Abordagem

O principal objetivo do tratamento é a prevenção de fraturas, especialmente do quadril, vertebrais e fraturas radiais. A abordagem do tratamento é específica para uma população, mas a prática de exercícios e a ingestão adequada de cálcio e vitamina D (com suplementação, caso necessário) são recomendadas a todos os indivíduos com osteoporose.[62][70]​​​

Dieta e estilo de vida

cálcio e vitamina D

Os pacientes com osteoporose devem ser orientados a consumir a quantidade diária recomendada de cálcio e vitamina D por meio de dieta, suplementação ou ambos.[62][70]​​​ A ingestão adequada de cálcio é necessária para manter a saúde óssea, e a vitamina D facilita a absorção de cálcio na dieta.[62]​

​As evidências do efeito da suplementação de cálcio e vitamina D no risco de fraturas são mistas. Uma revisão sistemática demonstrou que a suplementação de cálcio e vitamina D reduziu significativamente a incidência de fraturas e aumentou a densidade mineral óssea (DMO) em idosos, em comparação com o grupo controle.[92]​ Outra revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRCs) e estudos observacionais de ingestão de cálcio tendo fraturas como desfecho mostrou que a ingestão de cálcio alimentar não está associada a risco de fraturas, e faltam evidências baseadas em ensaios clínicos de que aumentar a ingestão de cálcio proveniente de fontes alimentares previna fraturas. Além disso, a evidência de que os suplementos de cálcio previnem fraturas era fraca e inconsistente.[93] Em cartas subsequentes aos editores, argumenta-se que os resultados desses ensaios clínicos não podem ser aplicados em uma população especificamente direcionada, frágil e idosa que pode beneficiar de suplementação de cálcio.

Uma metanálise de 16 ECRCs sugere que a suplementação de cálcio sem vitamina D aumenta o risco de infarto do miocárdio em cerca de 21%.[94]​ Uma reanálise do estudo da Women's Health Initiative (WHI) sobre suplementação de cálcio/vitamina D (estudo WHI CaD), em conjunto com uma metanálise de 8 outros estudos que investigaram a associação entre o cálcio ± suplementação de vitamina D e o risco cardiovascular, relata que suplementos de cálcio, com ou sem vitamina D, aumentam modestamente o risco de eventos cardiovasculares (principalmente infarto do miocárdio), um achado anteriormente obscurecido no estudo WHI CaD pelo uso disseminado de suplementos de cálcio que não os do estudo.[95]

De maneira oposta, outro ensaio clínico randomizado e controlado (ECRC) de 5 anos em 1460 mulheres com idade média de 75 anos mostrou que a suplementação com cálcio sem vitamina D não aumentou o risco de morte ou de primeira hospitalização por doença vascular aterosclerótica.[96][97]

Os efeitos adversos de suplementos de cálcio são principalmente gastrointestinais. O estudo WHI encontrou aumento moderado a grave da constipação, distensão abdominal e flatulência.[35] No entanto, estes sintomas não diferiram estatisticamente do grupo placebo. Nefrolitíase também pode ocorrer.[35]

Exercício físico

Para quem é capaz, recomenda-se o exercício regular com pesos para manter a resistência dos ossos, e exercícios que melhoram o equilíbrio podem ajudar a evitar quedas.[62][81]​​[98]​​​​​ As diretrizes recomendam treinamento progressivo de resistência muscular, associado a treinamento funcional e de equilíbrio pelo menos 2 dias por semana para prevenção de quedas e fraturas.[98]​​[99]​ Pacientes com fratura vertebral, múltiplas fraturas por baixo impacto ou fragilidade podem apresentar alto risco de lesão e requerem orientação e supervisão personalizadas.[98]

Evidências de revisões sistemáticas demonstraram que pacientes com osteoporose podem seguramente participar de programas de exercícios, e que o exercício pode melhorar a DMO e reduzir o risco de quedas.​[100]​​​​[101][102][103]​​​​​ No entanto, o tipo exato de atividade e sua intensidade, duração e frequência ainda não estão claros.[101][104][105]​​​​​​​​​[106]​ Programas de exercícios supervisionados podem reduzir o risco de fraturas de forma mais eficaz.​​​[107]

Tratamento farmacológico

Duas categorias de medicamentos são utilizadas para o manejo da osteoporose. Uma classe inibe a reabsorção óssea (medicamentos antirreabsorção) e o outra estimula a formação óssea (medicamentos anabólicos).[62] Medicamentos antirreabsorção incluem bifosfonatos, estrogênio, moduladores seletivos de receptor estrogênico (MSREs) e denosumabe. Os medicamentos anabólicos incluem análogos do paratormônio (por exemplo, teriparatida, abaloparatida) e romosozumabe. A escolha do tratamento depende do grupo de pacientes (homens vs. mulheres) e se a osteoporose é induzida por corticosteroides.

Mulheres menopausadas

Antes de iniciar a farmacoterapia para osteoporose, as causas secundárias de perda óssea devem ser descartadas; a farmacoterapia para osteoporose em mulheres menopausadas é recomendada para pacientes com alto risco de fratura que atendem a qualquer um dos seguintes critérios:[62][70]​​​​​[108]​​​​​​​​​​​​​​​​​

  • T-score -2.5 ou menos por absorciometria por dupla emissão de raios X (DEXA) do colo do fêmur, quadril total, coluna lombar ou 33% do raio

  • História de fratura por fragilidade, inclusive fratura vertebral assintomática

  • T entre -1.0 e -2.5 e aumento do risco de fratura, conforme determinado por uma ferramenta formal de avaliação de risco clínico

​Se os pacientes atenderem aos critérios, a consideração do uso de farmacoterapia para osteoporose em mulheres menopausadas deve incluir o seguinte:[70]

  • Tipo de tratamento

  • Momento de início

  • Duração do tratamento

  • Interrupção temporária do medicamento para reduzir os efeitos adversos

  • Manejo da perda óssea quando a terapia é descontinuada

  • Momento de reinício da terapia

  • Indicação para encaminhamento a um endocrinologista ou outro especialista em osteoporose

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Tratamento de mulheres menopausadas sem osteoporose não induzida por glicocorticoideCriado pelo BMJ Knowledge Centre [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@437e16d3

Bifosfonatos

Os bifosfonatos (por exemplo, ácido alendrônico, ácido ibandrônico, risedronato e ácido zoledrônico) são indicados para o tratamento da osteoporose em mulheres menopausadas.[70][109]​​​​​​​​​​​​​​​ Eles aumentam efetivamente a DMO e reduzem o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais.​[110][111]​​​​​​​​​​​​​​​​​​ Isto com exceção do ibandronato, que apenas demonstrou diminuir o risco de fratura femoral em populações de alto risco com T-score de DMO do colo do fêmur de -3 ou menos por análise post-hoc.[112]

Os bifosfonatos são o tratamento de primeira linha para mulheres menopausadas com alto risco de fraturas e com fraturas de quadril ou vertebrais prévias e/ou T-score de DEXA ≤-2.5. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado no momento do diagnóstico.[62][67]​​[70]​​​​​​[108]​​​ Bifosfonatos também podem ser usados em mulheres com risco muito alto de fratura (por exemplo, T-score muito baixo e história de fraturas vertebrais graves ou múltiplas, fratura recente ou vários fatores de risco para fratura), mas as diretrizes recomendam o tratamento inicial com um agente anabólico como opção preferida para esses pacientes.[67][70][81]​​​[113]​[114]

Os bifosfonatos orais reduzem o risco de fratura em mulheres com fraturas por fragilidade prévias.[115][116]​​​​​​​​​​​​​​

​A interrupção temporária do medicamento para pacientes com risco baixo a moderado de fratura deve ser considerada para pacientes:[70]​

  • Estáveis após 5 anos de tratamento com bifosfonatos orais, ou

  • Após 3 anos de tratamento com ácido zoledrônico.

Para pacientes com alto risco de fratura, sugere-se o tratamento prolongado por até 10 anos com bifosfonatos orais ou até 6 anos com ácido zoledrônico.[70]​

Os efeitos adversos dos bifosfonatos orais referem-se principalmente ao trato gastrointestinal superior e incluem dificuldade de deglutição, esofagite e úlceras gástricas. Dor articular e muscular, osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fêmur também foram relatadas.[117][118][119][120][121][122]​​​​​​​​​​​​​​​​ Uma grande revisão sistemática e metanálise de mais de 650,000 pacientes mostrou um aumento do risco de fraturas atípicas com bifosfonatos.[119] Uma pesquisa adicional concluiu que os benefícios do tratamento com bifosfonato superam o risco de fratura de fêmur atípica, principalmente em pacientes tratados por 3-5 anos.[123]​ Está surgindo um consenso sobre estratégias para prevenir a fratura de fêmur atípica em pacientes tratados com bifosfonatos, inclusive a interrupção temporária do medicamento após o uso por 5 anos em alguns pacientes.[123]

Ácido alendrônico e risedronato:[124][125]​​​​​[126][127][128][129]​​​​​

  • Ácido alendrônico e risedronato foram os primeiros bifosfonatos aprovados para o tratamento da osteoporose em mulheres menopausadas e continuam entre os tratamentos para osteoporose mais prescritos. Ambos demonstraram reduzir o risco de fratura do quadril, vertebral e não vertebral.

  • Em um ensaio clínico de extensão controlado por placebo, as mulheres que continuaram o tratamento com ácido alendrônico por 10 anos apresentaram um risco significativamente menor de fraturas vertebrais clinicamente reconhecidas, em comparação com aquelas que descontinuaram o ácido alendrônico após 5 anos.​ O risco de fraturas não vertebrais não foi significativamente diferente entre os dois grupos em geral, mas uma análise post-hoc constatou que a continuação do tratamento com ácido alendrônico por 10 anos reduziu o risco de fraturas não vertebrais em um subgrupo de mulheres com T-score de ≤-2.5 e ausência de fratura vertebral após 5 anos de tratamento. Não houve benefício na continuação do tratamento com ácido alendrônico por mais de 5 anos em pessoas com T-score >-2.0.

  • A análise dos ensaios clínicos Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) sugere que risedronato reduz o risco de fraturas vertebrais em 6 meses de tratamento. Ensaios clínicos dão suporte à eficácia sustentada de risedronato por 5-7 anos de tratamento, e um benefício antifratura continuado por 1 ano após interromper o tratamento.

​Ibandronato:[108][130][131]​

  • Pode reduzir a fratura vertebral, mas seus efeitos na redução da fratura do quadril e fratura não vertebral são incertos e, portanto, não é recomendado para essas indicações em mulheres menopausadas.

  • Demonstrou-se que injeções intravenosas de ibandronato são eficazes no aumento da densidade mineral óssea (DMO) no tratamento e na prevenção da osteoporose pós-menopausa.

Ácido zoledrônico:[132][133][134][135][136][137][138]​​​​​​[139]​[140]

  • Um estudo demonstrou que 6 anos de tratamento com ácido zoledrônico manteve a DMO, reduziu a fratura vertebral e os marcadores de renovação óssea, em comparação com 3 anos de tratamento em pacientes com osteoporose. Em um estudo de extensão, aqueles que foram tratados com ácido zoledrônico por 6 anos foram randomizados para continuar com o ácido zoledrônico por mais 3 anos ou trocar para placebo. O estudo de extensão não encontrou redução significativa no número de fraturas entre os dois grupos. Em um acompanhamento observacional de mulheres idosas com osteopenia randomizadas para receber ácido zoledrônico ou placebo em intervalos de 18 meses por 6 anos, a redução das taxas de fraturas se manteve por 1.5 a 3.5 anos após a última infusão de ácido zoledrônico, mas, depois disso, as taxas foram semelhantes às do grupo placebo.

  • O ácido zoledrônico exerce um efeito mais rápido na prevenção de fraturas vertebrais e um efeito de início lento na prevenção de fraturas do quadril.​

  • Resultados controversos foram relatados sobre o risco de fibrilação atrial grave em mulheres tratadas com ácido zoledrônico. Revisões sistemáticas de ECRCs e estudos observacionais demonstraram aumento significativo do risco de novo episódio de fibrilação atrial com bifosfonatos tanto intravenosos quanto orais. No entanto, os estudos não mostram evidências de aumento de comorbidades, como acidente vascular cerebral (AVC) ou morte. Em geral, a relação risco-benefício compensa tais complicações nessa população.

Denosumabe

O denosumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra o receptor ativador de fator nuclear kappa-B-ligante (RANKL), uma citocina que está envolvida na mediação da atividade osteoclástica.

É aprovado para o tratamento de:

  • Mulheres menopausadas com osteoporose e com alto risco de fratura

  • Profilaxia da osteoporose em mulheres com alto risco de fratura após receber terapia adjuvante com inibidor da aromatase para câncer de mama.

O denosumabe pode também ser usado em mulheres com risco muito alto de fratura (por exemplo, T-score muito baixo e história de fraturas vertebrais graves ou múltiplas, fratura recente ou vários fatores de risco para fratura), mas as diretrizes recomendam o tratamento inicial com um agente anabólico como opção preferida para esses pacientes.[67][70][81]​​​​[113]​​[114]​​​​​

O denosumabe deve ser utilizado com precaução em pacientes com hipocalcemia preexistente ou com alto risco de hipocalcemia (deficientes em vitamina D) e em pacientes com doença renal grave, incluindo a doença renal em estágio terminal.[62][108] A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA advertiu quanto ao aumento do risco de hipocalcemia grave em pacientes com doença renal crônica avançada que recebem denosumabe.[141]​ Dois estudos de segurança demonstraram um aumento significativo no risco de hipocalcemia grave em pacientes tratados com denosumabe em comparação com aqueles tratados com bifosfonatos, com o risco mais elevado relatado em pacientes com doença renal avançada, particularmente aqueles em diálise.[141][142]​​​​ A hipocalcemia grave foi mais comum naqueles com distúrbios minerais e ósseos. Os pacientes com doença renal crônica avançada que tomam denosumabe correm o risco de desfechos graves devidos a hipocalcemia grave, incluindo hospitalização e morte. Antes de prescrever denosumabe, os profissionais da saúde devem avaliar a função renal e os níveis de cálcio, e considerar outras opções de tratamento para pacientes em risco. Durante o tratamento, o monitoramento frequente e o tratamento imediato da hipocalcemia são essenciais.

​ O American College of Obstetrics and Gynecology recomenda:[70]​

  • Denosumabe como terapia inicial para pacientes menopausadas com aumento do risco de fratura que preferem a administração subcutânea a cada 6 meses

  • Pacientes que descontinuam a terapia com denosumabe devem passar para o tratamento com outro agente antirreabsorção.

​The Endocrine Society recomenda:[108]

  • O denosumabe como tratamento inicial alternativo em mulheres menopausadas com osteoporose que apresentam alto risco de fraturas osteoporóticas.

  • Os efeitos do denosumabe na remodelação óssea, refletidos nos marcadores de renovação óssea, revertem após 6 meses se o medicamento não for tomado como recomendado. Portanto, uma paragem temporária do medicamento ou interrupção do tratamento não é recomendada com este agente.

  • Em mulheres menopausadas com osteoporose em uso de denosumabe, a administração não deve ser protelada ou interrompida sem terapia antirreabsorção subsequente (por exemplo, bifosfonato, terapia hormonal ou MSRE) ou outra terapia administrada para evitar um efeito rebote na renovação óssea e diminuir o risco de perda rápida de DMO e um aumento do risco de fratura.

  • O risco de fratura deve ser reavaliado após 5 a 10 anos de tratamento e as mulheres com alto risco de fratura devem continuar o tratamento com denosumabe ou ser tratadas com outro tratamento osteoporótico.

O American College of Physicians recomenda denosumabe como tratamento de segunda linha para reduzir o risco de fratura em mulheres menopausadas com osteoporose primária que apresentam contraindicações ou efeitos adversos com bifosfonatos.[67]

O ensaio clínico FREEDOM demonstrou que denosumabe administrado por 36 meses está associado a redução no risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e do quadril em mulheres com osteoporose que apresentaram um T-score de DMO de -2.5 mas não inferior a -4.0 na coluna lombar ou em todo o quadril, em comparação com o placebo.[143]

​Estudos de extensão do ensaio clínico FREEDOM relataram que:[144][145]​​​​​​​​​​[146]​

  • O tratamento de osteoporose pós-menopausa com denosumabe por até 8 anos está associado a redução persistente de renovação óssea, aumento contínuo da DMO, baixa incidência de fraturas e alto perfil de risco-benefício

  • O tratamento com denosumabe por até 10 anos foi associado a taxas inferiores de eventos adversos, baixa incidência de fratura em comparação com aquela observada durante o ensaio clínico original e aumentos contínuos na DMO sem platô

  • A descontinuação de denosumabe é seguida por uma elevação rápida dos marcadores de renovação, redução da densidade óssea e aumento do risco de fratura vertebral, o que sugere que os pacientes que descontinuam denosumabe devem fazer uma transição rápida para um tratamento antirreabsorção alternativo.

Há evidências que sugerem que o ácido zoledrônico administrado após denosumabe é mais eficaz 7-8 meses após a descontinuação de denosumabe, e que teriparatida administrada antes ou em conjunto com denosumabe aumenta a DMO.[147][148][149]​​​​​​​​​​​​​ No entanto, são necessárias pesquisas adicionais.[62]

Foi relatado que denosumabe é significativamente mais eficaz para aumentar a DMO em mulheres menopausadas tratadas previamente com bifosfonatos, e demonstrou melhora significativa da DMO na coluna lombar, quadril total e colo do fêmur em 12 e 24 meses em pacientes com baixa DMO ou osteoporose, em comparação com os bifosfonatos.[150][151]​​​​​​​​​ Em pacientes com 50 anos ou mais com osteoporose, o denosumabe comprovou ser tão eficaz quanto o ácido zoledrônico para reduzir o risco de fraturas.[152]​

Foi relatado aumento do risco de infecção grave em pacientes tratados com denosumabe, em comparação com placebo.[153][154]​​​​​​​​ No entanto, o risco geral de infecção é comparável com outros tratamentos para osteoporose, inclusive bifosfonatos.[153][154]​​​​​​​​ O denosumabe foi associado a osteonecrose da mandíbula, deficit de cicatrização de fraturas e fraturas atípicas de fêmur.[62][67]​​​​​​​

Denosumabe não está associado ao aumento do risco de desfechos cardiovasculares, em comparação com placebo ou comparadores ativos.[152][155]​​​​​​

Agentes anabólicos

Os agentes anabólicos incluem teriparatida, abaloparatida e romosozumabe.

A teriparatida e a abaloparatida são análogos do paratormônio aprovados para tratar a osteoporose em mulheres menopausadas. A teriparatida é uma forma recombinante do paratormônio, enquanto a abaloparatida é um análogo do peptídeo relacionado ao paratormônio humano.

Romosozumabe, um anticorpo monoclonal inibidor da esclerostina que reduz a absorção óssea, está aprovado para o tratamento de osteoporose em mulheres menopausadas que apresentam alto risco de fraturas (definido como história de fratura osteoporótica ou múltiplos fatores de risco para fraturas) ou pacientes que não tiveram êxito ou são intolerantes a outros tratamentos disponíveis para osteoporose.

As diretrizes recomendam o tratamento inicial com um agente anabólico para mulheres menopausadas com risco muito alto de fratura, como aquelas com um T-score muito baixo e história de fraturas vertebrais graves ou múltiplas, fratura recente ou vários fatores de risco para fratura.[62][67]​​[70][81]​​[108]​​[113]​​​​​​ O American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) recomenda que teriparatida, abaloparatida ou romosozumabe também pode ser usado para pacientes que continuam a sofrer fraturas ou têm perda óssea significativa durante a terapia atirreabsorção.[70]

Uma metanálise constatou que a teriparatida e o romosozumabe foram mais eficazes que os bifosfonatos orais na redução do risco de fraturas clínicas e vertebrais, independentemente dos indicadores basais de risco de fratura (história de fraturas anteriores, idade, T-score da coluna vertebral, índice de massa corporal [IMC], pontuação da ferramenta de avaliação de risco de fratura [FRAX] para fraturas osteoporóticas graves).[156]​ No entanto, as diretrizes sugerem que o tratamento inicial com um agente anabólico pode ser mais benéfico para pacientes com risco muito alto de fraturas na prática, em parte porque os agentes anabólicos requerem administração subcutânea.[81][157]​​​ Agentes anabólicos não são normalmente usados como terapia inicial em pacientes com alto risco de fraturas.

As diretrizes do American College of Physicians (ACP) recomendam teriparatida ou romosozumabe apenas para mulheres com osteoporose primária e risco muito alto de fratura; eles concluíram que as evidências a favor e contra o tratamento com abaloparatida eram inconclusivas.[67]​ O ACP sugere que as mulheres menopausadas com fraturas vertebrais prevalentes se beneficiam mais do tratamento com teriparatida do que aquelas sem fraturas prevalentes.[67]

As diretrizes do Royal Australian College of General Practitioners recomendam romosozumabe como opção de primeira linha preferida para pacientes com risco muito alto de fratura, com base em evidências de que pode aumentar a DMO de maneira mais eficaz do que o ácido alendrônico ou teriparatida.[81]

Romosozumabe:[67][81]​​[108][113]​​[158][159][160][161][162][163][164][165][166]

  • O romosozumabe é recomendado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa por até 1 ano. O romosozumabe deve ser evitado em pacientes com alto risco de doença cardiovascular ou AVC.

  • O tratamento com romosozumabe deve ser seguido por terapia sequencial com um agente antirreabsorção para manter os ganhos de DMO e reduzir o risco de fratura.

  • Romosozumabe demonstrou reduções significativas em novas fraturas vertebrais, novas fraturas não vertebrais e fratura do quadril, em comparação com outras terapias para osteoporose, e aumento da DMO na coluna lombar, quadril total e colo do fêmur, em comparação com placebo em mulheres menopausadas e outros pacientes com osteoporose e DMO baixa.

  • Uma revisão sistemática subsequente relatou que romosozumabe aumentou a DMO na coluna lombar e quadril total, em comparação com teriparatida em 12 meses em pacientes com osteoporose. Em mulheres menopausadas com risco elevado de fratura, 1 ano de romosozumabe seguido por 1 ano de ácido alendrônico reduziu o risco de fratura vertebral, não vertebral, clínica e do quadril, em comparação com o ácido alendrônico isolado em 24 meses. Eventos cardiovasculares e cerebrovasculares foram maiores no grupo de romosozumabe, em comparação com ácido alendrônico.

  • Algumas evidências sugerem que romosozumabe pode ter uma taxa mais baixa de efeitos adversos, em comparação com o ácido alendrônico, e um perfil de segurança similar aos bifosfonatos; no entanto, a maioria dos estudos concorda que são necessárias pesquisas adicionais para estabelecer o risco de doença cardiovascular com o tratamento com romosozumabe.

Teriparatida e abaloparatida:[62][70]​​[108][167][168][169][170][171][172][173][174][175][176]

  • As diretrizes recomendam o tratamento com teriparatida ou abaloparatida por até 2 anos. O tratamento com teriparatida por mais de 2 anos poderá ser considerado se o paciente continuar ou voltar a apresentar alto risco de fratura.

  • A Bone Health and Osteoporosis Foundation (BHOF) sugere que a teriparatida e a abaloparatida devem ser evitadas em pacientes com aumento do risco de osteossarcoma (doença de Paget dos ossos, radioterapia prévia envolvendo o esqueleto, história de metástases ósseas ou neoplasias malignas, fosfatase alcalina inexplicavelmente elevada e doenças hereditárias que predispõem ao osteossarcoma).

  • Quando o tratamento é interrompido, a perda óssea pode ser rápida e agentes alternativos devem ser considerados para manter a DMO. A BHOF e a The Endocrine Society recomendam que o tratamento com teriparatida ou abaloparatida seja seguido com um agente antirreabsorção, geralmente um bifosfonato, para manter ou aumentar ainda mais a DMO.

  • Ensaios clínicos demonstraram que a teriparatida aumenta a DMO, em comparação com placebo. As evidências de eficácia da teriparatida em comparação com outros tratamentos para osteoporose variam. Uma revisão sistemática demonstrou que a teriparatida melhora a DMO da coluna lombar, colo do fêmur e quadril total e reduz a incidência de fratura clínica, novas fraturas vertebrais e fraturas não vertebrais, em comparação com risedronato. Por outro lado, uma metanálise em rede sugere que a teriparatida é menos eficaz, em comparação com outros medicamentos como bifosfonatos, denosumabe ou romosozumabe para reduzir o risco de fraturas em pacientes com osteoporose. Duas revisões sistemáticas adicionais demonstraram que a teriparatida foi menos eficaz que romosozumabe para melhorar a DMO da coluna lombar, quadril total e colo do fêmur para pacientes com osteoporose pós-menopausa em 6 e 12 meses.

  • O ensaio clínico controlado, duplo cego, de fase 3 ACTIVE e ensaios de extensão subsequentes demonstraram que abaloparatida reduziu o risco de novas fraturas vertebrais e não vertebrais em 18 meses, em comparação com placebo, e que o uso sequencial de ácido alendrônico por 6 ou 24 meses após o tratamento com abaloparatida reduziu o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais, clínicas e osteoporóticas maiores e aumentou a DMO, em comparação com placebo em mulheres menopausadas.

  • Os resultados de uma metanálise em rede indicam que abaloparatida reduz o risco de fratura vertebral, fratura não vertebral e fratura de punho, em comparação com outros tratamentos para osteoporose como teriparatida, romosozumabe ou ibandronato em pacientes com osteoporose, inclusive em mulheres menopausadas.

  • Os efeitos adversos do teriparatida incluem cãibras nos membros inferiores, náuseas e tontura e, para o abaloparatida, incluem náuseas, hipotensão postural, tontura, cefaleia e palpitações.

MSREs

Os MSREs incluem raloxifeno e bazedoxifeno.

O raloxifeno é aprovado para o tratamento e a prevenção da osteoporose em mulheres menopausadas. Ele aumenta a DMO na coluna vertebral, mas em grau mais baixo que o bifosfonato, e só é eficaz para reduzir a fratura vertebral.[125] Raloxifeno reduz o risco de fraturas vertebrais em mulheres menopausadas com osteoporose.[177] Não há nenhuma evidência para a redução de fraturas não vertebrais.

O uso de raloxifeno está associado ao aumento do risco de trombose venosa e AVC.[62] A possibilidade de efeitos adversos é ponderada contra os benefícios potenciais de redução do risco de fratura vertebral e do câncer da mama positivo para o receptor estrogênico.

O ACOG sugere raloxifeno para pacientes menopausadas com aumento do risco de fratura vertebral e câncer de mama, que apresentam baixo risco de tromboembolismo venoso e não têm sintomas vasomotores significativos.[70]

A Endocrine Society recomenda raloxifeno ou bazedoxifeno para reduzir o risco de fratura vertebral em mulheres menopausadas com menos de 60 anos ou <10 anos após a menopausa, com osteoporose e alto risco de fratura e baixo risco de trombose venosa profunda, para quem bifosfonato ou denosumabe não são adequados, ou que apresentem alto risco de câncer de mama.[108]

O ACP concluiu que não há evidências suficientes para recomendar ou não o tratamento com raloxifeno ou bazedoxifeno.[67]

Uma revisão sistemática demonstrou que raloxifeno é eficaz para melhorar a DMO da coluna lombar em mulheres menopausadas com doença renal em estágio terminal, em comparação com placebo, com uma duração média do tratamento de 12 meses.[178] Nenhum efeito adverso foi relatado no grupo de pacientes que receberam raloxifeno, mas são necessários ECRCs adicionais de grande porte para avaliar a segurança em longo prazo de raloxifeno nesses pacientes.[178]

O bazedoxifeno reduz o risco de hiperplasia endometrial (crescimento excessivo do revestimento interno do útero), que pode ocorrer com o tratamento com estrogênio.[179]

O bazedoxifeno só está disponível em uma formulação combinada com estrogênios conjugados nos EUA; no entanto, está disponível como formulação de ingrediente único em outros países. Estrogênios conjugados/bazedoxifeno são recomendados como terceira linha apenas após a consideração criteriosa de agentes alternativos que não contêm estrogênio (veja abaixo).[62]

terapia hormonal

A queda de estrogênio na menopausa está fortemente associada à diminuição da DMO.[2]​[3]

Há várias formas de terapia de reposição hormonal (TRH). O estrogênio, isoladamente ou em combinação com progesterona, é considerado apenas para mulheres com alto risco de fraturas osteoporóticas para quem a terapia não hormonal é inadequada.

A TRH reduz a incidência de fraturas. No entanto, há um aumento considerável no risco de doenças coronarianas, câncer de mama, trombose venosa e acidente vascular cerebral (AVC).[180][181][182]

O relatório do WHI avaliou a eficácia de estrogênios conjugados versus placebo em 10,739 mulheres menopausadas, com idade entre 50-79 anos, com histerectomia prévia.[183] O desfecho primário foi doença coronariana. O estudo relatou que os estrogênios conjugados aumentaram o risco de AVC, reduziram o risco de fratura do quadril e não afetaram a incidência de doença coronariana nessa população em uma média de 6.8 anos.[183]

A Endocrine Society recomenda estrogênio como tratamento de primeira linha para prevenir todos os tipos de fraturas em mulheres (com menos de 60 anos de idade ou <10 anos após a menopausa) com histerectomia, alto risco de fratura osteoporótica e baixo risco de trombose venosa profunda, para quem bifosfonato ou denosumabe não é adequado, que apresentam sintomas vasomotores, que não apresentam contraindicações, infarto do miocárdio, AVC ou câncer de mama prévios e que estejam dispostas a fazer terapia hormonal para menopausa.[108]

As mulheres que têm útero devem usar estrogênio somente em combinação com progesterona porque o uso isolado de estrogênio aumenta a incidência de câncer de endométrio.[184]

A Endocrine Society recomenda estrogênio associado a progestina ou tibolona (não disponível nos EUA) como tratamento de primeira linha para prevenir fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres com menos de 60 anos de idade (ou <10 anos após a menopausa) com alto risco de fratura osteoporótica e baixo risco de trombose venosa profunda, para quem bifosfonato ou denosumabe não é adequado, que apresentam sintomas vasomotores, que não apresentam contraindicações, infarto do miocárdio, AVC ou câncer de mama prévios e que estejam dispostas a fazer terapia para menopausa com tibolona.[108]

A Endocrine Society também recomenda estrogênio associado a progestina ou tibolona como tratamento de segunda linha para prevenir fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres com mais de 60 anos para quem bifosfonatos, denosumabe e teriparatida/abaloparatida não são adequados.[108]

O ACP não recomenda o uso de estrogênio isolado na menopausa, ou associado à terapia com progestina, para o tratamento de osteoporose em mulheres.[185]

Estrogênios conjugados/bazedoxifeno

Estrogênios conjugados/bazedoxifeno são indicados para a profilaxia da osteoporose decorrente da menopausa em mulheres com útero intacto.[62][70]​​​​​​ O bazedoxifeno isolado é indicado para o tratamento da osteoporose após a menopausa em mulheres com aumento do risco de fratura, mas não está disponível como formulação de ingrediente único nos EUA.

A NOF recomenda estrogênios conjugados/bazedoxifeno para a prevenção da osteoporose apenas em mulheres com risco considerável de fratura, e somente após a consideração cautelosa de tratamentos alternativos que não contenham estrogênio.[62]​ Esse tratamento deve ser usado apenas pelo período mais curto consistente com os objetivos do tratamento e com os riscos para a mulher em questão.[62]

Os efeitos adversos incluem espasmo muscular, náuseas, diarreia, dispepsia, dor na parte superior do abdome, dor orofaríngea, tontura e dor cervical.[62]

Homens

Homens com 50 anos ou mais que apresentam qualquer um dos seguintes sintomas devem ser considerados para o tratamento de osteoporose:[62]

  • Fratura do quadril ou vertebral (clinicamente aparente ou encontrada no exame de imagem vertebral), independente do T-score

  • Fratura da pelve, úmero proximal ou antebraço distal em um indivíduo com baixa massa óssea ou osteopenia

  • T-score ≤-2.5 no colo do fêmur, quadril total, coluna lombar ou 33% do raio

  • Alto risco de fratura e necessidade de intervenção farmacológica, conforme indicado pelo T-score entre -1.0 e -2.5 no colo do fêmur ou quadril total e uma probabilidade de 10 anos de fratura do quadril ≥3% ou uma probabilidade de 10 anos de uma importante fratura relacionada com a osteoporose ≥20% (com base na FRAX).

Bifosfonatos

Bifosfonatos orais são o tratamento de primeira linha preferido para homens com osteoporose e alto risco de fraturas, com ou sem fratura vertebral prévia.[82]​ Ácido alendrônico, risedronato e ácido zoledrônico são aprovados para o tratamento da osteoporose em homens.​ No entanto, apesar da compreensão significativa da patogênese e manejo da osteoporose masculina, várias questões importantes permanecem sem solução. Nos EUA, a FDA não aprovou o uso do ácido zoledrônico para homens com osteoporose e deficiência de testosterona.

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo de homens com hipogonadismo primário e hipogonadismo associado à osteoporose com idades entre 50-85 anos descobriu que uma infusão intravenosa de ácido zoledrônico administrado na linha basal do estudo e após 12 meses reduz o risco de novas fraturas vertebrais morfométricas em 67% ao longo de um período de 24 meses, em comparação com placebo.[186]

As diretrizes do ACP indicam que a resposta ao tratamento com bifosfonato e denosumabe é similar em homens e mulheres.[67]​

Os efeitos adversos dos bifosfonatos orais referem-se principalmente ao trato gastrointestinal superior e incluem dificuldade de deglutição, esofagite e úlceras gástricas. Dor articular e muscular, osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fêmur também foram relatadas.[117][118][119][120][121][122]

testosterona

A deficiência de testosterona tem sido associada à diminuição da DMO em homens, mas evidências de que a terapia de reposição de testosterona melhora a DMO ou reduz o risco de fraturas são limitadas e inconsistentes.[82]​

Uma revisão sistemática concluiu que a terapia com testosterona não aumentou a DMO da coluna, do colo do fêmur, do triângulo de Ward e de todo o corpo, com exceção do trocânter e do quadril total em homens com idade avançada.[187]​ A terapia com testosterona poderá ser considerada como adjuvante à terapia específica para osteoporose em pacientes com deficiência sintomática de testosterona.[82][188]​​ Não é recomendada para homens com níveis normais de testosterona.

Agentes anabólicos

Algumas diretrizes recomendam considerar o tratamento inicial com um agente anabólico (por exemplo, teriparatida, abaloparatida, romosozumabe) para homens com risco muito alto de fraturas.[81][82]​​​ Isso deve ser seguido por terapia sequencial com um agente antirreabsorção.[82]​ No entanto, embora a diretriz do ACP recomende essa abordagem para mulheres com risco muito alto de fraturas, concluiu-se que as evidências eram insuficientes para fazer uma recomendação semelhante para homens.[67]

As diretrizes sugerem que o tratamento inicial com um agente anabólico pode ser mais benéfico para pacientes com risco muito alto de fraturas na prática, e normalmente não é usado como terapia inicial em pacientes com alto risco de fratura.[81][99]​​[157]​

A teriparatida e a abaloparatida estão aprovadas para uso em homens com alto risco de fraturas.[189] ​ A abaloparatida aumenta significativamente a DMO na coluna lombar, quadril total e colo do fêmur em comparação com o placebo em homens com osteoporose.[190][191] As diretrizes europeias para osteoporose em homens concluíram que as evidências de melhora da DMO são mais fortes para a abaloparatida.​​​[82]​No Reino Unido, a teriparatida é recomendada como tratamento alternativo para a prevenção secundária de fraturas osteoporóticas em homens.[192]

ECRCs realizados com homens com osteoporose relatam que a teriparatida aumenta a DMO da coluna e do colo do fêmur.[193] Embora a DMO diminua gradualmente após a descontinuação do tratamento, quando seguida de um tratamento antirreabsorção, a teriparatida reduz o risco de fratura vertebral moderada e grave.[194]

As evidências também sugerem que a teriparatida é eficaz para tratar osteoporose tanto em homens como em mulheres menopausadas.[195]

Quando o tratamento com teriparatida ou abaloparatida é interrompido, a perda óssea pode ser rápida e agentes alternativos devem ser considerados para manter a densidade mineral óssea.[62][82]

O uso de romosozumabe não está aprovado em homens com osteoporose nos EUA ou na Europa, mas está aprovado em outros países para tratar homens com osteoporose que apresentam alto risco de fratura.[62]​ O tratamento com romosozumabe por 12 meses resultou em DMO significativamente maior na coluna, colo do fêmur e quadril total, em comparação com placebo, e foi bem tolerado em homens com osteoporose.[196]

Denosumabe

O denosumabe está aprovado para o tratamento de homens com osteoporose que apresentam alto risco de fraturas, definido como história de fatores de fragilidade ou múltiplos fatores de risco para fraturas; ou aqueles que não tiveram êxito ou são intolerantes a outros esquemas medicamentosos disponíveis para tratamento de osteoporose (veja o alerta da FDA nas informações sobre denosumabe, na seção de mulheres menopausadas).

Também está aprovado para a profilaxia da osteoporose em homens com alto risco de fraturas após o tratamento de privação androgênica para câncer de próstata não metastático. Em homens com câncer de próstata não metastático, o denosumabe também reduziu a incidência de fratura vertebral.[197]

Osteoporose induzida por glicocorticoides

A osteoporose induzida por corticosteroides é um distúrbio complexo que envolve aumento da reabsorção óssea e formação óssea defeituosa. As fraturas ósseas ocorrem em 30% a 50% dos pacientes que recebem tratamento crônico com corticosteroide; portanto, sua prevenção e tratamento são fundamentais nesta população.[65]​​ Os pacientes que recebem corticosteroides em longo prazo devem ser avaliados para risco de fratura no início da terapia e a cada 1-2 anos durante a continuação do tratamento com corticosteroide.[87]​ ​O tratamento e a prevenção da osteoporose induzida por corticosteroides se baseiam na idade e no risco de fratura, variando de risco baixo a muito alto. Consulte Critérios de diagnóstico.

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoidesCriado pelo BMJ Knowledge Centre [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@20bd86ed

Mudanças de estilo de vida e suplementos

O American College of Rheumatology (ACR) recomenda que todos os adultos que tomam prednisolona em doses ≥2.5 mg/dia por ≥3 meses otimizem a ingestão de cálcio e vitamina D (com suplementação, caso necessáio) e façam modificações em seu estilo de vida (por exemplo, dieta balanceada, manutenção do peso na faixa recomendada, abandono do hábito de fumar, prática regular de exercícios de resistência ou com carga, limitação do consumo de bebidas alcoólicas a 1-2 por dia).[87]​​ Essas medidas devem ser usadas em conjunto com as intervenções farmacológicas para pacientes com risco moderado a muito alto de fratura; no entanto, nenhum tratamento adicional é recomendado para os pacientes com baixo risco de fratura.[87]

Bifosfonatos

O uso de bifosfonato deve ser considerado para a maioria dos pacientes em tratamento contínuo com corticosteroides por >3 meses, que recebem de 2.5 a ≥7.5 mg/dia de prednisolona, e naqueles com história prévia de fratura.[24]​[66]

O ACR recomenda bifosfonatos orais ou intravenosos para adultos com risco de fratura moderado, alto ou muito alto que recebem corticosteroides em longo prazo.[87]​ Para adultos ≥40 anos de idade e risco alto ou muito alto de fratura, bifosfonatos são condicionalmente recomendados como segunda linha, com base em evidências de melhora superior na DMO com análogos do paratormônio e denosumabe.[87]​​ Geralmente os pacientes com doença renal crônica (TFGe <35 mL/minuto) não devem ser tratados com bifosfonatos.[87]

Para mulheres em idade fértil que não planejam engravidar durante o tratamento para osteoporose, é recomendado um bifosfonato oral ou intravenoso, mas deve ser usado com precaução devido aos potenciais efeitos adversos aos ossos do feto.[87]

Os pacientes tratados com bifosfonatos orais ou intravenosos que têm risco baixo a moderado de fratura e descontinuam o tratamento com corticosteroide não precisam de terapia sequencial.[87]​ No entanto, se ocorrer uma nova fratura após ≥12 meses da terapia inicial com bifosfonato, a terapia sequencial poderá incluir o denosumabe, um análogo do paratormônio ou o romosozumabe.[87]

Se tratados com terapia sequencial com denosumabe, os pacientes precisarão de terapia adicional com bifosfonatos por 6-7 meses após a última dose de denosumabe para prevenir a perda óssea rápida e o desenvolvimento de novas fraturas por compressão vertebral.[87]

Os bifosfonatos ácido alendrônico e risedronato demonstraram reduzir efetivamente as fraturas ósseas para pacientes com osteoporose induzida por corticosteroide.[198] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [Evidência A]

Análogos do paratormônio

O ACR recomenda um análogo do paratormônio (por exemplo, teriparatida, abaloparatida) como opção de primeira linha para o tratamento de adultos ≥40 anos de idade com risco alto a muito alto de fratura, inclusive pacientes que fazem tratamento com corticosteroide em doses muito altas (dose inicial de prednisolona ≥30 mg/dia ou dose cumulativa de prednisolona ≥5 g em 1 ano).[87]​​ Para pacientes com risco moderado de fratura, um análogo do paratormônio pode ser considerado como opção alternativa.[24][199]​ O ACR os recomenda como opção de primeira linha para adultos com risco moderado de fratura e enfatiza a tomada de decisão compartilhada para a escolha da terapia inicial, considerando as preferências do médico e do paciente e as comorbidades.​​​[87]Os análogos do paratormônio devem ser evitados para o tratamento de adultos jovens com placa epifisária aberta.​[87]​

O tratamento com teriparatida demonstrou aumentar a DMO das vértebras lombares, em comparação com o denosumabe, e reduz o risco de fratura vertebral, em comparação com os bifosfonatos, para pacientes com osteoporose induzida por corticosteroides.[200]​ Estudos pré-clínicos e com animais sugerem que a abaloparatida pode mitigar ou prevenir a perda óssea derivada de glicocorticoides e melhorar a consolidação de fraturas.[201]​ Não há dados disponíveis de ensaios clínicos sobre a avaliação da abaloparatida para o tratamento da osteoporose induzida por corticosteroides.

Os pacientes devem ser informados de que a interrupção do tratamento com análogo do paratormônio sem se fazer a transição para outra terapia pode resultar em perda óssea. Isso pode ser evitado iniciando-se bifosfonatos orais ou intravenosos para os pacientes com risco baixo a moderado de fratura quando o análogo do paratormônio e os corticosteroides forem descontinuados.[87]​ Se ocorrer fratura quando o paciente tiver sido tratado com um análogo do paratormônio por ≥12 meses, a terapia sequencial poderá incluir bifosfonatos orais ou intravenosos ou denosumabe.[87]

Se tratados com terapia sequencial com denosumabe, os pacientes precisarão de terapia adicional com bifosfonatos por 6-7 meses após a última dose de denosumabe para prevenir a perda óssea rápida e o desenvolvimento de novas fraturas por compressão vertebral.[87]

Denosumabe

O denosumabe está aprovado para o tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoides em homens e mulheres com alto risco de fratura, incluindo aqueles com história de fraturas osteoporóticas, com múltiplos fatores de risco clínico para fratura e aqueles que não podem tolerar ou não responderam a outros tratamentos (veja o alerta da FDA nas informações sobre denosumabe, na seção de mulheres menopausadas).

O ACR recomenda denosumabe como opção de primeira linha para adultos com risco moderado de fratura e adultos ≥40 anos de idade com alto risco de fratura.[87]​ ​​Para adultos ≥40 anos de idade com risco muito alto de fratura, denosumabe é recomendado como opção de segunda linha.[87]​

O denosumabe deve ser usado com cautela nas mulheres em idade fértil devido aos potenciais efeitos adversos para o feto, e a gravidez deve ser evitada até 5 meses após a última dose.[87]​ O tratamento com denosumabe deve ser evitado no tratamento de adultos jovens com placa epifisária aberta.

Uma revisão sistemática relatou que denosumabe aumentou consideravelmente a DMO na coluna lombar em 6 meses, e na coluna lombar e no colo do fêmur em 12 meses, em comparação com a terapia com bifosfonato em pacientes com osteoporose induzida por corticosteroide.[202]

Os pacientes com osteoporose induzida por corticosteroide tratados com denosumabe com risco baixo a moderado de fratura quando o denosumabe e a corticoterapia forem interrompidos devem receber 1-2 anos de terapia sequencial com um bifosfonato para prevenir a perda óssea rápida.​[87]​ ​Se ocorrer uma nova fratura quando o paciente tiver sido tratado com denosumabe por ≥12 meses, a terapia sequencial pode incluir bifosfonatos orais ou intravenosos, ou romosozumabe.[87]

Romosozumabe

Romosozumabe está aprovado para o tratamento da osteoporose em mulheres menopausadas com alto risco de fratura, ou pacientes que não obtiveram sucesso ou são intolerantes a outras terapias para osteoporose disponíveis, mas não foi avaliado para o tratamento da osteoporose induzida por corticosteroide.[203]

No entanto, o ACR recomenda condicionalmente o romosozumabe como tratamento para adultos ≥40 anos de idade com risco moderado a alto de fratura, inclusive aqueles que tomam altas doses de corticosteroides (dose inicial de prednisolona ≥30 mg/dia ou dose cumulativa de prednisolona ≥5 g em 1 ano) apenas se forem intolerantes a todos os outros tratamentos.[87]​ O romosozumabe não é recomendado para pacientes <40 anos de idade com risco moderado a alto de fratura, e só deve ser considerado para aqueles que recebem corticosteroides em altas doses se outros tratamentos não forem tolerados.[87]

Os pacientes tratados com romosozumabe que apresentam risco baixo ou moderado de fratura quando o tratamento com romosozumabe e corticosteroide é interrompido precisarão de terapia sequencial com bifosfonato oral ou intravenoso; para aqueles que apresentam nova fratura após ≥12 meses de tratamento com romosozumabe, um bifosfonato oral ou intravenoso ou o denosumabe podem ser usados para a terapia sequencial.[87]

Os pacientes tratados com denosumabe para terapia sequencial precisarão de 6-7 meses adicionais de terapia com bifosfonato para prevenir a perda óssea rápida e o desenvolvimento de novas fraturas vertebrais por compressão.[87]

Raloxifeno

Não há evidências de eficácia do raloxifeno para tratar pacientes com osteoporose induzida por corticosteroides.[204]​ No entanto, o ACR recomenda condicionalmente o raloxifeno como tratamento para adultos ≥40 anos de idade com risco moderado a alto de fratura, inclusive aqueles que tomam altas doses de corticosteroides (dose inicial de prednisolona ≥30 mg/dia ou dose cumulativa de prednisolona ≥5 g em 1 ano) apenas se forem intolerantes a todos os outros tratamentos.[87]​ O raloxifeno não é recomendado para pacientes <40 anos de idade com risco moderado a alto de fratura, e só deve ser considerado para aqueles que recebem corticosteroides em altas doses se outros tratamentos não forem tolerados.[87]

Os pacientes tratados com raloxifeno que apresentam risco baixo ou moderado de fratura quando o tratamento com raloxifeno e corticosteroide é interrompido não precisarão de terapia sequencial.[87]​ Se ocorrer uma nova fratura após o tratamento com raloxifeno por ≥12 meses, a terapia sequencial com bifosfonato oral ou intravenoso é necessária.[87]

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