Abordagem

É altamente recomendável uma avaliação multidisciplinar antes de iniciar a terapia.[26][27] A meta do tratamento é curar pacientes com doença localizada para melhorar a qualidade de vida de pacientes com doença metastática, bem como amenizar os sintomas.

Doença localizada

A cirurgia é a principal opção de tratamento para pacientes com câncer gástrico localizado (T1b-T2, N0), com a meta de ressecção total com margens negativas.[26][27]​ Os pacientes com carcinoma in situ (Tis) ou tumores T1a podem ser candidatos para terapias endoscópicas.[26]

Para doença mais avançada (T2 ou acima, e qualquer N), recomenda-se quimioterapia perioperatória ou adjuvante em associação com gastrectomia.[26][27]

Cirurgia

A meta é a ressecção total do tumor primário com margens negativas. O tipo de ressecção (isto é, gastrectomia total ou subtotal) e a extensão da dissecção dos linfonodos estão sujeitos à debate.[26]

A gastrectomia subtotal é a abordagem de primeira escolha para o carcinoma gástrico distal.[26] Os pacientes submetidos à gastrectomia total para carcinoma gástrico distal não têm benefício de sobrevida em comparação com aqueles submetidos à gastrectomia subtotal.[34][35]

Geralmente, recomenda-se a gastrectomia total ou proximal para pacientes com tumor proximal.[26]

A American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) sugere cirurgia em vez de abordagens endoscópicas nas lesões pouco diferenciadas e de qualquer tamanho; no entanto, a cirurgia não é recomendada nas lesões em estádio inicial que são bem ou moderadamente diferenciadas, de tipo intestinal e que medem ≤3 cm.[36]

Os pacientes com câncer gástrico superficial em estádio inicial (Tis ou T1a) podem ser tratados com ressecção endoscópica da mucosa (REM) ou dissecção endoscópica de submucosa (DES).[26] Os candidatos adequados para a REM são aqueles com adenocarcinoma confinado à mucosa, com <2 cm de diâmetro, baixo ou moderado grau de diferenciação, sem evidência de úlcera e sem envolvimento linfovascular.[37][38][39]

Os fatores que devem ser considerados ao se escolher entre a DES e a REM, de acordo com a ASGE, incluem a diferenciação (boa ou moderada vs. ruim), a morfologia (ulcerada vs. não ulcerada), o tipo de câncer (intestinal vs. difuso) e o tamanho.[36]​ Tanto a DES quanto a REM podem ser usadas no câncer gástrico do tipo intestinal, sem ulceração, bem ou moderadamente diferenciado, em estádio inicial, que mede <20 mm, enquanto a DES é preferível à REM nas lesões bem ou moderadamente diferenciadas que medem 20-30 mm, com ou sem ulceração.[36]

Estudos não demonstraram benefícios de sobrevida entre dissecção D1 (dissecção dos nódulos perigástricos) e dissecção D2 (dissecção dos nódulos perigástricos e nódulos ao longo das artérias gástrica esquerda, hepática, celíaca e esplênica).[26] Dissecção D2 pode estar associada a taxas mais baixas de recorrência locorregional e mortes relacionadas ao câncer gástrico, mas também pode estar associada a taxas mais altas de morbidade e mortalidade. Dissecção D2 modificada (com preservação do baço) é recomendada e considerada uma técnica padrão em muitas instituições. A inclusão de dissecção para-aórtica na dissecção D2 não melhora a sobrevida.[40][41][42] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Ressecção laparoscópica

Desfechos em curto prazo provenientes de ensaios clínicos randomizados e controlados sugerem que a gastrectomia laparoscópica para câncer o gástrico em estádio 1 é segura e apresenta o benefício de menor ocorrência de complicações da ferida em comparação com a gastrectomia aberta convencional, embora as evidências sejam de baixa qualidade.[43][44][45] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Outros estudos não demonstram qualquer diferença na mortalidade de curto prazo entre a gastrectomia laparoscópica e a gastrectomia aberta, e nenhuma evidência para qualquer diferença nos desfechos de curto e longo prazos entre a gastrectomia laparoscópica e a gastrectomia aberta, com base em evidências de baixa qualidade.[46]

Quimiorradioterapia

A quimiorradioterapia pós-operatória é recomendada para pacientes submetidos à gastrectomia o dissecção limitada (D0 ou D1) de linfonodos. A quimiorradioterapia pós-operatória está associada com uma taxa de recorrência local significativamente menor nesse grupo de pacientes, em comparação com a cirurgia isolada.[47][48][49]​ O esquema de primeira escolha é radioterapia e fluoruracila ou capecitabina.[26]

A quimiorradioterapia pós-operatória não mostrou reduzir as taxas de recorrência local em pacientes submetidos à gastrectomia com dissecção D2 de linfonodos; em vez disso, esses pacientes devem receber quimioterapia com fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina.[26][47][50]

Deve-se oferecer quimiorradioterapia a pacientes com doença localizada não candidatos à cirurgia. Os esquemas de primeira escolha consistem de radioterapia e fluoruracila associada a oxaliplatina ou cisplatina.[26] Outros esquemas recomendados incluem uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a paclitaxel. A sobrevida global é maior em pacientes com câncer gástrico localmente avançado tratado com quimiorradioterapia, comparada com pacientes tratados somente com radioterapia.[51][52]

Quimioterapia

A quimioterapia perioperatória demonstrou aumentar a sobrevida global em pacientes com doença no estádio 2 ou superior, em comparação com a cirurgia isolada.[53][54]​​ O esquema de primeira escolha para a maioria dos pacientes com capacidade funcional boa a moderada é o FLOT (fluoruracila, ácido folínico, oxaliplatina, docetaxel).[26] Fluoruracila associada a cisplatina é um esquema alternativo.[26] FLOT está associado com melhores desfechos em pacientes com tratamento para câncer gástrico e gastroesofágico ressecável, em comparação com outros esquemas.[55]

A quimioterapia pós-operatória com uma fluoropirimidina associada a oxaliplatina é indicada para pacientes submetidos à gastrectomia com dissecção D2 de linfonodos.[26]

Doença metastática e avançada

A quimioterapia melhora a qualidade de vida e sobrevida quando comparada aos melhores cuidados de suporte oferecidos a pacientes com câncer gástrico metastático.[56][57][58] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​ A imunoterapia associada à quimioterapia está relacionada com uma melhor sobrevida, em comparação com a quimioterapia isolada, nos pacientes com câncer gástrico metastático.[59][60][61][62][63]

Os esquemas de quimioterapia devem ser escolhidos de acordo com a capacidade funcional do paciente, comorbidades clínicas, perfil de toxicidade e expressão de biomarcadores tumorais.[26] O tratamento de primeira linha difere com base na expressão de HER2 do tumor.

Esquemas citotóxicos com dois medicamentos são preferíveis para pacientes com doença avançada, devido à menor toxicidade; esquemas de três medicamentos são reservados para pacientes clinicamente adequados com boa capacidade funcional e acesso à avaliação de toxicidade frequente.[26]

Tratamento de primeira linha: adenocarcinoma negativo para superexpressão de HER2

O tratamento com inibidores de checkpoint imunológico, combinado com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina, é especificamente preferencial para tumores negativos para HER2 que expressam PD-L1 e têm um escore positivo combinado de 1+.[26]​ As opções de primeira linha incluem:[26]

  • Uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina e nivolumabe

  • Uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina ou cisplatina associada a pembrolizumabe

  • Uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina ou cisplatina associada a tislelizumabe

A American Society of Clinical Oncology recomenda nivolumabe para tumores que expressam PD-L1 com escore positivo combinado de 5+ e pembrolizumabe para tumores que expressam PD-L1 com escore positivo combinado de 10+, em combinação com quimioterapia à base de platina e fluoropirimidina em pacientes com adenocarcinoma esofágico ou da junção gastroesofágica negativo para HER2.[64]

De forma alternativa, recomenda-se uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina ou cisplatina (sem um inibidor do checkpoint imunológico).[26]

Uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina ou cisplatina associada a zolbetuximabe (um anticorpo monoclonal anti-CLDN18.2) é recomendada para o tratamento de primeira linha de câncer gástrico localmente avançado ou metastático, positivo para CLDN18.2, irressecável.[26]

Estudos demonstraram que a fluoruracila pode ser substituída pela capecitabina, e a cisplatina, pela oxaliplatina (exceto em esquemas que incluem irinotecano).[26][65][66]​​ A oxaliplatina é preferível à cisplatina devido à menor toxicidade.[26][65][67]​​ O ácido folínico é indicado com determinados esquemas baseados em fluoruracila. Dependendo da disponibilidade, os esquemas podem ser usados com ou sem ácido folínico.[26]

Tratamento de primeira linha: adenocarcinoma positivo para superexpressão de HER2

Em tumores com superexpressão de HER2, trastuzumabe (um anticorpo monoclonal humanizado que atua no receptor HER2) deve ser adicionado à quimioterapia.[26] Demonstrou-se que essa combinação aumenta a sobrevida global em pacientes com câncer gástrico avançado.[59] Uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina ou cisplatina associada a trastuzumabe e pembrolizumabe é a terapia de primeira linha recomendada para os tumores que expressam PD-L1 com um escore positivo combinado de 1+.[26] A oxaliplatina é preferível à cisplatina devido à menor toxicidade.[26]

Tratamento de primeira linha: tumores com instabilidade de microssatélite/deficiência no reparo de erro de pareamento (IMS-A/dMMR)

Terapias direcionadas podem ser indicadas para pacientes com tumores com alta instabilidade de microssatélite/deficiência no reparo de erro de pareamento (IMS-A/dMMR). O pembrolizumabe e o dostarlimabe são anticorpos monoclonais anti-PD-1 que podem ser considerados para pacientes com tumores com IMS-A/dMMR.[26]​ Outras opções para tumores com IMS-A/dMMR incluem nivolumabe associado a ipilimumabe, ou uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina e nivolumabe ou pembrolizumabe.

Tratamento de primeira linha: esquemas alternativos

Os seguintes esquemas alternativos podem ser usados em pacientes com adenocarcinoma com superexpressão negativa de HER2, adenocarcinoma com superexpressão positiva de HER2 ou tumores com IMS-A/dMMR:[26]

  • Fluoruracila associada a irinotecano

  • Docetaxel com ou sem cisplatina

  • Paclitaxel com ou sem carboplatina ou cisplatina

  • Monoterapia com fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina)

  • Docetaxel associado a cisplatina ou oxaliplatina associada a fluoruracila.

Tratamento de primeira linha: tumores positivos para fusão do gene da quinase relacionada à tropomiosina neurotrófica (NTRK)

Os inibidores da quinase do receptor de tropomiosina, entrectinibe, larotrectinibe ou repotrectinibe, podem ser considerados para pacientes com tumores positivos para fusão do gene NTRK.[26]

Carcinoma peritoneal como única doença

Nos pacientes com carcinoma peritoneal como única doença, pode-se considerar a quimioterapia intraperitoneal/quimioterapia intraperitoneal hipertérmica.[26]

Terapia de segunda linha e subsequente

As terapias de segunda linha e subsequentes dependem da terapia anterior e da capacidade funcional do paciente.

Geralmente, a escolha da terapia não depende do estado de superexpressão de HER2 do tumor (exceto para trastuzumabe deruxtecan, um conjugado anticorpo-medicamento composto de trastuzumabe ligado covalentemente a um inibidor da topoisomerase I).

O ramucirumabe (um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular) associado a paclitaxel é considerado uma terapia de segunda linha para pacientes com doença localmente avançada, recorrente ou metastática.[26] Em um ensaio clínico de pacientes com adenocarcinoma gástrico metastático (ensaio clínico RAINBOW), ramucirumabe adicionado a paclitaxel (como terapia de segunda linha) demonstrou uma melhora significativa tanto na sobrevida livre de progressão quanto na sobrevida global sobre o paclitaxel isolado.[68]

A monoterapia com ramucirumabe demonstrou melhorar a sobrevida global média nos pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica que tiveram progressão da doença após quimioterapia de primeira linha contendo fluoropirimidina ou platina.[69]

Trastuzumabe deruxtecan é recomendado como tratamento de segunda ou terceira linha para pacientes com adenocarcinoma positivo para superexpressão de HER2 que receberam terapia prévia baseada em trastuzumabe.[26] Em comparação com as terapias padrão, o trastuzumabe deruxtecan melhorou significativamente a taxa de resposta e a sobrevida global em um ensaio clínico de fase 2, aberto e randomizado realizado com pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica positivo para HER2 refratário a tratamento.[70] Mielossupressão e doença pulmonar intersticial foram relatadas em pacientes que receberam o medicamento.

Outras terapias de segunda linha recomendadas incluem: monoterapia com docetaxel, paclitaxel ou irinotecano; fluoruracila associada a irinotecano; irinotecano associado a cisplatina; fluoruracila associada a irinotecano e ramucirumabe; irinotecano associado a ramucirumabe; ou docetaxel associado a irinotecano.[26] Um taxano ou um irinotecano, como agente único ou combinados, permite uma melhora moderada da sobrevida global em comparação aos melhores cuidados de suporte.[71][72]

Cuidados paliativos/melhores cuidados de suporte

O objetivo dos melhores cuidados de suporte é aliviar os sintomas dos pacientes, independente do estádio da doença, dar suporte a uma melhor qualidade de vida para eles e seus familiares. Para o câncer gástrico, as intervenções para aliviar os principais sintomas podem prolongar a vida.[26]

Tratamento endoscópico, radiologia intervencionista, gastrectomia e quimioterapia podem aliviar sintomas como dor, sangramento, náuseas e vômitos e obstrução.[26]

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