Abordagem

É altamente recomendável uma avaliação multidisciplinar antes de iniciar a terapia.[39][40] A meta do tratamento é curar pacientes com doença localizada para melhorar a qualidade de vida de pacientes com doença metastática, bem como amenizar os sintomas.

O tratamento para o câncer gástrico de início precoce geralmente segue os mesmos princípios da doença de início tardio.[14]​ Recomenda-se que todos os pacientes com doença de início precoce sejam submetidos a testes genéticos de linha germinativa para identificar síndromes hereditárias subjacentes e o perfil genômico somático para identificar as variantes genômicas. O atendimento multidisciplinar é essencial para pacientes com câncer gástrico de início precoce e deve incluir um foco específico em aconselhamento e preservação da fertilidade, além de suporte psicossocial abrangente.[14]

Doença localizada

A cirurgia é a principal opção de tratamento para pacientes com câncer gástrico localizado (T1b ou superior), câncer com sangramento ativo ou quando a quimioterapia pós-operatória é preferencial.[39][40]​​ Os pacientes com carcinoma in situ (Tis) ou tumores T1a podem ser candidatos para terapias endoscópicas.[39]

Para doenças mais avançadas (T2 ou superior, e qualquer N), a quimioterapia perioperatória ou adjuvante é a opção preferencial. A imunoterapia neoadjuvante ou perioperatória pode ser considerada para tumores com instabilidade de microssatélite/deficiência de reparo de erro de pareamento [IMS-A/dMMR].[39]​

Cirurgia

A meta é a ressecção total do tumor primário com margens negativas. O tipo de ressecção (isto é, gastrectomia total ou subtotal) e a extensão da dissecção dos linfonodos estão sujeitos à debate.[39]

A gastrectomia subtotal é a abordagem de primeira escolha para o carcinoma gástrico distal.[39] Os pacientes submetidos à gastrectomia total para carcinoma gástrico distal não têm benefício de sobrevida em comparação com aqueles submetidos à gastrectomia subtotal.[47][48]

Geralmente, recomenda-se a gastrectomia total ou proximal para pacientes com tumor proximal.[39]

A American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) sugere cirurgia em vez de abordagens endoscópicas nas lesões pouco diferenciadas e de qualquer tamanho; no entanto, a cirurgia não é recomendada nas lesões em estádio inicial que são bem ou moderadamente diferenciadas, de tipo intestinal e que medem ≤3 cm.[49]

Os pacientes com câncer gástrico superficial em estádio inicial (Tis ou T1a) podem ser tratados com ressecção endoscópica de mucosa (REM) ou dissecção endoscópica de submucosa (DES).[39] Pacientes clinicamente aptos com adenocarcinoma gástrico em estádio inicial, confinado à mucosa, com diâmetro <2 cm, baixo ou moderado grau de diferenciação, sem evidência de úlcera e sem envolvimento linfovascular, podem ser tratados eficazmente com REM ou DES.[50][51][52]

Os fatores que devem ser considerados ao se escolher entre a DES e a REM, de acordo com a ASGE, incluem a diferenciação (boa ou moderada vs. ruim), a morfologia (ulcerada vs. não ulcerada), o tipo de câncer (intestinal vs. difuso) e o tamanho.[49]​ Tanto a DES quanto a REM podem ser usadas no câncer gástrico do tipo intestinal, sem ulceração, bem ou moderadamente diferenciado, em estádio inicial, que mede <20 mm, enquanto a DES é preferível à REM nas lesões bem ou moderadamente diferenciadas que medem 20-30 mm, com ou sem ulceração.[49]

Estudos não demonstraram benefícios de sobrevida entre dissecção D1 (dissecção dos nódulos perigástricos) e dissecção D2 (dissecção dos nódulos perigástricos e nódulos ao longo das artérias gástrica esquerda, hepática, celíaca e esplênica).[39] Dissecção D2 pode estar associada a taxas mais baixas de recorrência locorregional e mortes relacionadas ao câncer gástrico, mas também pode estar associada a taxas mais altas de morbidade e mortalidade. Dissecção D2 modificada (com preservação do baço) é recomendada e considerada uma técnica padrão em muitas instituições. A inclusão de dissecção para-aórtica na dissecção D2 não melhora a sobrevida.[53][54][55] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Ressecção laparoscópica

Desfechos em curto prazo provenientes de ensaios clínicos randomizados e controlados sugerem que a gastrectomia laparoscópica para câncer o gástrico em estádio 1 é segura e apresenta o benefício de menor ocorrência de complicações da ferida em comparação com a gastrectomia aberta convencional, embora as evidências sejam de baixa qualidade.[56][57][58] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Outros estudos não demonstram qualquer diferença na mortalidade de curto prazo entre a gastrectomia laparoscópica e a gastrectomia aberta, e nenhuma evidência para qualquer diferença nos desfechos de curto e longo prazos entre a gastrectomia laparoscópica e a gastrectomia aberta, com base em evidências de baixa qualidade.[59]

Quimiorradioterapia

A quimiorradioterapia pós-operatória é recomendada para pacientes submetidos à gastrectomia o dissecção limitada (D0 ou D1) de linfonodos. A quimiorradioterapia pós-operatória está associada com uma taxa de recorrência local significativamente menor nesse grupo de pacientes, em comparação com a cirurgia isolada.[60][61][62]​ O esquema de primeira escolha é radioterapia e fluoruracila ou capecitabina.[39]

A quimiorradioterapia pós-operatória não mostrou reduzir as taxas de recorrência local em pacientes submetidos à gastrectomia com dissecção D2 de linfonodos; em vez disso, esses pacientes devem receber quimioterapia com fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina.[39][60][63]

Deve-se oferecer quimiorradioterapia a pacientes com doença localizada não candidatos à cirurgia. Os esquemas de primeira escolha consistem de radioterapia e fluoruracila associada a oxaliplatina ou cisplatina.[39] Outros esquemas recomendados incluem uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a paclitaxel. A sobrevida global é maior em pacientes com câncer gástrico localmente avançado tratado com quimiorradioterapia, comparada com pacientes tratados somente com radioterapia.[64][65]

quimioterapia ± imunoterapia

A quimioterapia perioperatória demonstrou aumentar a sobrevida global em pacientes com doença no estádio 2 ou superior, em comparação com a cirurgia isolada.[66][67]​​​ O esquema de primeira escolha para a maioria dos pacientes com capacidade funcional boa a moderada é o FLOT (fluoruracila, ácido folínico, oxaliplatina, docetaxel).[39] Outros esquemas preferenciais incluem FLOT associado a durvalumabe (para tumores com PD-L1 CPS ≥1 ou escore de positividade da área tumoral ≥1%) ou uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina.[39][68]

Fluoruracila associada a cisplatina é um esquema alternativo.[39] FLOT está associado com melhores desfechos em pacientes com tratamento para câncer gástrico e gastroesofágico ressecável, em comparação com outros esquemas.[69]

A quimioterapia pós-operatória com uma fluoropirimidina associada a oxaliplatina é indicada para pacientes submetidos à gastrectomia com dissecção D2 de linfonodos.[39]

Inibidores de checkpoint imunológico neoadjuvantes ou perioperatórios podem ser considerados para certos pacientes com tumores com IMS-A/dMMR. As opções preferenciais incluem nivolumabe associado a ipilimumabe, pembrolizumabe e tremelimumabe associado a durvalumabe.[39]

Doença metastática e avançada

A quimioterapia melhora a qualidade de vida e sobrevida quando comparada aos melhores cuidados de suporte oferecidos a pacientes com câncer gástrico metastático.[70][71][72] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​ A imunoterapia associada à quimioterapia está relacionada com uma melhor sobrevida, em comparação com a quimioterapia isolada, nos pacientes com câncer gástrico metastático.[73][74][75][76][77][78]​​

Os esquemas de quimioterapia devem ser escolhidos de acordo com a capacidade funcional do paciente, comorbidades clínicas, perfil de toxicidade e expressão de biomarcadores tumorais.[39] O tratamento de primeira linha difere com base na expressão de HER2 do tumor.

Tratamento de primeira linha: adenocarcinoma negativo para superexpressão de HER2

O tratamento com inibidores de checkpoint imunológico, combinado com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina, é especificamente preferencial para tumores negativos para HER2 que expressam PD-L1 e têm um escore positivo combinado de 1+.[39]​ As opções de primeira linha incluem:[39]

  • Uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina e nivolumabe

  • Uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina ou cisplatina associada a pembrolizumabe

  • Uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina ou cisplatina associada a tislelizumabe

A American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomenda nivolumabe para tumores que expressam PD-L1 com escore positivo combinado de 5+ e pembrolizumabe para tumores que expressam PD-L1 com escore positivo combinado de 10+, em combinação com quimioterapia à base de platina e fluoropirimidina em pacientes com adenocarcinoma esofágico ou da junção gastroesofágica negativo para HER2.[79]​ O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda o pembrolizumabe combinado com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina para tumores negativos para HER2 que expressam PD-L1 e apresentam um escore positivo combinado de 1+.[80]

De forma alternativa, recomenda-se uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina ou cisplatina (sem um inibidor do checkpoint imunológico).[39]

O zolbetuximabe, um anticorpo monoclonal anti-CLDN18.2, combinado com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina, é recomendado como tratamento de primeira linha para câncer gástrico localmente avançado ou metastático irressecável, positivo para CLDN18.2.[39][81][82][83]​​​ No entanto, o NICE não recomenda o uso de zolbetuximabe associado a quimioterapia para esse grupo de pacientes devido à falta de dados comparativos de eficácia com tratamentos alternativos bem estabelecidos, como nivolumabe associado à quimioterapia ou pembrolizumabe associado à quimioterapia, e devido à possibilidade de que o zolbetuximabe possa ser menos eficaz em pessoas que podem receber nivolumabe ou pembrolizumabe.[84]​ Os pacientes que já estão em tratamento com zolbetuximabe associado à quimioterapia não são afetados por essa recomendação e podem continuar o tratamento normalmente.​​​

Estudos demonstraram que a fluoruracila pode ser substituída pela capecitabina, e a cisplatina, pela oxaliplatina (exceto em esquemas que incluem irinotecano).[39][85][86]​​​​ A oxaliplatina é preferível à cisplatina devido à menor toxicidade.[39][85][87]​​​​ O ácido folínico é indicado com determinados esquemas baseados em fluoruracila. Dependendo da disponibilidade, os esquemas podem ser usados com ou sem ácido folínico.[39]

Tratamento de primeira linha: adenocarcinoma positivo para superexpressão de HER2

Em tumores com superexpressão de HER2, trastuzumabe (um anticorpo monoclonal humanizado que atua no receptor HER2) deve ser adicionado à quimioterapia.[39] Demonstrou-se que essa combinação aumenta a sobrevida global em pacientes com câncer gástrico avançado.[73] O pembrolizumabe, um inibidor de checkpoint imunológico, pode ser adicionado à quimioterapia de primeira linha à base de fluoropirimidina e platina, juntamente com trastuzumabe, para pacientes com doença positiva para HER2 cujos tumores expressam PD-L1 e apresentam um escore positivo combinado de 1+.[39] No entanto, o NICE recomenda que essa combinação não seja utilizada em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica positivo para HER2 localmente avançado, irressecável ou metastático não tratado, uma vez que o tratamento não é custo-efetivo e os efeitos em longo prazo são muito incertos.[88]​ Os pacientes que já estejam em tratamento com pembrolizumabe associado a trastuzumabe e quimioterapia não são afetados por esta recomendação e podem continuar o tratamento normalmente.

A oxaliplatina é preferível à cisplatina devido à menor toxicidade.[39]

Tratamento de primeira linha: tumores com instabilidade de microssatélite/deficiência no reparo de erro de pareamento (IMS-A/dMMR)

Terapias direcionadas podem ser indicadas para pacientes com tumores com alta instabilidade de microssatélite/deficiência no reparo de erro de pareamento (IMS-A/dMMR). O pembrolizumabe e o dostarlimabe são anticorpos monoclonais anti-PD-1 que podem ser considerados para pacientes com tumores com IMS-A/dMMR.[39]​ O NICE, no Reino Unido, recomenda o pembrolizumabe como opção para o tratamento de tumores com IMS-A/dMMR em adultos com câncer de estômago irressecável ou metastático que tenha evoluído durante ou após uma terapia.[89]​ Outras opções para tumores com IMS-A/dMMR incluem nivolumabe associado a ipilimumabe, ou uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina e nivolumabe ou pembrolizumabe.

Tratamento de primeira linha: esquemas alternativos

Os seguintes esquemas alternativos podem ser usados em pacientes com adenocarcinoma com superexpressão negativa de HER2, adenocarcinoma com superexpressão positiva de HER2 ou tumores com IMS-A/dMMR:[39]

  • Fluoruracila associada a irinotecano

  • Docetaxel com ou sem cisplatina

  • Paclitaxel com ou sem carboplatina ou cisplatina

  • Monoterapia com fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina)

  • Docetaxel associado a cisplatina ou oxaliplatina associada a fluoruracila

Tratamento de primeira linha: tumores positivos para fusão do gene da quinase relacionada à tropomiosina neurotrófica (NTRK)

Os inibidores da quinase do receptor de tropomiosina, entrectinibe, larotrectinibe ou repotrectinibe, podem ser considerados para pacientes com tumores positivos para fusão do gene NTRK.[39]

A terapia de segunda linha, ou subsequente, depende da terapia anterior e da capacidade funcional.[39]

Cuidados paliativos/melhores cuidados de suporte

O objetivo dos melhores cuidados de suporte é aliviar os sintomas dos pacientes, independente do estádio da doença, dar suporte a uma melhor qualidade de vida para eles e seus familiares. Para o câncer gástrico, as intervenções para aliviar os principais sintomas podem prolongar a vida.[39][90]

Tratamento endoscópico, radiologia intervencionista, gastrectomia e quimioterapia podem aliviar sintomas como dor, sangramento, náuseas e vômitos e obstrução.[39]

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