Etiologia
A fenilcetonúria (PKU) é causada por uma mutação em cada cópia do gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) no cromossomo 12. O pai e a mãe são portadores de um gene mutante que, em uma cópia única, não tem consequências clínicas. Mais de 500 mutações diferentes no locus de PAH foram descritas.[7]
Fisiopatologia
As mutações no gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) resultam na falha da produção de uma enzima PAH ou na produção de uma enzima com atividade catalítica reduzida. Isso provoca uma elevação no nível de fenilalanina no sangue e o aumento do transporte de fenilalanina para o cérebro. Acredita-se que a toxicidade por fenilalanina seja uma causa direta de neurotoxicidade na fenilcetonúria (PKU). A deficiência do neurotransmissor e a redução da síntese de proteínas no cérebro podem ser outros mecanismos da neurotoxicidade, relacionados com a redução da tirosina e a competição na barreira hematoencefálica.[8] As elevações crônicas de fenilalanina no sangue na primeira infância, além de um determinado limite, resultam em mielinização anormal, um cérebro com tamanho pequeno, convulsões e um quociente de inteligência (QI) reduzido. A magnitude desses efeitos adversos está relacionada à extensão e à duração da elevação da fenilalanina no sangue, que é ums função da gravidade do defeito enzimático e da extensão do controle metabólico em um paciente tratado. A inibição da enzima tirosinase pelos níveis elevados da fenilalanina provoca a redução da síntese de melanina em um paciente não tratado, o que resulta em hipopigmentação. Um aumento agudo na fenilalanina no sangue em um paciente tratado com PKU mais tardiamente na vida pode resultar em anormalidades cognitivas e comportamentais mensuráveis, bem como anormalidades à RNM que podem ser reversíveis com o controle do nível de fenilalanina no sangue.[9] Se a fenilalanina elevada no sangue persistir por mais tempo, pode ocorrer toxicidade crônica irreversível, que se manifesta com sintomas neuropsiquiátricos, como ansiedade, depressão, fobias e transtornos de atenção.[10] Em particular, há um impacto negativo na função executiva, o que pode levar à redução do desempenho educacional, menor status socioeconômico e aumento do risco de menor qualidade de vida.[9]
Classificação
Declaração de desenvolvimento de consenso dos National Institutes of Health[1]
PKU clássica
Hiperfenilalaninemia não relacionada à PKU
Classificação informal na prática comum nos EUA
Embora exista um consenso uniforme sobre a definição de PKU clássica, muitos termos são usados na prática clínica para descrever pacientes com elevações menores de fenilalanina no sangue.
PKU clássica
Hiperfenilalaninemia não PKU:
PKU leve a moderada ou não clássica
Hiperfenilalaninemia benigna
Os pacientes que apresentam hiperfenilalaninemia resultante de defeitos raros na síntese ou reciclagem de tetraidrobiopterina estão excluídos dessa classificação.
Classificação europeia[2]
PKU clássica
PKU moderada
PKU leve
Hiperfenilalaninemia leve
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal