Imunodeficiência combinada grave

A IDCG se desenvolve como resultado de mutações genéticas específicas que prejudicam gravemente o desenvolvimento e a função dos linfócitos.[3] Os seguintes defeitos moleculares podem ocorrer, dependendo de qual gene é afetado:[16][17]

Apoptose de linfócitos devido ao acúmulo de metabólitos tóxicos (por exemplo, devido à deficiência de adenosina desaminase)
Defeitos nos mecanismos de recombinação e reparo de DNA (por exemplo, deficiência de RAG1 ou RAG2, IDCG de Artemis/1C de reparo de ligação cruzada de DNA [DCLRE1C], deficiência de DNA ligase IV, deficiência de Cernunnos/XLF)
Defeitos nos caminhos de transdução de sinal de receptores de citocina específicos (por exemplo, devido à deficiência da cadeia gama comum [γ-c], deficiência de Janus quinase 3, deficiência da cadeia alfa do receptor de interleucina-7)
Defeitos nas vias de transdução de sinal do receptor de células T (TCR) ou pré-TCR (por exemplo, devida a deficiência de CD3 ou CD45).

Em aproximadamente 6.5% a 8% dos bebês com IDCG, a causa genética permanece desconhecida.[8][18]

A IDCG é causada por mutações genéticas específicas que prejudicam gravemente o desenvolvimento e a função dos linfócitos. As células T diminuem significativamente na maioria das formas de IDCG; no entanto, a ausência e/ou presença de células B e células Natural killer (NK) varia dependendo do defeito genético.[2][3] Embora a presença de células B possa parecer normal em determinados tipos de IDCG, elas não estão produzindo respostas dos anticorpos, em parte devido à ausência de ajuda das células T.

T-B+NK-:

A IDCG ligada ao cromossomo X é causada por mutações genéticas na cadeia gama comum (y-c) (usada pelos receptores de interleucina [IL]-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21). A mutação na cadeia y-c causa defeitos nas vias de transdução de sinais de receptores de citocina específicos e bloqueia o desenvolvimento de células T e células NK.
A IDCG T-B+NK- autossômica recessiva decorre de mutações genéticas no Janus quinase 3 (JAK3). A JAK3 une as (γ-c) e ativa as vias de sinalização a jusante. As mutações no JAK3 resultam em uma apresentação similar à da IDCG ligada ao cromossomo X.

T-B+NK+:

As mutações no receptor de IL-7 resultam em um quadro clínico semelhante à IDCG ligada ao cromossomo X e mutações em JAK3, mas os achados laboratoriais revelam números mensuráveis de células NK (não presentes na IDCG ligada ao cromossomo X e mutações em JAK3).
Mutações em qualquer proteína componente do complexo CD3 resultam em defeitos nas vias de transdução de sinal do receptor de células T (TCR) ou pré-TCR, o que prejudica o desenvolvimento das células T.

T-B-NK+:

Mutações nos genes envolvidos no reparo e recombinação de DNA (por exemplo, genes ativadores de recombinação [RAG1 ou RAG2], Artemis/1C de reparo de ligação cruzada de DNA [DCLRE1C], DNA ligase IV e Cernunnos/XLF) resultam em IDCG, pois eles são fundamentais para a geração dos receptores das células T e B e para o desenvolvimento dessas populações de linfócitos.[16]

T-B-NK-:

A disgenesia reticular pode resultar de mutações genéticas na adenilato quinase 2, embora a fisiopatologia subjacente permaneça indefinida.[19][20] Caracteriza-se pela agranulocitose em associação com a linfopenia.
A deficiência de adenosina desaminase (ADA) (causada por mutações no gene ADA) resulta no acúmulo de metabólitos tóxicos nos linfócitos.

A imunodeficiência grave causa aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas e recorrentes, que podem ser incomumente graves. As infecções respiratórias e gastrointestinais são as mais comuns. Essas infecções podem ser debilitantes e podem causar danos a órgãos (por exemplo, lesão renal aguda, insuficiência respiratória) e morte se não forem tratadas.[4]

Classificação fenotípica da International Union of Immunological Societies para imunodeficiências primárias[2][3]

A classificação clínica e imunológica da IDCG baseia-se na ausência ou presença de células B (B- ou B +) e células Natural killer (NK) (NK- ou NK +), além da ausência de células T (T-), no sangue periférico, conforme determinada por citometria de fluxo. Certos tipos de IDCG geralmente (mas nem sempre) têm um fenótipo de linfócitos específico, por exemplo:

T-B-NK-:

Deficiência de adenosina desaminase
Disgenesia reticular (deficiência de adenilato quinase-2)

T-B-NK+:

Deficiência no gene ativador de recombinação (RAG1 ou RAG2)
IDCG de Artemis/1C de reparo de ligação cruzada de ácido desoxirribonucleico (DNA) (DCLRE1C) ou atabascana
Deficiência de DNA ligase IV
Deficiência de proteína quinase DNA-dependente, subunidade catalítica (DNA PKcs)
Deficiência de Cernunnos/fator semelhante a XRCC4

T-B+NK+:

Deficiência da cadeia alfa do receptor de interleucina-7
Mutação do CD3 delta
Mutação do CD3 épsilon
Mutação do CD3 gama
Deficiência de coronina 1A
Deficiência de CD45
Deficiência de conector de ativação de células T (LAT)

T-B+NK-:

Deficiência da cadeia gama comum (y-c)
Deficiência de Janus quinase-3

Etiologia

Fisiopatologia

Classificação