Adenocarcinoma de sítio primário desconhecido

A investigação diagnóstica para adenocarcinoma de sítio primário desconhecido (ASPD) inclui anamnese e exame físico completos, exames laboratoriais, estudos de imagem e biópsia (avaliação patológica).[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 ​

As investigações desnecessárias (por exemplo, aquelas com baixo rendimento diagnóstico e aquelas com pouca probabilidade de afetar as decisões de tratamento) devem ser evitadas para evitar atrasos no início do tratamento.[16]Diggs CH. Cancer of unknown primary site. Deciding how far to carry evaluation. Postgrad Med. 1989 Aug;86(2):186-91. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2666968?tool=bestpractice.com

As metas principais da investigação diagnóstica são:

• confirmar a ausência de um sítio primário,

• confirmar o subtipo histológico e

• identificar pacientes com um subtipo favorável (por exemplo, lesão metastática única; características clinicopatológicas análogas a um câncer primário conhecido).

Os pacientes com um subtipo favorável podem receber tratamento personalizado com terapia específica para o local, o que pode melhorar os desfechos. Aproximadamente 20% dos pacientes com câncer de sítio primário desconhecido (CSPD) apresentam um subtipo favorável.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [3]Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-46. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04769-X/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36563965?tool=bestpractice.com ​ Consulte Etiologia (Classificação) para obter detalhes sobre subtipos favoráveis.

Se um sítio primário for identificado durante a investigação diagnóstica, o paciente deve ser tratado de acordo com as diretrizes pertinentes ao sítio primário.

Anamnese e exame físico

A história deve incluir biópsias ou neoplasias malignas anteriores, qualquer história de lesões removidas ou regredidas e qualquer história familiar de câncer.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1  A história de estilo de vida (incluindo tabagismo e consumo de bebidas alcoólicas) e uma revisão sistemática podem ajudar a determinar o estado geral de saúde e a capacidade funcional do paciente.

O exame físico deve incluir mama, trato geniturinário, pelve, reto, pele, cabeça e pescoço (incluindo cavidade oral, tireoide e linfonodos).[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

Sinais e sintomas

O quadro clínico do ASPD é geralmente relacionado aos sítios de envolvimento do tumor metastático, que costumam ser vários, e tipicamente incluem fígado, pulmões, linfonodos e ossos. Raramente os sinais e sintomas de apresentação esclarecem alguma informação sobre o sítio primário.

Os sinais e sintomas de apresentação incluem:

• Dor (por exemplo, dor abdominal devido à irritação peritoneal; dor torácica devido à irritação pleural; dor óssea devido à fratura patológica com comprometimento ósseo)

• Edema localizado (por exemplo, adenopatia da cadeia cervical se os linfonodos superficiais estiverem envolvidos; hepatomegalia se o fígado estiver envolvido)

• Icterícia obstrutiva decorrente de lesões pancreático-biliares

• massa palpável

• Sintomas de pneumonia pós-obstrutiva (pneumonia que ocorre distalmente a uma massa brônquica) ocorrendo com envolvimento pulmonar parenquimatoso (por exemplo, tosse, sibilo, dispneia)

• Hemoptise com envolvimento pulmonar parenquimatoso

• Sintomas constitucionais (por exemplo, fraqueza, fadiga, mal-estar, anorexia, inapetência, saciedade precoce, náuseas e perda de peso) que geralmente são progressivos

• Dor ou fraqueza neuropática

• Cefaleias e/ou convulsões

• Ascite

• Delirium

Se um provável sítio primário for sugerido pela história e exame físico, os exames diagnósticos devem ser direcionados para esse sítio.

Exames laboratoriais

Os exames laboratoriais iniciais incluem:[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [3]Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-46. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04769-X/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36563965?tool=bestpractice.com

• Hemograma completo

• Perfil metabólico completo (incluindo testes da função hepática, creatinina, cálcio, eletrólitos).

Os exames adicionais que podem ser realizados, se clinicamente indicados, incluem:[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [3]Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-46. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04769-X/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36563965?tool=bestpractice.com [17]Chen KW, Liu CJ, Lu HJ, et al. Evaluation of prognostic factors and the role of chemotherapy in unfavorable carcinoma of unknown primary site: a 10-year cohort study. BMC Res Notes. 2012 Jan 26;5:70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3331815 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22280526?tool=bestpractice.com

• Exame de sangue oculto nas fezes (se houver suspeita de doença colorretal primária)

• Lactato desidrogenase (para avaliar a atividade da doença e a carga tumoral; pode informar a avaliação de risco e o prognóstico)

• Urinálise (para avaliar a função renal, detectar síndromes paraneoplásicas ou avaliar anormalidades metabólicas associadas)

Exames de imagem

A tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdome e pelve, com contraste intravenoso, deve ser realizada como parte da investigação diagnóstica inicial.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

A ressonância nuclear magnética (RNM) com e sem contraste intravenoso pode ser realizada se a TC for contraindicada ou se os pacientes tiverem suspeita de câncer de cabeça e pescoço, metástases cerebrais ou neoplasias pélvicas.[3]Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-46. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04769-X/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36563965?tool=bestpractice.com [18]Raghav K. Cancer of unknown primary site. N Engl J Med. 2025 May 29;392(20):2035-47. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/40435465?tool=bestpractice.com ​[19]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: head and neck cancers [internet publication].​ https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [20]National Comprehensive Cancer Network. NCCN central nervous system cancers [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

Outros exames de imagem

A tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluordesoxiglucose/CT (FDG-PET/CT) não é recomendada rotineiramente, mas pode ser considerada se a TC ou a RNM com contraste for contraindicada ou se clinicamente indicada (por exemplo, se um paciente apresentar uma massa cervical).[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [19]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: head and neck cancers [internet publication].​ https://www.nccn.org/guidelines/category_1

A mamografia é necessária para pacientes com um quadro clínico sugestivo de câncer de mama (por exemplo, envolvimento de linfonodos axilares, mediastinais e/ou supraclaviculares).[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [3]Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-46. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04769-X/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36563965?tool=bestpractice.com [21]National Institute for Health and Care Excellence. Metastatic malignant disease of unknown primary origin in adults: diagnosis and management. Apr 2023 [internet publication]. https://www.nice.org.uk/guidance/CG104 ​ A RNM da mama com contraste e/ou a ultrassonografia da mama são indicadas se a mamografia não for diagnóstica, mas houver evidências histopatológicas de câncer de mama.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

A ultrassonografia transvaginal é a modalidade de imagem preferencial para mulheres que apresentam ascite, para avaliar a presença de massa ovariana. O Doppler colorido deve ser incluído no exame.[22]Guerriero S, Alcazar JL, Ajossa S, et al. Transvaginal color Doppler imaging in the detection of ovarian cancer in a large study population. Int J Gynecol Cancer. 2010 Jul;20(5):781-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20973268?tool=bestpractice.com

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: TC abdominal com contraste intravenoso, revelando diversas lesões com realce no lobo hepático direito, com ascite associada; a biópsia percutânea de uma dessas lesões revelou adenocarcinoma, mas nenhum sítio primário foi identificado durante a investigação de rotina: uma manifestação típica de ASPDDo acervo pessoal do Dr. D. Cosgrove [Citation ends].[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Tomografia computadorizada (TC) abdominal com contraste intravenoso, revelando diversas lesões hepáticas com realce nos dois lobos hepáticos; a biópsia percutânea de uma lesão do lobo direito revelou adenocarcinomaDo acervo pessoal do Dr. D. Cosgrove [Citation ends].

Biópsia e avaliação patológica

O diagnóstico de ASPD requer uma avaliação patológica precisa de uma amostra de biópsia.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1  A amostra deve ser obtida por meio de biópsia percutânea com agulha grossa (preferencial) e/ou aspiração com agulha fina do local metastático mais facilmente acessível.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1  Uma biópsia por agulha grossa, incisional ou excisional pode ser realizada se material adicional para biópsia for necessário.

Consulte um patologista antes de qualquer biópsia para determinar a extensão da amostra necessária para diferenciar entre os prováveis locais primários.

As amostras de biópsia devem ser examinadas inicialmente por microscopia óptica para confirmar o subtipo histológico (isto é, adenocarcinoma).[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 ​

Exames de coloração imuno-histoquímica

Uma vez confirmado o diagnóstico histológico de adenocarcinoma, é realizado o exame de coloração imuno-histoquímica para biomarcadores específicos. Amostras de biópsia podem fornecer informações sobre a linhagem do tumor e o tipo de célula (tumoral) para ajudar a identificar o provável sítio do tumor primário.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1  Em alguns pacientes, o exame de coloração imuno-histoquímica pode ser realizado para identificar marcadores tumorais potencialmente acionáveis (por exemplo, rearranjos RAS, HER2 ou ALK).

Os exames para marcadores específicos na coloração imuno-histoquímica devem seguir uma abordagem gradual com base nos achados na investigação diagnóstica inicial e em consulta com um patologista.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [3]Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-46. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04769-X/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36563965?tool=bestpractice.com  Deve-se evitar testar uma grande série de marcadores de coloração imuno-histoquímica.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

Os seguintes marcadores de coloração imuno-histoquímica podem ser usados para identificar a linhagem do tumor e o provável sítio primário:[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

• Pan-queratina (AE1/AE3 e CAM5.2): pode indicar uma linhagem de carcinoma

• Citoqueratina-7 (CK7): geralmente, a expressão é limitada a câncer de pulmão, mama, ovário, endométrio e gastrointestinal superior/pancreático-biliar, e não é observada em tumores do trato gastrointestinal inferior

• Citoqueratina-20 (CK20): geralmente expresso no epitélio gastrointestinal, urotélio e células de Merkel

• CDX2: sugere doença primária colorretal ou de outro tipo gastrointestinal, ou doença primária do trato pancreatobiliar

• SATB2: sugere câncer colorretal ou de outro trato gastrointestinal, ou osteossarcoma primário

• TTF-1: sugere doença primária no pulmão ou tireoide

• Napsin A: sugere doença primária no pulmão

• GATA3: sugere doença primária na mama, bexiga urinária ou glândula salivar

• PAX8: sugere doença primária renal, ovariana, endometrial, do colo uterino, timo ou tireoidiana

• Receptor estrogênico/receptor de progesterona: sugere doença primária na mama, ovário ou endométrio

Uma lista mais extensa de marcadores de coloração imuno-histoquímica está disponível em diretrizes publicadas.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 [3]Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-46. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04769-X/fulltext http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36563965?tool=bestpractice.com [23]Royal College of Pathologists. Cancer datasets and tissue pathways. Jan 2018 [internet publication]. https://www.rcpath.org/profession/guidelines/cancer-datasets-and-tissue-pathways.html ​​

As informações obtidas nesses testes devem ser consideradas em conjunto com o cenário clínico e outros resultados de testes.

Os marcadores iniciais de coloração imuno-histoquímica estreitam o diferencial de prováveis locais primários; antibióticos mais específicos podem ser usados para solidificar ainda mais o diagnóstico.[24]Dennis JL, Hvidsten TR, Wit EC, et al. Markers of adenocarcinoma characteristic of the site of origin: development of a diagnostic algorithm. Clin Cancer Res. 2005 May 15;11(10):3766-72. https://aacrjournals.org/clincancerres/article/11/10/3766/186146/Markers-of-Adenocarcinoma-Characteristic-of-the http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15897574?tool=bestpractice.com ​ Os resultados de testes adicionais podem não alterar o tratamento; portanto, é preciso ter cautela para evitar atrasos desnecessários no início do tratamento.

Os perfis de marcadores de coloração imuno-histoquímica podem, ocasionalmente, diferir entre lesões primárias e metastáticas.[25]Anderson GG, Weiss LM. Determining tissue of origin for metastatic cancers: meta-analysis and literature review of immunohistochemistry performance. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2010 Jan;18(1):3-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19550296?tool=bestpractice.com [26]Pentheroudakis G, Greco FA, Pavlidis N. Molecular assignment of tissue of origin in cancer of unknown primary may not predict response to therapy or outcome: a systematic literature review. Cancer Treat Rev. 2009 May;35(3):221-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19046817?tool=bestpractice.com [27]Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N. Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer. 2007 Sep;43(14):2026-36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17698346?tool=bestpractice.com

Investigações adicionais

Alguns pacientes podem ser submetidos a exames adicionais dependendo do quadro clínico, dos achados das investigações iniciais e da avaliação patológica.

Estudos endoscópicos

A endoscopia deve ser considerada se os exames de coloração imuno-histoquímica sugerirem doença primária gastrointestinal superior ou colorretal, ou se os pacientes apresentarem certos achados clínicos (por exemplo, metástases hepáticas; linfonodos supraclaviculares positivos).[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

​A laringoscopia direta, com ou sem esofagoscopia e broncoscopia, é recomendada para pacientes com linfadenopatia cervical.[19]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: head and neck cancers [internet publication].​ https://www.nccn.org/guidelines/category_1 ​ A extensão dos exames depende do nível de linfonodos cervicais envolvidos. Exames adicionais com coloração imuno-histoquímica podem ajudar a confirmar um tumor primário de cabeça e pescoço oculto.

paracentese

A paracentese (se tecnicamente possível) é recomendada em todos os pacientes que apresentam ascite para avaliar adenocarcinoma peritoneal.[21]National Institute for Health and Care Excellence. Metastatic malignant disease of unknown primary origin in adults: diagnosis and management. Apr 2023 [internet publication]. https://www.nice.org.uk/guidance/CG104

Marcadores tumorais séricos

A avaliação de marcadores tumorais séricos pode ser considerada em cenários clínicos específicos para identificar um possível sítio primário.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1 Entretanto, eles são inespecíficos e não têm nenhuma função diagnóstica em pacientes com ASPD.

O antígeno prostático específico (PSA) deve ser medido para avaliar a próstata como possível sítio primário nos seguintes pacientes:[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

• Homens com idade >40 anos com ASPD (exceto aqueles com metástases limitadas ao fígado ou cérebro)

• Todos os homens com ASPD que apresentam metástases ósseas ou múltiplos sítios de comprometimento

A alfafetoproteína sérica (AFP) e a gonadotrofina coriônica humana subunidade beta (beta-hCG) devem ser medidas (seguidas de ultrassonografia testicular, se a AFP ou a beta-hCG estiverem elevadas) para avaliar possível célula germinativa testicular como sítio primário nos seguintes pacientes:[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

• Homens com idade <50 anos com ASPD apresentando linfonodos mediastinais positivos

• Homens com idade <65 anos com ASPD apresentando massa retroperitoneal

O CA-125 deve ser medido para avaliar possível câncer ovariano primário (em consulta com um oncologista ginecológico) nas seguintes pacientes com ovários:[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

• Mulheres com idade <50 anos com ASPD apresentando linfonodos mediastinais positivos

• Mulheres de qualquer idade com ASPD apresentando metástases nos linfonodos inguinais, tórax (múltiplos nódulos) ou peritônio (com ou sem ascite)

• Mulheres com ASPD apresentando derrame pleural ou massa retroperitoneal

O teste para antígeno carcinoembriogênico (CEA), CA 19-9 e CA 15-3, não tem função diagnóstica, mas pode ser útil em certas circunstâncias; por exemplo, na avaliação da resposta ao tratamento, onde pode ser considerada a criação de uma linha basal durante a investigação diagnóstica.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

Teste de biomarcadores genéticos

As seguintes investigações podem ser realizadas para identificar biomarcadores genéticos para orientar o uso de terapia e imunoterapia orientadas por biomarcadores:[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: occult primary [internet publication]. https://www.nccn.org/guidelines/category_1

• Teste de instabilidade de microssatélite (IMS)/reparo de erro de pareamento (MMR) para orientar o uso de inibidores de checkpoint imunológico.

• Análise da carga mutacional tumoral (TMB) (usando ensaios validados e/ou aprovados pela Food and Drug Administration [FDA] dos EUA) para orientar o uso de inibidores de checkpoint imunológico.

• Criação de perfil molecular (por exemplo, usando ensaios de sequenciamento de última geração [NGS]) para identificar mutações genéticas acionáveis (por exemplo, BRAF V600E) e alterações (por exemplo, fusões de genes NTRK ou RET). Considerada após confirmação histológica.