Doença cardiovascular diabética - Novos tratamentos

Efpeglenatida

A efpeglenatida é um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) à base de exendina, em fase de pesquisa em ensaios clínicos de fase 3 para o diabetes do tipo 2.[373] Ela é administrada como injeção subcutânea. Os resultados do estudo AMPLITUDE-O mostraram que a efpeglenatida reduziu o risco de eventos cardiovasculares em comparação com o placebo em pacientes com diabetes do tipo 2 e história de doença cardiovascular ou doença renal atual associada a ≥1 outro fator de risco cardiovascular.[374] Dados sugerem que esse benefício pode ser dose-dependente.[375] Os eventos adversos mais comuns do tratamento com efpeglenatida foram gastrointestinais.[374] Uma análise exploratória do AMPLITUDE-O revelou que o efeito benéfico da efpeglenatida sobre os desfechos cardiovasculares foi independente do uso inicial do inibidor da proteína cotransportadora de sódio e glicose 2 (SGLT2).[376] Além disso, uma análise post-hoc de dados anteriores da fase 2 mostrou que a efpeglenatida pode impedir que pacientes com pré-diabetes desenvolvam diabetes do tipo 2.[377] A efpeglenatida ainda não foi submetida à aprovação regulatória.

Semaglutida oral

Ambas as formulações oral e subcutânea do agonista do receptor de GLP-1 semaglutida estão aprovadas para o tratamento do diabetes do tipo 2. Embora o benefício cardiovascular da semaglutida subcutânea tenha sido bem estabelecido em ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRCs), no ensaio PIONEER 6, a semaglutida oral não conseguiu melhorar significativamente os eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em comparação com o placebo e, portanto, demonstrou apenas não inferioridade.[274] No entanto, ela mostrou uma redução estatisticamente significativa na morte cardiovascular e na mortalidade por todas as causas. No estudo SOUL, um ECRC duplo-cego e controlado por placebo envolvendo 9650 participantes com diabetes do tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) estabelecida, doença renal crônica (DRC) ou ambas, a semaglutida oral reduziu significativamente o risco de MACE em comparação ao placebo (RR de 0.86; IC de 95%: 0.77 a 0.96) durante um acompanhamento mediano de 49.5 meses.[378] Esse benefício foi observado independentemente do uso concomitante de inibidor de SGLT2. A semaglutida oral não aumentou a incidência de eventos adversos graves.

Retatrutida

A retatrutida é um novo peptídeo único experimental com atividade agonista nos receptores de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), GLP-1 e glucagon (GCGR). Ela é administrada como injeção subcutânea. A retatrutida demonstrou eficácia clinicamente significativa na redução da glicose e do peso em pessoas com diabetes tipo 2 em um estudo de fase 1 com duração de 12 semanas.[379] Um ECRC de fase 2 teve como objetivo avaliar a segurança e a eficácia da retatrutida, em comparação com a dulaglutida e com placebo, em indivíduos com diabetes tipo 2.[380] O desfecho primário deste estudo foi a alteração média da hemoglobina A1c (HbA1c) em 24 semanas, enquanto um importante desfecho secundário incluiu a alteração média do peso corporal em 36 semanas. A retatrutida resultou em melhora significativa no controle glicêmico e redução no peso corporal em comparação com dulaglutida e placebo. Além disso, houve melhoras no perfil lipídico e na pressão arterial. A maioria dos efeitos adversos foram gastrointestinais e de natureza leve a moderada, sem relatos de mortes.[380] Atualmente há um estudo de fase 3 em andamento.[381]

Orforglipron

O orforglipron é um agonista não peptídico oral do receptor de GLP-1 experimental que está em desenvolvimento para o diabetes do tipo 2 e a obesidade. Um estudo de fase 2 avaliou o orforglipron em doses variáveis para o tratamento do diabetes do tipo 2 em comparação com o placebo e a dulaglutida.[382] O orforglipron proporcionou reduções significativas na HbA1c e no peso corporal a 26 semanas, com um perfil de eventos adversos condizente com o de outros agonistas do receptor de GLP-1. A redução média da HbA1c (a partir de uma média basal de 8.1%) com o orforglipron a 26 semanas foi de até 2.1%, em comparação com 0.4% com o placebo e 1.1% com a dulaglutida. O orforglipron demonstrou também reduções de peso de até 10.1 kg em adultos com diabetes do tipo 2 (a partir de uma média basal de 100.3 kg) em comparação com 2.2 kg com o placebo e 3.9 kg com a dulaglutida. Com o orforglipron, 65% a 96% dos participantes obtiveram uma HbA1c inferior a 7.0% a 26 semanas, em comparação com 64% no grupo da dulaglutida e 24% no grupo do placebo. De forma semelhante a outros agonistas do receptor de GLP-1, o orforglipron produziu melhoras na pressão arterial e nos níveis de lipídios circulantes.[382] Estão em andamento ensaios clínicos de fase 3.[383][384][385][386][387]

Cagrilintida/semaglutida

Formulação medicamentosa de combinação subcutânea que contém semaglutida (um agonista do receptor de GLP-1) e cagrilintida (um análogo experimental da amilina de ação prolongada). Em uma metanálise em rede, constatou-se que a cagrilintida/semaglutida é o agonista do receptor de GLP-1 mais efetivo para reduzir o peso corporal em adultos com diabetes tipo 2 (perda média de 14.03 kg).[388] A eficácia e a segurança da cagrilintida/semaglutida foram avaliadas em um estudo multicêntrico duplo-cego de fase 2 com duração de 32 semanas.[389] Adultos com diabetes do tipo 2 e índice de massa corporal (IMC) ≥27 kg/m² em uso de metformina, com ou sem um inibidor de SGLT2, foram randomicamente atribuídos para cagrilintida/semaglutida, semaglutida isolada, ou cagrilintida isolada. O desfecho primário foi a alteração da HbA1c em relação à basal; os desfechos secundários foram peso corporal, glicemia de jejum, parâmetros de monitoramento contínuo da glicose (MCG), e segurança. O tratamento com cagrilintida/semaglutida resultou em melhoras clinicamente relevantes no controle glicêmico (inclusive nos parâmetros de MCG). A alteração média da HbA1c com a cagrilintida/semaglutida foi maior em relação à cagrilintida isolada, mas não em relação à semaglutida isolada. O tratamento com cagrilintida/semaglutida resultou em uma perda de peso significativamente maior em comparação com a semaglutida isolada e a cagrilintida isolada, e foi bem tolerado. Eventos adversos foram relatados por 68% dos participantes no grupo da cagrilintida/semaglutida, 71% no grupo da semaglutida isolada, e 80% no grupo da cagrilintida isolada. Os eventos adversos gastrointestinais leves ou moderados foram os mais comuns; nenhum evento adverso fatal foi relatado.[389] São necessários estudos de fase 3 mais longos e maiores.

Colchicina

A colchicina é um medicamento anti-inflamatório usado há muitas décadas para indicações como a gota. Mais recentemente, foi aprovado para redução de risco na DCVA. Em um ECRC de pacientes (com e sem diabetes) com IAM recente (COLCOT; Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial), a colchicina levou a uma redução significativa em eventos cardiovasculares em comparação ao placebo.[390] Atualmente, o estudo COLCOT-T2D está recrutando 10,000 pacientes no Canadá com diabetes tipo 2 e sem histórico de DCV; o estudo avaliará se a colchicina em baixa dose, além do tratamento padrão, é efetiva na redução do risco de eventos CV nessa população, com o objetivo de estabelecer se a colchicina pode ter algum papel na prevenção primária da DCV em pacientes com diabetes tipo 2.[391]

Mazdutida

Um peptídeo sintético experimental análogo da oxintomodulina dos mamíferos que age como um agonista duplo de GLP-1 e do receptor de glucagon (GCGR). Ela é administrada como injeção subcutânea. A mazdutida mostrou-se promissora para o tratamento do diabetes do tipo 2 e obesidade em ensaios de fase 1.[392][393] Em um ensaio de fase 2, realizado em pacientes chineses com diabetes, o tratamento com a mazdutida por 20 semanas mostrou melhora significativa sobre o controle glicêmico e a perda de peso em comparação com o placebo. O medicamento parece ser seguro, com um perfil de efeitos adversos semelhante ao dos agonistas do receptor de GLP-1 (sendo os efeitos adversos gastrointestinais os relatados com mais frequência).[394] Estão em andamento ensaios clínicos de fase 3.

Bexagliflozina

A bexagliflozina, um inibidor oral de SSGLT2, foi aprovada nos EUA como adjuvante da dieta e dos exercícios para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2. Ela não está disponível na Europa. Ensaios clínicos de fase 3 têm estudado a bexagliflozina como monoterapia e em combinação com a metformina em adultos com diabetes do tipo 2; ela tem também sido estudada em ensaios clínicos de fase 3 em adultos com diabetes do tipo 2 e insuficiência renal moderada, e em adultos com diabetes do tipo 2 e DCV estabelecida ou risco aumentado de DCV.[395][396][397][398][399][400][401][402] O tratamento com bexagliflozina reduziu a HbA1c em comparação com o placebo e a eficácia não foi inferior à da glimepirida e da sitagliptina, tendo sido demonstrada redução da HbA1c em subgrupos de idade, sexo, raça e região geográfica. Também demonstrou melhora clinicamente significativa no peso, na taxa de filtração glomerular estimada e na pressão arterial sistólica. Um ECRC duplo-cego comparativo demonstrou que a bexagliflozina não foi inferior à dapagliflozina como adjuvante da metformina em pacientes chineses com diabetes mellitus do tipo 2, em que o desfecho primário foi a redução da HbA1c.[403] Análises de desfechos de eficácia secundários mostraram resultados em ambos os grupos condizentes com ensaios clínicos anteriores, inclusive redução no peso corporal e na pressão arterial sistólica.