectro autista são bem reconhecidos.
Células do músculo liso: cardiomiopatia e tempo prolongado de trânsito intestinal.
Uma grande variedade de proteínas é afetada nas outras distrofias musculares; elas incluem outras proteínas associadas ao sarcolema, enzimas, proteínas da membrana nuclear, proteínas sarcoméricas e proteínas do retículo endoplasmático. Todas levam a fraqueza muscular, com as apresentações variando em localização, gravidade e tempo de início.[1]
A atrofia muscular espinhal (AME) é uma neuropatia motora e não uma distrofia muscular, embora os sintomas sejam semelhantes. A fisiopatologia da AME ainda não é completamente compreendida. A proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN) está envolvida em vários mecanismos celulares, incluindo montagem da maquinaria spliceossômica, endocitose e tradução de proteínas. A ausência de SNM afeta os neurônios motores, levando a degeneração e atrofia musculares.[19]
Classificação
Tipos de distrofia muscular[1]
Distrofias musculares ligadas ao cromossomo X
Duchenne
Becker
Emery-Dreifuss
Distrofias musculares das cinturas escapular e pélvica[2]
Outros tipos de distrofia muscular
Distrofia muscular fáscio-escápulo-umeral
Distrofia miotônica
Distrofias musculares congênitas.
Atrofia muscular espinhal (AME)[3][4]
Tipo 1: paciente incapaz de sentar sem apoio; manifesta-se após o nascimento, mas antes dos 6 meses de idade
Tipo 2: paciente não deambulante capaz de sentar-se independentemente; geralmente se manifesta entre os 6 e 18 meses
Tipo 3: consegue andar de forma independente na infância, mas com fraqueza muscular; geralmente se manifesta após os 18 meses de idade
Tipo 4: início na idade adulta; geralmente se apresenta com fraqueza muscular na segunda ou terceira décadas.
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