A brucelose é conhecida como um grande imitador, já que pode mimetizar qualquer doença e afetar qualquer órgão ou sistema.[1]Madkour MM. Madkour's brucellosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 2001.[4]Andriopoulos P, Tsironi M, Deftereos S, et al. Acute brucellosis: presentation, diagnosis, and treatment of 144 cases. Int J Infect Dis. 2007 Jan;11(1):52-7.
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Relatou-se que ela afeta os sistemas geniturinário, gastrointestinal, hepatobiliar, reticuloendotelial, cardiovascular e musculoesquelético, bem como o sistema nervoso central e periférico. Quando as características clínicas estão relacionadas predominantemente a um sistema de órgãos, ela é definida como uma doença localizada ou focal.[75]World Health Organization. Brucellosis in humans and animals. 2006 [internet publication].
https://www.who.int/publications/i/item/9789241547130
O diagnóstico baseia-se no quadro clínico em conjunto com investigações laboratoriais.
A brucelose é uma doença de notificação em alguns países.
História
É essencial para o diagnóstico da brucelose obter uma história de exposição a animais ou seus produtos, consumo ou inalação de possível material infectado (por exemplo, leite não pasteurizado, queijo, outros laticínios, carne crua) e/ou viagem a uma área endêmica. Sempre é preciso indagar sobre antecedentes de viagem para uma área endêmica, e migrantes de áreas endêmicas devem ser questionados especificamente sobre o consumo de laticínios importados.[69]Gerada A, Beeching NJ. Brucellosis and travel. Travel Med Infect Dis. 2016 May-Jun;14(3):180-1.
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[70]Norman FF, Monge-Maillo B, Chamorro-Tojeiro S, et al. Imported brucellosis: a case series and literature review. Travel Med Infect Dis. 2016 May-Jun;14(3):182-99.
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[71]Bosilkovski M, Rodriguez-Morales AJ. Brucellosis and its particularities in children travelers. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2014;9(3):164-72.
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Também deve-se estabelecer se houve contato próximo com uma pessoa infectada; em áreas endêmicas, um membro da família apresenta sintomas semelhantes em até 50% dos casos.[19]Almuneef MA, Memish ZA, Balkhy HH, et al. Importance of screening household members of acute brucellosis cases in endemic areas. Epidemiol Infect. 2004 Jun;132(3):533-40.
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[20]Mendoza-Núñez M, Mulder M, Franco MP, et al. Brucellosis in household members of Brucella patients residing in a large urban setting in Peru. Am J Trop Med Hyg. 2008 Apr;78(4):595-8.
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A história ocupacional é de particular importância, já que fazendeiros, pessoas que cuidam de animais, que trabalham em matadouros, veterinários e funcionários de laboratórios têm um risco mais elevado de infecção que a população geral.
A duração e o tipo dos sintomas podem ajudar a localizar a doença focal e direcionar as investigações adicionais. Uma história de febre ou calafrios é o sintoma mais comum e ocorre em 53% a 100% das infecções; se esses sintomas não forem tratados, poderão mostrar um padrão ondulado.[4]Andriopoulos P, Tsironi M, Deftereos S, et al. Acute brucellosis: presentation, diagnosis, and treatment of 144 cases. Int J Infect Dis. 2007 Jan;11(1):52-7.
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[80]Mantur BG, Akki AS, Mangalgi SS, et al. Childhood brucellosis - a microbiological, epidemiological and clinical study. J Trop Pediatr. 2004 Jun;50(3):153-7.
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Sudorese profusa também é comum, sobretudo à noite. Sintomas constitucionais inespecíficos, como letargia e perda de peso, são extremamente comuns e afetam até 97% dos pacientes.[81]Barroso García P, Rodriguez-Contreras Pelayo R, Gil Extremera B, et al. Study of 1,595 brucellosis cases in the Almeria province (1972-1998) based on epidemiological data from disease reporting [in Spanish]. Rev Clin Esp. 2002 Nov;202(11):577-82.
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A artralgia, sobretudo que afeta os quadris, os joelhos ou a coluna, está associada a 20% a 83% das infecções.[81]Barroso García P, Rodriguez-Contreras Pelayo R, Gil Extremera B, et al. Study of 1,595 brucellosis cases in the Almeria province (1972-1998) based on epidemiological data from disease reporting [in Spanish]. Rev Clin Esp. 2002 Nov;202(11):577-82.
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[82]Dean AS, Crump L, Greter H, et al. Clinical manifestations of human brucellosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(12):e1929.
http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0001929
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Crianças pequenas podem apresentar dificuldades para andar, como se estivessem com irritação no quadril.
Os sintomas gastrointestinais incluem náuseas, vômitos, dor abdominal, constipação e diarreia. Uma minoria dos pacientes apresenta sintomas pulmonares, como tosse seca. Os homens podem apresentar dor testicular.
Embora o comprometimento do sistema nervoso central focal seja raro, frequentemente ocorrem sintomas neuropsiquiátricos leves a moderados, incluindo cefaleia, fadiga e depressão.
A doença assintomática é possível e pode ser diagnosticada após o rastreamento sorológico de pessoas de alto risco. Durante um período de acompanhamento de até 18 meses, 40% dos pacientes permaneceram assintomáticos e 15% dos pacientes pareciam sintomáticos.[83]Li F, Du L, Zhen H, et al. Follow-up outcomes of asymptomatic brucellosis: a systematic review and meta-analysis. Emerg Microbes Infect. 2023 Dec;12(1):2185464.
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Exame físico
A temperatura aumenta em mais de 90% dos pacientes. Geralmente, os pacientes ficam com uma má aparência e podem evidenciar depressão, mas raramente parecem sépticos. Eles podem ficar pálidos devido à anemia subjacente.
Existem achados osteoarticulares presentes em 40% a 50% dos pacientes, incluindo edema e sensibilidade nas articulações, bursite, diminuição da amplitude de movimentos da articulação e, raramente, derrame articular.[82]Dean AS, Crump L, Greter H, et al. Clinical manifestations of human brucellosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(12):e1929.
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[84]Franco MP, Mulder M, Gilman RH, et al. Human brucellosis. Lancet Infect Dis. 2007 Dec;7(12):775-86.
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A coluna ou articulações sacroilíacas podem ficar sensíveis à palpação, mas uma deformidade macroscópica não é habitual e é mais sugestiva de tuberculose.
Um terço dos pacientes pode ter hepatomegalia e/ou esplenomegalia palpável.[85]Colomenero JD, Reguera JM, Martos F, et al. Complications associated with Brucella melitensis infection: a study of 530 cases. Medicine (Baltimore). 1996 Jul;75(4):195-211. [Erratum in: Medicine (Baltimore) 1997 Mar;76(2):139.]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8699960?tool=bestpractice.com
A linfadenopatia está presente em cerca de 10% dos casos adultos, mas foi relatada em até dois terços das crianças com brucelose.[85]Colomenero JD, Reguera JM, Martos F, et al. Complications associated with Brucella melitensis infection: a study of 530 cases. Medicine (Baltimore). 1996 Jul;75(4):195-211. [Erratum in: Medicine (Baltimore) 1997 Mar;76(2):139.]
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Entre 5% e 10% dos pacientes do sexo masculino apresentam orquite, que ocasionalmente é a característica clínica predominante.[1]Madkour MM. Madkour's brucellosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 2001.
Até 4% dos pacientes apresentam sinais de meningoencefalite (por exemplo, rigidez da nuca) e ocasionalmente podem ter sinais clínicos associados a lesões cerebrais vasculíticas focais ou lesões no nervo craniano (deficits neurológicos focais).[82]Dean AS, Crump L, Greter H, et al. Clinical manifestations of human brucellosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(12):e1929.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23236528?tool=bestpractice.com
Sinais neurológicos de trato longo são incomuns. É raro o comprometimento ocular, sugerido pela presença de olho vermelho (uveíte ou conjuntivite).
A endocardite é um problema raro, porém, grave (cerca de 1% dos pacientes), que geralmente afeta a valva aórtica e é responsável por uma grande proporção da taxa de 1% a 5% de mortalidade da brucelose.[82]Dean AS, Crump L, Greter H, et al. Clinical manifestations of human brucellosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(12):e1929.
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[86]Uddin MJ, Sanyal SC, Mustafa AS, et al. The role of aggressive medical therapy along with early surgical intervention in the cure of Brucella endocarditis. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 1998 Aug;4(4):209-13.
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Às vezes, ocorrem sinais pulmonares que sugerem consolidação ou efusão, incluindo macicez à percussão, expansibilidade diminuída e crepitações à ausculta.[87]Pappas G, Bosilkovski M, Akritidis N, et al. Brucellosis and the respiratory system. Clin Infect Dis. 2003 Oct 1;37(7):e95-9.
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[88]Erdem H, Inan A, Elaldi N, et al. Respiratory system involvement in brucellosis: the results of the Kardelen study. Chest. 2014 Jan;145(1):87-94.
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É mais comum os pacientes com tosse apresentarem alguns poucos sinais clínicos no tórax.
Ocasionalmente, é possível observar uma variedade de rashes cutâneos maculopapulares ou vasculíticos inespecíficos.[89]Milionis H, Christou L, Elisaf M. Cutaneous manifestations in brucellosis: case report and review of the literature. Infection. 2000 Mar-Apr;28(2):124-6.
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Investigações laboratoriais
São necessárias culturas para confirmar a doença. O laboratório de microbiologia deve ser informado da suspeita de brucelose para garantir o manuseio seguro das culturas das espécies de Brucella.
As hemoculturas são a base do diagnóstico; logo, devem ser os primeiros exames solicitados.[90]Al Dahouk S, Sprague LD, Neubauer H. New developments in the diagnostic procedures for zoonotic brucellosis in humans. Rev Sci Tech. 2013 Apr;32(1):177-88.
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A sensibilidade das hemoculturas depende muito do uso prévio de antibióticos, da fase da doença e do método de cultura.[91]Gotuzzo E, Carrilo C, Guerra J, et al. An evaluation of diagnostic methods for brucellosis - the value of bone marrow culture. J Infect Dis. 1986 Jan;153(1):122-5.
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[92]Doganay M, Aygen B. Human brucellosis: an overview. Int J Infect Dis. 2003;7:173-82.[93]Yagupsky P. Detection of brucellae in blood cultures. J Clin Microbiol. 1999 Nov;37(11):3437-42.
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A sensibilidade da cultura tradicional aumenta usando-se métodos sensíveis, como lise-centrifugação ou meio de cultura especializado (por exemplo, meio de Castañeda), e estendendo-se a duração da cultura para 6 semanas. Os sistemas modernos de cultura são mais sensíveis e geralmente ficam positivos dentro de 1 semana, mas as subculturas devem ser mantidas por até 3 semanas.[93]Yagupsky P. Detection of brucellae in blood cultures. J Clin Microbiol. 1999 Nov;37(11):3437-42.
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As culturas de medula óssea apresentam um rendimento positivo superior ao das hemoculturas, já que o organismo é intracelular e localizado na medula óssea; assim, podem ser consideradas em casos difíceis (por exemplo, hemoculturas negativas, sorologia negativa e suspeita de brucelose).[91]Gotuzzo E, Carrilo C, Guerra J, et al. An evaluation of diagnostic methods for brucellosis - the value of bone marrow culture. J Infect Dis. 1986 Jan;153(1):122-5.
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Nem sempre as culturas estão disponíveis ou são bem-sucedidas; por isso, é indicado realizar ao menos um teste sorológico, tipicamente um teste de aglutinação ou um ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA). Os testes sorológicos geralmente são baseados na tradicional soroaglutinação lenta em tubos (SAT; ou teste de Wright) ou no teste de aglutinação em tubo (TAT), modificados em alguns laboratórios para serem realizados em pequenas placas de ELISA como o teste de microaglutinação (MAT).[94]Gómez MC, Nieto JA, Rosa C, et al. Evaluation of seven tests for diagnosis of human brucellosis in an area where the disease is endemic. Clin Vaccine Immunol. 2008 Jun;15(6):1031-3.
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Todos esses testes se baseiam na aglutinação de preparações cruas de antígenos lipopolissacarídeos lisos da brucela em diluições crescentes de anticorpo no soro do paciente. No entanto, as técnicas sofrem de falta de padronização e são fortemente afetadas pelo fenômeno de prozona, causado pelo bloqueio de anticorpos de imunoglobulina (Ig)A, com resultados falso-negativos em baixas diluições do soro do paciente.[1]Madkour MM. Madkour's brucellosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 2001. Os testes de aglutinação Rosa Bengala, desenvolvidos para a prática veterinária, são usados em alguns países para rastrear o soro humano; eles têm uma sensibilidade alta, mas precisam de testes confirmatórios subsequentes.[95]Ruiz-Mesa JD, Sanchez-Gonzalez J, Reguera JM, et al. Rose Bengal test: diagnostic yield and use for the rapid diagnosis of human brucellosis in emergency departments in endemic areas. Clin Microbiol Infect. 2005 Mar;11(3):221-5.
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[94]Gómez MC, Nieto JA, Rosa C, et al. Evaluation of seven tests for diagnosis of human brucellosis in an area where the disease is endemic. Clin Vaccine Immunol. 2008 Jun;15(6):1031-3.
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Diversos grupos preferem usar testes ELISA preparados localmente, que geralmente apresentam uma alta sensibilidade, mas uma especificidade variável.[84]Franco MP, Mulder M, Gilman RH, et al. Human brucellosis. Lancet Infect Dis. 2007 Dec;7(12):775-86.
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[96]Araj GF, Lulu AR, Mustafa MY, et al. Evaluation of ELISA in the diagnosis of acute and chronic brucellosis in human beings. J Hyg (Lond). 1986 Dec;97(3):457-69.
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Eles podem desempenhar um papel em laboratórios de referência. Estão sendo desenvolvidos testes laboratoriais remotos (point of care), mas eles requerem avaliação adicional.[97]Abdoel TH, Smits HL. Rapid latex agglutination test for the serodiagnosis of human brucellosis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 Feb;57(2):123-8.
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Existe uma reatividade cruzada considerável entre as espécies de Brucella; logo, o diagnóstico das espécies por meio de sorologia não é confiável. Todos os testes sorológicos também podem ter reatividade cruzada com outras bactérias Gram-negativas, como espécies de Escherichia coli e Yersinia, bem como com vacinações prévias para cólera; isso aumenta a taxa de testes falso-positivos.[98]Nielson K, Smith P, Widdison J, et al. Serological relationship between cattle exposed to Brucella abortus, Yersinia enterocolitica O:9 and Escherichia coli O157:H7. Vet Microbiol. 2004 May 20;100(1-2):25-30.
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Em áreas endêmicas, pode haver um alto nível de histórico de anticorpos devido à infecção subclínica, o que afeta a interpretação do teste.[99]Ariza J, Pellicer T, Pallares R, et al. Specific antibody profile in human brucellosis. Clin Infect Dis. 1992 Jan;14(1):131-40.
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As infecções humanas com a vacina viva para animais não geram respostas de anticorpos, e as infecções por B canis geralmente não são detectadas por testes sorológicos convencionais, que se baseiam em antígenos presentes nas variantes de Brucella de fase lisa, que estão ausentes na B canis, pois ela forma colônias (mucoides) ásperas.[1]Madkour MM. Madkour's brucellosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 2001.[84]Franco MP, Mulder M, Gilman RH, et al. Human brucellosis. Lancet Infect Dis. 2007 Dec;7(12):775-86.
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[100]Lucero NE, Escobar GI, Ayala SM, et al. Diagnosis of human brucellosis caused by Brucella canis. J Med Microbiol. 2005 May;54(Pt 5):457-61.
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[101]Ashford DA, di Pietra J, Lingappa J, et al. Adverse events in humans associated with accidental exposure to the livestock brucellosis vaccine RB51. Vaccine. 2004 Sep 3;22(25-26):3435-9.
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Além disso, os testes sorológicos se mantêm variavelmente positivos por meses a anos após a infecção, e podem não ser confiáveis para o diagnóstico da reinfecção ou recidiva.
Os testes moleculares, como a reação em cadeia da polimerase, devem ser mais rápidos que a hemocultura e apresentam sensibilidade para se aproximar de 100%, com uma especificidade de 98.3%.[102]Queipo-Ortuño MI, Morata P, Ocón P, et al. Rapid diagnosis of human brucellosis by peripheral-blood PCR assay. J Clin Microbiol. 1997 Nov;35(11):2927-30.
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A reação em cadeia da polimerase pode ser particularmente útil em pacientes com recidiva ou reinfecção, e foi usada em ensaios para monitorar a evolução de pacientes tratados e para avaliar a recidiva da doença.[103]Mitka S, Anetakis C, Souliou E, et al. Evaluation of different PCR assays for early detection of acute and relapsing brucellosis in humans in comparison with conventional methods. J Clin Microbiol. 2007 Apr;45(4):1211-8.
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No entanto, os métodos da reação em cadeia da polimerase ainda não foram padronizados, são suscetíveis a contaminação e apresentam resultados contraditórios com positividade prolongada em alguns ambientes, por isso ainda não se sabe qual é seu potencial total.[104]Vrioni G, Pappas G, Priavali E, et al. An eternal microbe: Brucella DNA load persists for years after clinical cure. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):e131-6.
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Existem cada vez mais evidências do uso da dessorção/ionização a laser assistida por matriz/espectrometria de massa por tempo de voo (MALDI-TOF-MS) para análise e identificação rápidas das espécies de Brucella no sangue e em culturas puras; entretanto, esse exame ainda está em fase de desenvolvimento.[105]Lista F, Reubsaet FA, De Santis R, et al. Reliable identification at the species level of Brucella isolates with MALDI-TOF-MS. BMC Microbiol. 2011 Dec 23;11:267.
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[106]Ferreira L, Vega Castaño S, Sánchez-Juanes F, et al. Identification of Brucella by MALDI-TOF mass spectrometry: fast and reliable identification from agar plates and blood cultures. PLoS One. 2010 Dec 6;5(12):e14235.
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[107]Karger A, Melzer F, Timke M, et al. Interlaboratory comparison of intact-cell matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry results for identification and differentiation of Brucella spp. J Clin Microbiol. 2013 Sep;51(9):3123-6.
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É possível fazer uma biópsia nos órgãos e tecidos clinicamente afetados, sobretudo nos linfonodos, no fígado e, ocasionalmente, na membrana sinovial. Isso é feito, em partes, para se obter materiais para cultura a fim de descartar tuberculose (TB). Geralmente, a histologia revela granulomas não caseosos, mas pode ser difícil distingui-los dos granulomas caseosos como são encontrados, por exemplo, na TB.
Deve-se realizar um exame do líquido cefalorraquidiano (LCR) por meio de punção lombar em pacientes com sinais e sintomas neurológicos, para descartar meningoencefalite. Geralmente, os resultados mostram predominância de linfócitos; a cultura raramente é positiva, mas melhora com o uso de sistemas de cultura automatizados, e os testes sorológicos do LCR são difíceis de ser interpretados, mas a SAT geralmente é positiva.[1]Madkour MM. Madkour's brucellosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 2001.[108]Araj GF, Lulu AR, Khateeb MI, et al. ELISA versus routine tests in the diagnosis of patients with systemic and neurobrucellosis. APMIS. 1988 Feb;96(2):171-6.
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[109]Erdem H, Kilic S, Sener B, et al. Diagnosis of chronic brucellar meningitis and meningoencephalitis: the results of the Istanbul-2 study. Clin Microbiol Infect. 2013 Feb;19(2):E80-6.
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A análise do líquido sinovial obtida por meio de aspiração é indicada para todos os pacientes com derrame articular, e mostra alterações celulares semelhantes às da TB. Assim como o LCR, sempre é preciso fazer uma cultura do líquido sinovial para suspeita de brucelose.[110]Yagupsky P, Peled N. Use of the Isolator 1.5 microbial tube for detection of Brucella melitensis in synovial fluid. J Clin Microbiol. 2002 Oct;40(10):3878.
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Deve-se solicitar um hemograma completo de rotina em todos os pacientes; ele fornece pistas inespecíficas, já que ocorre anemia e/ou trombocitopenia em 30% a 75% dos pacientes infectados.[111]Kokoglu OF, Hosoglu S, Geyik MF, et al. Clinical and laboratory features of brucellosis in two university hospitals in Southeast Turkey. Trop Doct. 2006 Jan;36(1):49-51.
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[112]Troy SB, Rickman LS, Davis CE. Brucellosis in San Diego: epidemiology and species-related differences in acute clinical presentations. Medicine (Baltimore). 2005 May;84(3):174-87.
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Além disso, a leucopenia e a leucocitose são encontradas em 22% e 7% dos pacientes, respectivamente.[111]Kokoglu OF, Hosoglu S, Geyik MF, et al. Clinical and laboratory features of brucellosis in two university hospitals in Southeast Turkey. Trop Doct. 2006 Jan;36(1):49-51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16483439?tool=bestpractice.com
Os níveis de eletrólitos séricos podem revelar hiponatremia.[113]Mohamed MFH, Ahmed AOE, Habib MB, et al. The prevalence of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) in brucellosis patients: systematic review and meta-analysis. Ann Med Surg (Lond). 2022 Feb;74:103340.
https://www.doi.org/10.1016/j.amsu.2022.103340
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35198172?tool=bestpractice.com
Os testes da função hepática de rotina também são necessários em todos os pacientes; os resultados geralmente estão alterados, com leve elevação das transaminases.[1]Madkour MM. Madkour's brucellosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 2001.[84]Franco MP, Mulder M, Gilman RH, et al. Human brucellosis. Lancet Infect Dis. 2007 Dec;7(12):775-86.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18045560?tool=bestpractice.com
Exames por imagem
Os estudos de imagens são, em grande parte, de apoio e não são indicados para todos os pacientes. As alterações na radiografia simples no esqueleto axial e nas articulações periféricas aparecem mais tarde na evolução da doença, e geralmente incluem pequenas erosões próximo às articulações afetadas, esclerose moderada do osso adjacente às articulações infectadas e pequena destruição da articulação ou perda de espaço da articulação.[1]Madkour MM. Madkour's brucellosis. 2nd ed. New York, NY: Springer-Verlag; 2001. A cintilografia óssea é sensível e pode revelar infecção subclínica da articulação.[114]Al-Shahed MS, Sharif HS, Haddad MC, et al. Imaging features of musculoskeletal brucellosis. Radiographics. 1994 Mar;14(2):333-48.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8190957?tool=bestpractice.com
Esse estudo pode ser utilizado no início da doença, quando as anormalidades geralmente não são visíveis nas radiografias simples, e deve ser considerado para pacientes com manifestações musculoesqueléticas. Além disso, a cintilografia óssea pode ajudar a distinguir o comprometimento do quadril da sacroileíte.[115]Pourbagher A, Pourbagher MA, Savas L, et al. Epidemiologic, clinical, and imaging findings in brucellosis patients with osteoarticular involvement. AJR Am J Roentgenol. 2006 Oct;187(4):873-80.
http://www.ajronline.org/doi/full/10.2214/AJR.05.1088
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16985128?tool=bestpractice.com
Os achados da radiografia torácica geralmente são normais, mas podem mostrar condensação ou derrame pleural; geralmente eles são reservados para pacientes com sinais ou sintomas pulmonares.
A tomografia computadorizada (TC) e sobretudo a ressonância nuclear magnética (RNM) da coluna são úteis para delinear a infecção da coluna e dos tecidos paraespinhais. Além disso, coleções intracranianas, calcificação ou hidrocefalia podem ser reveladas com a TC ou a RNM cranioencefálica em raros casos de infecção do sistema nervoso central.