O manejo de sintomas relacionados à síndrome carcinoide baseia-se na redução da secreção hormonal. Tumores geralmente secretam aminas biogênicas na circulação. Entretanto, quando o local primário está dentro do intestino, as aminas secretadas são degradadas pelo fígado, e os sintomas geralmente não ocorrem. Quando há presença de metástases hepáticas, essas aminas drenam para a circulação antes de serem quebradas e, por isso, causam síndrome carcinoide.
Quase todos os pacientes com síndrome carcinoide têm metástases hepáticas e podem ter doença irressecável. Consequentemente, o tratamento clínico sintomático é o suporte inicial do tratamento.[21]Riechelmann RP, Pereira AA, Rego JF, et al. Refractory carcinoid syndrome: a review of treatment options. Ther Adv Med Oncol. 2017 Feb;9(2):127-37.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5298401
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28203303?tool=bestpractice.com
Cirurgia, embolização de metástases, ablação por radiofrequência ou octreotida radiomarcada são indicadas para alguns pacientes.
Tratamento cirúrgico
A terapia cirúrgica curativa sempre deve ser considerada. Entretanto, a maioria dos pacientes apresenta doença avançada. A cirurgia é uma opção em pacientes com lesão primária ressecável (por exemplo, tumor carcinoide brônquico sem evidência de disseminação metastática). Cirurgia deve ser considerada quando as lesões primárias e secundárias podem ser removidas. Antes da cirurgia, os pacientes devem iniciar infusão de octreotida para prevenir crises carcinoides.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: neuroendocrine and adrenal tumors [internet publicaton].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
Ela é iniciada no mínimo 2 horas antes da cirurgia e administrada até 48 horas após a cirurgia.[22]Kaltsas G, Caplin M, Davies P, et al. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: pre- and perioperative therapy in patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2017;105(3):245-54.
https://www.doi.org/10.1159/000461583
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28253514?tool=bestpractice.com
Tumores carcinoides brônquicos: um número significativo desses casos apresenta-se com tumores localizados e, desse modo, a ressecção curativa do tumor primário é uma opção. Cirurgia deve ser considerada como terapia de primeira linha em pacientes com boas condições clínicas.[23]Soga J, Yakuwa Y. Bronchopulmonary carcinoids: an analysis of 1,875 reported cases with special reference to a comparison between typical carcinoids and atypical varieties. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 1999 Aug;5(4):211-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10508944?tool=bestpractice.com
O tipo de cirurgia a ser realizada depende da localização, do tamanho e da extensão do tumor. Em lesões bem circunscritas, a ressecção em cunha pode ser feita; outros casos podem requerer lobectomias e, ocasionalmente, pneumonectomia. Existe uma baixa mortalidade operatória de <1% para uma série cirúrgica publicada, e o benefício é uma possível ressecção curativa.[23]Soga J, Yakuwa Y. Bronchopulmonary carcinoids: an analysis of 1,875 reported cases with special reference to a comparison between typical carcinoids and atypical varieties. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 1999 Aug;5(4):211-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10508944?tool=bestpractice.com
Complicações da cirurgia após a ressecção inicial estão relacionadas ao tipo de procedimento realizado e ao estado clínico prévio. A excisão em cunha e a lobectomia deixam um bom volume pulmonar residual, mas a pneumonectomia pode prejudicar a qualidade de vida pós-operatória.
Tumores do intestino médio: ocasionalmente, os tumores carcinoides do intestino médio, com ou sem comprometimento limitado do fígado, são adequados para ressecção curativa. Os carcinoides do intestino médio que comprometem o intestino delgado devem ser removidos se o paciente estiver em condições clínicas para se submeter à cirurgia. Às vezes, esses pacientes apresentam-se com obstrução do intestino delgado e necessitam de cirurgia de emergência. A ressecção de metástases hepáticas pode normalizar marcadores hormonais e resolver sintomas. O tipo de cirurgia a ser realizada depende da localização, do tamanho e do número de lesões hepáticas. Além da ressecção, a ablação por radiofrequência também pode ser realizada e pode, às vezes, ser usada no momento da cirurgia.
Cirurgia de citorredução para doença hepática deve ser considerada como opção paliativa em pacientes com sintomas relacionados à síndrome carcinoide refratária à terapia medicamentosa ou nos quais há evidência de evolução clínica/radiológica da doença. Nesses casos, se a ressecção de >90% da carga do tumor for possível, a cirurgia poderá proporcionar melhor controle dos sintomas e possivelmente sobrevida mais longa.[24]Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, et al. Hepatic neuroendocrine metastases: does intervention alter outcomes? J Am Coll Surg. 2000 Apr;190(4):432-45.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10757381?tool=bestpractice.com
[25]Que FG, Nagorney DM, Batts KP, et al. Hepatic resection for metastatic neuroendocrine carcinomas. Am J Surg. 1995 Jan;169(1):36-42.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7817996?tool=bestpractice.com
Tratamento clínico
Os sintomas (rubor, diarreia, sibilo) são geralmente controlados com análogos da somatostatina e alfainterferona.[26]Hofland J, Herrera-Martínez AD, Zandee WT, et al. Management of carcinoid syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2019 Mar;26(3):R145-56.
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/26/3/ERC-18-0495.xml
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30608900?tool=bestpractice.com
Tratamento de segunda linha para o manejo dos sintomas envolve o uso de terapia direcionada com radionuclídeos ou a embolização transarterial hepática e, possivelmente, quimioterapia. Entretanto, a quimioterapia para carcinoides do intestino médio não tem eficácia, com taxas de resposta de <25%.[26]Hofland J, Herrera-Martínez AD, Zandee WT, et al. Management of carcinoid syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2019 Mar;26(3):R145-56.
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/26/3/ERC-18-0495.xml
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30608900?tool=bestpractice.com
Análogos da somatostatina
Os análogos da somatostatina são adequados para todos os pacientes com síndrome carcinoide. A octreotida foi o primeiro análogo da somatostatina desenvolvido.[27]Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW, et al. Octreotide. N Engl J Med. 1996 Jan 25;334(4):246-54.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8532003?tool=bestpractice.com
Ele pode ser administrado como uma injeção subcutânea ou intravenosa. No entanto, por conta da meia-vida curta, um esquema terapêutico de 3 vezes ao dia era necessário anteriormente para manter níveis estáveis.[28]Shah T, Caplin M. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Biotherapy for metastatic endocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Aug;19(4):617-36.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16183531?tool=bestpractice.com
Como resultado, preparações de ação prolongada têm sido desenvolvidas para durar por 28 dias. Ambas as preparações de ação prolongada têm perfis de ligação comparáveis e semelhantes e unem-se com alta afinidade a receptores de somatostatina dos tipos 1 e 4.[29]O'Toole D, Ducreux M, Bommelaer G, et al. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance. Cancer. 2000 Feb 15;88(4):770-6.
https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/%28SICI%291097-0142%2820000215%2988%3A4%3C770%3A%3AAID-CNCR6%3E3.0.CO%3B2-0
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10679645?tool=bestpractice.com
[30]Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol. 2004 Jun;15(6):966-73.
http://annonc.oxfordjournals.org/cgi/content/full/15/6/966
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15151956?tool=bestpractice.com
[31]Plockinger U, Wiedenmann B. Neuroendocrine tumors. Biotherapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar;21(1):145-62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382270?tool=bestpractice.com
Um estudo prospectivo randomizado controlado com placebo demonstrou que análogos da somatostatina inibiram o crescimento do tumor e protelaram o tempo até progressão em pacientes com tumores metastáticos do intestino médio.[32]Rinke A, Mueller HH, Schade-Brittinger C, et al; PROMID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-63.
http://jco.ascopubs.org/content/27/28/4656.long
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19704057?tool=bestpractice.com
Um estudo adicional, que incluiu tumores neuroendócrinos (TNE) do intestino delgado, confirmou esses achados.[33]Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):224-33.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1316158#t=article
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25014687?tool=bestpractice.com
Análogos da somatostatina também inibiram a liberação de hormônios do pâncreas. Esteatorreia pode ocorrer com o uso contínuo desses agentes e é mais bem tratada com um suplemento de enzimas pancreáticas.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Imagem plana com octreotida mostrando captação no fígado oriunda de tumorDo acervo de Dr. R. Srirajaskanthan e Dr. M. Caplin; usado com permissão [Citation ends].
Telotristat etílico
O telotristat etílico (formulado como telotristat etiprate, o sal de hipurato do telotristat etílico) é uma pequena molécula de administração oral que age inibindo a triptofano hidroxilase (TPH), enzima limitadora responsável pela produção de serotonina. O telotristat etílico foi desenvolvido especificamente para ser absorvido pela corrente sanguínea sem cruzar a barreira hematoencefálica, de modo a não afetar os níveis de serotonina do cérebro. Os resultados de um estudo de fase 2, controlado por placebo, em pacientes com síndrome carcinoide metastática refratários à terapia disponível atualmente indicaram que o telotristat etílico foi bem tolerado e apresentou resposta positiva nas principais medidas, inclusive redução do movimento intestinal e alívio adequado dos sintomas carcinoides relatados pelos pacientes.[34]Kulke MH, O'Dorisio T, Phan A, et al. Telotristat etiprate, a novel serotonin synthesis inhibitor, in patients with carcinoid syndrome and diarrhea not adequately controlled by octreotide. Endocr Relat Cancer. 2014 Oct;21(5):705-14.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295770
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25012985?tool=bestpractice.com
[35]Pavel M, Hörsch D, Caplin M, et al. Telotristat etiprate for carcinoid syndrome: a single-arm, multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1511-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25636046?tool=bestpractice.com
Os resultados de um estudo que comparou o telotristat etílico com placebo em pacientes com frequência intestinal alta no histórico de síndrome carcinoide demonstraram redução na frequência intestinal de pacientes que receberam telotristat versus placebo.[36]Kulke MH, Hörsch D, Caplin ME, et al. Telotristat ethyl, a tryptophan hydroxylase inhibitor for the treatment of carcinoid syndrome. J Clin Oncol. 2017 Jan;35(1):14-23.
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.69.2780
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27918724?tool=bestpractice.com
A European Medicines Agency (EMA) recomendou a aprovação de telotristat etílico em pacientes com diarreia relacionada à síndrome carcinoide em combinação com um análogo da somatostatina. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o medicamento para uso em pacientes com diarreia relacionada à síndrome carcinoide que não tenham controle adequado com um análogo da somatostatina.
Embolização transarterial hepática
Metástases hepáticas geralmente são a causa da síndrome carcinoide e, portanto, se os sintomas evoluírem apesar do tratamento clínico ideal com terapia biológica, pode haver uma indicação para embolização hepática.[37]Toumpanakis C, Meyer T, Caplin ME. Cytotoxic treatment including embolization/chemoembolization for neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar;21(1):131-44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382269?tool=bestpractice.com
A técnica envolve a identificação do suprimento de sangue arterial para as metástases hepáticas. Se a doença bilobar está presente, geralmente apenas 1 lobo é embolizado por vez. Melhora sintomática ocorre em 40% a 80% e uma resposta bioquímica em 7% a 75% dos casos.[38]Eriksson BK, Larsson EG, Skogseid BM, et al. Liver embolizations of patients with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors. Cancer. 1998 Dec 1;83(11):2293-301.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9840528?tool=bestpractice.com
[39]Ruszniewski P, Rougier P, Roche A, et al. Hepatic arterial chemoembolization in patients with liver metastases of endocrine tumors: a prospective phase II study in 24 patients. Cancer. 1993 Apr 15;71(8):2624-30.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1097-0142(19930415)71:8%3C2624::AID-CNCR2820710830%3E3.0.CO;2-B/epdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8384072?tool=bestpractice.com
A duração da resposta pode ser de 6 a 8 meses, às vezes muito mais.[37]Toumpanakis C, Meyer T, Caplin ME. Cytotoxic treatment including embolization/chemoembolization for neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar;21(1):131-44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382269?tool=bestpractice.com
A embolização pode ser repetida, embora sua eficácia diminua com a repetição. Pacientes devem receber fluidoterapia intravenosa e alopurinol (para prevenir a síndrome da lise tumoral) antes do procedimento e ser hospitalizados por 24 a 72 horas pós-procedimento. Deve-se iniciar a administração de antibióticos intravenosos adequados antes do procedimento. Os pacientes também necessitam infusão de octreotida para prevenir crises carcinoides, a qual deve ser iniciada no mínimo 2 horas antes da cirurgia e administrada até 48 horas após a cirurgia.[2]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: neuroendocrine and adrenal tumors [internet publicaton].
https://www.nccn.org/guidelines/category_1
O tratamento com radioterapia interna seletiva (SIRT) é um método combinado de embolização e terapia radionuclídea para metástases hepáticas. A radioterapia é administrada por microesfera de resina marcada com ítrio-90. As microesferas marcadas com ítrio-90 são enviadas seletivamente às metástases via infusão através de um cateter na artéria hepática.[40]King J, Quinn R, Glenn DM, Janssen J, Tong D, Liaw W, Morris DL. Radioembolization with selective internal radiation microspheres for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2008 Sep 1;113(5):921-9.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.23685/full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18618495?tool=bestpractice.com
Terapias radionuclídeas
Os receptores de somatostatina estão presentes na maioria dos tumores carcinoides. Isso facilita o uso de terapias radionuclídeas compostas de um ligante radiomarcado ligado ao análogo da somatostatina, produzindo atividade radionuclídea localizada. Os análogos da somatostatina radiomarcada podem ser administrados para TNEs inoperáveis ou com metástase. Os pacientes a serem considerados para esta terapia precisam ter um resultado positivo na tomografia por emissão de pósitrons com receptor de somatostatina (SSTR-PET), geralmente realizada com gálio (Ga)-68 dotatato, Ga-68 dotatoc ou Ga-68 dotanoc, ou octreoscan® positivo. Eles precisam ter condições de autocuidado, pois ficarão sozinhos por 24 horas em uma sala radioativa.
Critérios de inclusão:
Boa captação tumoral nas cintilografias com índio-(In)-111-DTPA-octreotida (captação tumoral > captação hepática)
Hemoglobina >80 g/L (8 g/dL)
Contagem leucocitária >3.5 x 10⁹/L
Contagem plaquetária >80 x 10⁹/L
Clearance da creatinina >40 mL/minuto
As terapias com radionuclídeos comumente usadas são Y-90-DOTA-octreotato e lutécio (Lu)-177-DOTA-octreotato.[41]Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, et al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2754-62.
http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/23/12/2754
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15837990?tool=bestpractice.com
[42]Van Essen M, Krenning EP, de Jong M, et al. Peptide receptor radionuclide therapy with radiolabelled somatostatin analogues in patients with somatostatin receptor positive tumours. Acta Oncol. 2007;46(6):723-34.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17653893?tool=bestpractice.com
Foi relatada melhora sintomática em 60% a 80% dos casos. Resposta parcial do tumor de >50% da carga do tumor é observada em 9% a 33% dos pacientes, enquanto a estabilização da doença é relatada em aproximadamente dois terços dos casos. Ambos os agentes descritos têm eficácia semelhante. Os resultados de ensaios clínicos randomizados e controlados de fase 3 que examinaram a terapia com Lu-177-DOTA-octreotato em pacientes com TNEs gastroenteropancreáticos e do intestino médio avançados demonstram uma melhor sobrevida livre de progressão e possível benefício de sobrevida global do Lu-177-DOTA-octreotato em comparação com o octreotida (formulação de depósito).[43]Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of (177)Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2017 Jan 12;376(2):125-35.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28076709?tool=bestpractice.com
[44]Strosberg JR, Caplin ME, Kunz PL, et al. (177)Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high‑dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec;22(12):1752-63.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34793718?tool=bestpractice.com
[45]Singh S, Halperin D, Myrehaug S, et al. [(177)Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high‑dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2-3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study. Lancet. 2024 Jun 29;403(10446):2807-17.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38851203?tool=bestpractice.com
O uso de terapias radionuclídeas deve ser limitado a centros especializados.
Outros tratamentos
De modo geral, a quimioterapia tem resultados desanimadores no manejo dos sintomas em pacientes com síndrome carcinoide. Os esquemas terapêuticos comumente usados dependem em parte da histologia e do local do tumor primário. Para tumores brônquicos, etoposídeo e cisplatina podem ser usados como quimioterapia de primeira linha, enquanto outros centros recomendam capecitabina e temozolomida.[37]Toumpanakis C, Meyer T, Caplin ME. Cytotoxic treatment including embolization/chemoembolization for neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar;21(1):131-44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382269?tool=bestpractice.com
[46]Al-Toubah T, Morse B, Strosberg J. Capecitabine and temozolomide in advanced lung neuroendocrine neoplasms. Oncologist. 2020 Jan;25(1):e48-e52.
https://www.doi.org/10.1634/theoncologist.2019-0361
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31455747?tool=bestpractice.com
A temozolomida é um agente alquilante oral usado para o tratamento de TNEs como monoterapia. Resultados de um estudo mostraram uma resposta radiológica de 14%, 53% tinham doença estável, e o tempo mediano geral para progressão era de 7 meses.[47]Ekeblad S, Sundin A, Janson ET, et al. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res. 2007 May 15;13(10):2986-91.
http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/13/10/2986
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17505000?tool=bestpractice.com
Para tumores carcinoides do intestino médio, a melhor taxa de resposta clínica identificada estava em um estudo usando doxorrubicina e estreptozocina, no qual uma taxa de resposta de 40% foi relatada.[48]Frame J, Kelsen D, Kemeny N, et al. A phase II trial of streptozotocin and adriamycin in advanced APUD tumors. Am J Clin Oncol. 1988 Aug;11(4):490-5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2841843?tool=bestpractice.com
Outros estudos relataram taxas de resposta de geralmente <25% após vários esquemas de quimioterapia diferentes para tumores neuroendócrinos (TNEs) do intestino médio bem diferenciados.[26]Hofland J, Herrera-Martínez AD, Zandee WT, et al. Management of carcinoid syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2019 Mar;26(3):R145-56.
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/26/3/ERC-18-0495.xml
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30608900?tool=bestpractice.com
A taxa de resposta para TNEs pouco diferenciados com etoposídeo e cisplatina tem se mostrado entre 40% e 67%.[49]Moertel CG, Kvols LK, O'Connell MJ, et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer. 1991 Jul 15;68(2):227-32.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1712661?tool=bestpractice.com
Essa taxa de resposta não está necessariamente correlacionada à melhora dos sintomas carcinoides e, muitas vezes, está relacionada a sintomas ligados ao tumor, como perda de peso e cansaço.[50]Bajetta E, Rimassa L, Carnaghi C, et al. 5-Fluorouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors. Cancer. 1998 Jul 15;83(2):372-8.
https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/(SICI)1097-0142(19980715)83:2%3C372::AID-CNCR23%3E3.0.CO;2-P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9669822?tool=bestpractice.com
Protocolos, dosagem e combinação de agentes tendem a variar, e a quimioterapia deve ser usada somente em centros especializados.
Everolimo e sunitinibe são licenciados para uso em TNEs pancreáticos.[26]Hofland J, Herrera-Martínez AD, Zandee WT, et al. Management of carcinoid syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2019 Mar;26(3):R145-56.
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/26/3/ERC-18-0495.xml
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30608900?tool=bestpractice.com
[51]Halfdanarson TR, Strosberg JR, Tang L, et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guidelines for surveillance and medical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Pancreas. 2020 Aug;49(7):863-81.
https://www.doi.org/10.1097/MPA.0000000000001597
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32675783?tool=bestpractice.com
Cerca de 1% a 2% dos TNEs pancreáticos causam síndrome carcinoide. Entretanto, há uma evidência muito limitada de melhora da síndrome carcinoide especificamente com qualquer um desses agentes.[51]Halfdanarson TR, Strosberg JR, Tang L, et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guidelines for surveillance and medical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Pancreas. 2020 Aug;49(7):863-81.
https://www.doi.org/10.1097/MPA.0000000000001597
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32675783?tool=bestpractice.com
Contudo, existem ótimas evidências que demonstram atraso no tempo até progressão com estes agentes quando comparados com o placebo.[52]Walter MA, Nesti C, Spanjol M, et al. Treatment for gastrointestinal and pancreatic neuroendocrine tumours: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Nov 25;11:CD013700.
https://www.doi.org/10.1002/14651858.CD013700.pub2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34822169?tool=bestpractice.com
O everolimo é um inibidor da proteína quinase do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) que demonstrou prolongada sobrevida livre de progressão no estudo RADIANT-3.[53]Yao JC, Shah MH, Ito T, et al; RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):514-23.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4208619
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21306238?tool=bestpractice.com
Resultados do estudo RADIANT-4 demonstraram um benefício de sobrevida livre de progressão em pacientes com TNEs gastrointestinal e brônquico.[54]Yao JC, Fazio N, Singh S, et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-77.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26703889?tool=bestpractice.com
O sunitinibe inibe a sinalização celular ao atingir múltiplos receptores da tirosina quinase, inclusive: receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (R-PDGF), receptor do fator de crescimento endotelial vascular (R-VEGF), KIT e RET.[55]Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1003825#t=article
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21306237?tool=bestpractice.com
A alfainterferona foi utilizada previamente em pacientes com síndrome carcinoide intolerantes a análogos da somatostatina. Resposta sintomática é observada em aproximadamente 40% dos pacientes.[28]Shah T, Caplin M. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Biotherapy for metastatic endocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Aug;19(4):617-36.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16183531?tool=bestpractice.com
[31]Plockinger U, Wiedenmann B. Neuroendocrine tumors. Biotherapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar;21(1):145-62.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17382270?tool=bestpractice.com
[56]Oberg K, Eriksson B. The role of interferons in the management of carcinoid tumours. Br J Haematol. 1991 Oct;79(suppl 1):74-7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1834159?tool=bestpractice.com
Os efeitos da alfainterferona são mediados via receptores de interferona tipo 1. Além dos efeitos no controle dos sintomas, ele tem ações antiproliferativa e antiangiogênica.[57]Faiss S, Pape UF, Bohmig M, et al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors: the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2689-96.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12860945?tool=bestpractice.com
A interferona usada mais comumente é a alfainterferona 2a ou a alfainterferona 2b. A resposta bioquímica varia entre 15% e 45%. As preparações com interferona peguilada também estão disponíveis para uso como injeções semanais.[58]Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med. 1999 Mar 18;340(11):858-68.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10080850?tool=bestpractice.com
Ciproeptadina tem sido usada somente em ocasiões raras em que os análogos da somatostatina e a alfainterferona não conseguem controlar a diarreia. Ela parece ser efetiva no manejo da diarreia associada à síndrome carcinoide maligna. Entretanto, seus efeitos bioquímicos e antitumorais são mínimos.[59]Moertel CG, Kvols LK, Rubin J. A study of cyproheptadine in the treatment of metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. Cancer. 1991 Jan 1;67(1):33-6.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1985720?tool=bestpractice.com