Abordagem

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) requer uma abordagem multidisciplinar e individualizada, incluindo educação do paciente e tomada de decisão compartilhada.[53]​ O tratamento inclui terapias não farmacológicas e farmacológicas, cuja escolha depende dos sintomas e da gravidade da doença.

O diagnóstico precoce do LES (incluindo avaliação sorológica), o rastreamento regular do envolvimento de órgãos (especialmente nefrite), o início imediato do tratamento visando a remissão (ou baixa atividade da doença, caso isso não seja possível) e a adesão rigorosa ao tratamento são essenciais para prevenir exacerbações e danos aos órgãos, minimizar a toxicidade medicamentosa, melhorar o prognóstico e aumentar a qualidade de vida.[53][54][55]

O acompanhamento de rotina de pacientes com LES deve ser realizado por um reumatologista, com o apoio de outros especialistas, conforme necessário, para componentes/complicações específicas (por exemplo, derrame pleural, hipertensão pulmonar e peritonite).

Avaliação do risco cardiovascular

Pacientes com LES devem ser avaliados quanto ao risco cardiovascular. Estratégias preventivas baseadas no perfil de risco cardiovascular individual, como na população em geral, podem ser apropriadas (por exemplo, aspirina em baixas doses).[94]​ Embora não existam intervenções específicas para reduzir o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com LES, recomenda-se o uso de hidroxicloroquina em combinação com a menor dose possível de corticosteroides para reduzir a doença ou manter baixa atividade da doença, a fim de minimizar qualquer dano cardiovascular potencial.[94]

Em pacientes com LES, uma pressão arterial mais baixa está associada a menores taxas de eventos cardiovasculares, e uma meta de pressão arterial <130/80 mmHg deve ser considerada.[94]

Em pacientes com nefrite lúpica, recomenda-se o uso de inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II para aqueles com relação proteína/creatinina na urina >500 mg/g ou hipertensão arterial.[94]

Educação do paciente

A educação do paciente é fundamental, e as pessoas com LES devem ser incentivadas a assumir a responsabilidade pelo controle de sua condição.[95] Orientá-las para recursos validados é parte integrante do processo de tratamento:

Tratamento não farmacológico

O tratamento não farmacológico do LES deve ser individualizado de acordo com as necessidades, expectativas e preferências do paciente, e direcionado à melhora da qualidade de vida.[95]

As intervenções recomendadas incluem proteção solar (para a prevenção de exacerbações), abandono do hábito de fumar, intervenções psicossociais (para sintomas de ansiedade e/ou depressão) e exercícios físicos (para reduzir a fadiga e/ou os sintomas depressivos).[95]

Proteção solar

Pessoas com LES devem ser aconselhadas a evitar a exposição excessiva ao sol e a usar protetor solar de amplo espectro, pois a exposição à luz ultravioleta pode exacerbar ou induzir manifestações sistêmicas.[96][97]

Abandono do hábito de fumar

Em pessoas com LES, os hábitos associados ao tabagismo devem ser avaliados e estratégias para o abandono do hábito de fumar devem ser implementadas. Apesar das escassas evidências sobre o abandono do hábito de fumar como forma de melhorar a atividade da doença no LES, as diretrizes internacionais enfatizam a importância dessa recomendação.[95] Evidências de ensaios clínicos e metanálises sugerem que o tabagismo está associado a uma doença mais ativa e a uma redução significativa no efeito terapêutico da hidroxicloroquina.[27][51][98][99]​​​​ O abandono do hábito de fumar reduz o risco de doença vascular aterosclerótica.

Dieta e nutrição

Nenhuma medida alimentar mostrou alterar a evolução do LES. No entanto, a adesão a uma dieta mediterrânea tem sido associada a menor risco cardiovascular, menor atividade da doença e proteção contra danos aos órgãos.[95] As recomendações gerais incluem comer pelo menos cinco porções de frutas ou vegetais por dia, substituir gorduras saturadas por monossaturadas e poli-insaturadas, e aumentar a ingestão de peixes oleosos; também recomenda-se uma dieta rica em ácidos graxos poli-insaturados.[100] Deve-se recomendar a quantidade padrão de doses de álcool por semana para homens e mulheres.

O LES está associado a níveis inadequados de vitamina D sérica em comparação com a população em geral.[101][102][103]​​​​ As evidências sobre a suplementação de vitamina D em pacientes com LES são conflitantes. Alguns dados sugerem que os suplementos de vitamina D reduzem a atividade da doença; aumentam os níveis séricos; e melhoram os níveis de marcadores inflamatórios, fadiga e função endotelial.[103][104][105]​​​​ No entanto, de acordo com uma revisão sistemática subsequente, a suplementação de vitamina D não foi associada a uma redução na atividade da doença.[106]

Evidências demonstram que a suplementação com ácidos graxos ômega-3 pode reduzir a atividade da doença no LES.[104][106][107]​​​​​[108] Remédios fitoterápicos devem ser evitados, pois podem interagir negativamente com agentes farmacológicos e causar danos.

Exercício físico

Pacientes com LES estável devem ser orientados a evitar um estilo de vida sedentário e a praticar exercícios sob supervisão.[100][109]​​​ Nesses pacientes, a adesão às diretrizes de exercícios deve ser encorajada para manter o condicionamento cardiovascular ideal. Geralmente, isso incluirá atividades físicas moderadas por ≥30 minutos com uma frequência de ≥5 vezes por semana; os pacientes são orientados a interromper os exercícios físicos caso apresentem dor ou desconforto.

Intervenções psicossociais

O LES tem um impacto significativo na qualidade de vida relacionada à saúde, e demonstrou-se que aumenta a ideação suicida e as tentativas de suicídio.[110][111]​​ Revisões da literatura sugerem que as intervenções psicológicas (como psicoterapia, terapias cognitivo-comportamentais [TCC], psicoeducação e TCC baseada na atenção plena), como adjuvantes da terapia medicamentosa, melhoram a fadiga, a depressão, a dor e a qualidade de vida para pacientes com LES.[112][113]​​

Cuidados de suporte para LES

Pessoas com LES apresentam uma ampla gama de sintomas, que vão além das manifestações que exigem tratamento imunossupressor. Sintomas como fadiga, dor não inflamatória, alterações de humor e disfunção cognitiva estão entre os mais frequentemente relatados pelos pacientes.[53] Não existem dados suficientes para dar suporte a recomendações específicas para o tratamento desses sintomas.[53] Entretanto, é importante determinar se há qualquer evidência de anemia, comprometimento renal, hipotireoidismo, depressão, padrão de sono interrompido ou falta de condicionamento físico, e tratar cada sintoma adequadamente.[114][115][116]​​​ Existem algumas evidências que sugerem que pacientes com LES sofrem de má qualidade do sono em comparação com a população em geral, e isso pode estar associado a sentimentos de depressão.[117][118]

A febre pode ser uma manifestação de doença ativa no LES, infecção ou reação ao medicamento.[119][120]​​ A febre decorrente de LES em geral se resolve com anti-inflamatório não esteroidal (AINE) ou paracetamol. A febre persistente, apesar de tratamento com esses medicamentos, deve levantar uma suspeita de infecção ou etiologia relacionada à medicação.

Tratamento farmacológico do LES não renal: princípios gerais

As intervenções farmacológicas para o LES não renal (que incluem sintomas constitucionais, manifestações articulares e serosite, manifestações mucocutâneas, neuropsiquiátricas ou hematológicas) são orientadas pelos sintomas, tipo e gravidade do envolvimento orgânico, danos relacionados ao tratamento, comorbidades, risco de dano orgânico progressivo e preferências do paciente.[53] Os tratamentos específicos para cada manifestação serão abordados mais adiante nesta seção.

O tratamento deve ter como objetivo a remissão completa (ausência de atividade clínica com uso limitado de hidroxicloroquina e corticosteroides), mas isso raramente é alcançado.[53] Portanto, o objetivo geralmente é manter baixa atividade da doença e prevenir exacerbações em todos os sistemas de órgãos.

O tratamento direcionado a metas para o LES não renal é definido como:[53]

  • Remissão: escore de 0 no Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLEDAI) clínico; doses de hidroxicloroquina e prednisolona (ou equivalente) ≤5 mg/dia; OU

  • Baixa atividade da doença: SLEDAI ≤4; doses de hidroxicloroquina e prednisolona (ou equivalente) ≤5 mg/dia; imunossupressores ou agentes biológicos em dose estável e tolerada.

O tratamento farmacológico recomendado para o LES não renal depende da gravidade dos sintomas no momento do diagnóstico.[53] A doença é definida como leve, moderada ou grave, da seguinte forma:[53]

  • Doença leve: sintomas constitucionais; artrite leve; erupção cutânea ≤9% da área de superfície corporal; contagem plaquetária 50-100 × 10⁹/L; SLEDAI ≤6; classificação C do British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) ou ≤1 manifestação B do BILAG.

  • Doença moderada: artrite moderada a grave (semelhante à artrite reumatoide); erupção cutânea em 9% a 18% da área de superfície corporal; contagem plaquetária de 20 a 50 × 10⁹/L; serosite; SLEDAI de 7-12; ≥2 manifestações BILAG B.

  • Doença grave: doença com risco de insuficiência de órgãos importantes (cerebrite, mielite, pneumonite, vasculite mesentérica); trombocitopenia com plaquetas <20 × 10⁹/L; doença semelhante à púrpura trombocitopênica trombótica ou síndrome hemofagocítica aguda; erupção cutânea >18% da área de superfície corporal; SLEDAI >12; ≥1 manifestação BILAG A.

Para pacientes com doença leve a moderada, o tratamento de primeira linha é a hidroxicloroquina, com ou sem um corticosteroide oral ou intravenoso.[53] Para pacientes com sintomas que não respondem ao tratamento de primeira linha, ou para aqueles que não conseguem reduzir a dose de corticosteroides abaixo do uso aceitável para doenças crônicas, deve-se considerar a adição de um imunossupressor (por exemplo, metotrexato, azatioprina, micofenolato) e/ou um agente biológico (por exemplo, belimumabe, anifrolumabe). A única diferença entre as opções de tratamento recomendadas para doença leve e moderada é que pacientes com doença moderada podem ser tratados com um inibidor da calcineurina (por exemplo, ciclosporina, tacrolimo) como imunossupressor.[53]

Para pacientes com doença grave, o tratamento de primeira linha é a hidroxicloroquina com ou sem um corticosteroide oral ou intravenoso, em combinação com micofenolato ou ciclofosfamida intravenosa. Belimumabe e anifrolumabe podem ser adicionados ao tratamento em casos de doença extrarrenal grave com envolvimento de órgãos não importantes (por exemplo, doença extensa da pele ou das articulações). O rituximabe é reservado para pacientes com doença refratária a outros tratamentos adjuvantes.[53]

Hidroxicloroquina

  • Os efeitos benéficos da hidroxicloroquina no LES incluem a redução dos sintomas constitucionais e das manifestações musculoesqueléticas e mucocutâneas, bem como a redução do risco de mortalidade.[121][122]​​​

  • Existem preocupações quanto ao desenvolvimento de toxicidade retiniana.[123][124]​​ Os fatores de risco incluem duração do tratamento, dose mais alta, doença renal crônica e doença retiniana ou macular preexistentes.[124] Dados de estudos tipo caso-controle retrospectivos sugerem que o risco de retinopatia tóxica é baixo para doses <5.0 mg/kg (base de hidroxicloroquina) por até 10 anos.[123]​ O rastreamento oftalmológico (por exame de campo visual e/ou tomografia de coerência óptica de domínio espectral) é recomendado na linha basal, após 5 anos, e anualmente a partir de então, na ausência de fatores de risco para toxicidade retinal.[53]

Corticosteroides

  • Em pacientes com doença moderada a grave, pode-se considerar a administração de pulsos de metilprednisolona intravenosa para proporcionar efeito terapêutico imediato no LES e permitir o uso de uma dose inicial mais baixa de corticosteroide oral.[53]​ Entretanto, a dose e a via de administração recomendadas dependem do tipo e da gravidade do envolvimento orgânico. Para o tratamento de manutenção crônica, a dose de corticosteroide oral deve ser minimizada para ≤5 mg/dia (prednisolona ou equivalente) e, quando possível, suspensa.[53]

  • Os efeitos adversos de longo prazo da corticoterapia estão bem documentados, e os pacientes devem ser aconselhados sobre o risco de hipertensão e doença aterosclerótica, hiperglicemia, potenciais alterações cutâneas, infecção, distúrbios de humor, distúrbios ósseos e musculares (por exemplo, osteoporose, osteonecrose, miopatia) e efeitos oftalmológicos (por exemplo, catarata, aumento da pressão ocular, exoftalmia).[125][126]

  • É necessário cautela com o uso de corticosteroides em pacientes com sintomas no trato gastrointestinal superior, especialmente se também estiverem tomando AINEs. A menor dose possível para controlar os sintomas deve ser usada pelo menor tempo possível.

Imunossupressores

  • A administração precoce ou adequada de imunossupressores (por exemplo, metotrexato, azatioprina, micofenolato, inibidores da calcineurina, ciclofosfamida) pode acelerar a redução gradual/descontinuação dos corticosteroides.[53]​ A escolha do medicamento depende da(s) manifestação(ões) da doença predominante(s), da idade e do potencial reprodutivo da paciente, bem como de questões de segurança.[53]

Agentes biológicos como o belimumabe e o rituximabe (anticorpos monoclonais que têm como alvo as células B) e o anifrolumabe (um anticorpo monoclonal antagonista do receptor de interferona tipo 1) são benéficos para o tratamento de pacientes cuja condição é refratária a outros medicamentos e são usados em conjunto com a terapia imunossupressora.[127][128][129][130]

Belimumabe

  • O belimumab pode ser considerado como tratamento adjuvante para pacientes cujos sintomas não respondem à hidroxicloroquina (isoladamente ou em combinação com um corticosteroide), ou se não for possível reduzir a dose de corticosteroide para um nível aceitável para uso crônico.[53]​ O uso de imunossupressores convencionais não é obrigatório para o início do belimumabe.[53]

  • No Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda belimumabe como tratamento adjuvante para pacientes com LES ativo com autoanticorpos positivos, com alta atividade da doença apesar do tratamento padrão, se:[131]​

    • alta atividade da doença for definida como pelo menos 1 biomarcador sorológico (anti-DNA de fita dupla positivo ou baixo componente) e um escore SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogen in Lupus National Assessment - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) maior ou igual a 10

    • o tratamento continuar além de 24 semanas somente se o escore SELENA-SLEDAI tiver aumentado em 4 pontos ou mais.

  • Uma revisão Cochrane concluiu que há evidências de qualidade moderada a alta de que o belimumabe está associado a um benefício clinicamente significativo para pacientes com LES a 52 semanas em comparação com o placebo.[132] Os pacientes que receberam a dose aprovada apresentaram uma redução de pelo menos 4 pontos no escore SELENA-SLEDAI.[132]

  • Foi demonstrado que o belimumabe reduz significativamente a progressão do dano orgânico (análise de 5 anos) e aumenta significativamente o risco de efeitos adversos em comparação com o padrão de cuidados para pacientes com LES.[133][134]

Anifrolumabe

  • O anifrolumabe pode ser considerado como tratamento adjuvante para pacientes cujos sintomas não respondem à hidroxicloroquina (isoladamente ou em combinação com um corticosteroide), ou se não for possível reduzir a dose de corticosteroide para um nível aceitável para uso crônico.[53] O uso de imunossupressores convencionais não é obrigatório para o início do anifrolumabe.[53]

  • Em ensaios clínicos de fase 3, randomizados e controlados por placebo, o anifrolumabe reduziu a dose de corticosteroide oral e a gravidade da doença cutânea, e melhorou a resposta da doença em 52 semanas, em pacientes com LES moderado a grave.[135][136]

  • O tratamento de longa duração com anifrolumabe sugere um perfil de segurança aceitável com melhora sustentada na atividade da doença, qualidade de vida relacionada à saúde e medidas sorológicas no LES.[137]​ Os efeitos adversos observados com mais frequência incluem infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, bronquite e herpes-zóster.[138]

Rituximabe

  • O rituximabe pode ser considerado para pacientes com doença que ameaça os órgãos e que é refratária à ciclofosfamida.[53]

Redução gradual do tratamento farmacológico

  • Recomenda-se a redução gradual do tratamento com corticosteroides e imunossupressores para pacientes que atingem remissão sustentada.[53]

  • Algumas evidências sugerem que a manutenção de baixas doses de corticosteroides pode proporcionar melhor controle da doença em pacientes com LES com baixa atividade da doença, enquanto a interrupção do tratamento aumenta ligeiramente o risco de exacerbação da doença.[139][140]​​

  • A hidroxicloroquina não deve ser descontinuada, na ausência de efeitos adversos intoleráveis, devido ao aumento do risco de exacerbação da doença.[53]

Tratamento farmacológico do LES não renal: sintomas constitucionais e manifestações articulares

Sintomas constitucionais

Os sintomas constitucionais são tratados como doença leve (isto é, hidroxicloroquina com ou sem um corticosteroide oral ou intravenoso).[53]

Manifestações articulares e serosite

O tratamento inicial para manifestações articulares leves é a hidroxicloroquina, com ou sem um corticosteroide, em combinação com um AINE, se necessário, para tratar artrite ou artralgia.[53][141][142]​​ As intervenções de primeira linha para LES moderado (que inclui artrite moderada a grave e serosite), ou intervenções de segunda linha para LES leve, incluem a adição de metotrexato, azatioprina ou micofenolato e/ou belimumabe ou anifrolumabe.[142]

anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

  • Os AINEs são frequentemente usados como uma medida de primeira linha no LES para controlar a rigidez articular, bem como dores musculoesqueléticas e nas serosas. Se um AINE for necessário para controlar a rigidez articular, o naproxeno pode ser o medicamento de primeira linha preferencial devido à rara ocorrência de meningite asséptica com o ibuprofeno.[143][144][145]

  • Os pacientes que requerem um AINE e que apresentam alto risco de ulceração gastrointestinal devem receber um inibidor da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) (por exemplo, celecoxibe), se apresentarem baixo risco cardiovascular.

  • Os AINEs estão associados a um aumento do risco de eventos trombóticos cardiovasculares e toxicidade gastrointestinal (sangramento, ulceração, perfuração). Os AINEs devem ser usados na menor dose eficaz para o menor período de tratamento eficaz.

  • A pressão arterial deve ser monitorada durante o tratamento, e os AINEs devem ser evitados em pacientes com hipertensão ou doença renal. Se uma terapia de longo prazo com AINEs for indicada, deverão ser consideradas a erradicação da Helicobacter pylori e a necessidade de proteção gástrica.

Tratamento farmacológico para LES não renal: manifestações mucocutâneas

O tratamento de primeira linha para doenças cutâneas deve incluir hidroxicloroquina com ou sem um corticosteroide oral ou intravenoso, bem como terapias tópicas (por exemplo, corticosteroides, inibidores da calcineurina, como o tacrolimo).[53][146]​​

A adição de metotrexato ou micofenolato e/ou anifrolumabe ou belimumabe deve ser considerada como terapia de segunda linha para pacientes que apresentam sintomas que não respondem ao tratamento de primeira linha, ou pacientes com sintomas cutâneos de gravidade moderada (isto é, erupção cutânea em 9% a 18% da área de superfície corporal).[53]

Outras opções para pacientes com sintomas que não respondem aos tratamentos de primeira ou segunda linha incluem retinoides (por exemplo, acitretina), dapsona, ciclofosfamida, azatioprina ou inibidores da calcineurina. Idealmente, essas opções devem ser apresentadas com a orientação de um dermatologista com experiência no tratamento do lúpus cutâneo.[53] A talidomida e a lenalidomida devem ser reservadas para pacientes com sintomas que não responderam a múltiplos medicamentos anteriores e devem ser utilizadas com extrema cautela em mulheres em idade reprodutiva.[53][146]

Para pacientes com manifestações mucocutâneas sintomáticas, como úlceras aftosas, recomenda-se um esquema completo de higiene oral.[147] Colutórios (por exemplo, clorexidina), higiene bucal básica e consultas regulares ao dentista são úteis no tratamento de ulcerações bucais. A lidocaína tópica pode ser benéfica no tratamento da dor secundária a aftas orais extensas.[148] Pode ser necessário utilizar preparações de saliva artificial por aqueles que apresentam boca seca.[147]​ A síndrome do olho seco pode estar presente em até 16% dos pacientes com LES, e colírios lubrificantes são recomendados para esses pacientes.[149]

Tratamento farmacológico do LES não renal: manifestações neuropsiquiátricas

​O tratamento das manifestações neuropsiquiátricas do LES é desafiador. Foi demonstrado que dois mecanismos patológicos contribuem para esses sintomas neuropsiquiátricos associados ao LES:[64]

  • Inflamatório: via autoimune ou inflamatória que leva a manifestações neuropsiquiátricas devido a mediadores inflamatórios ou autoanticorpos, com formação de imunocomplexos intratecais ou ruptura da barreira hematoencefálica.

  • Aterotrombótico/relacionado a antifosfolipídeos: via isquêmica ou trombótica que leva à microangiopatia cerebral, oclusão vascular e hemorragia. A aterosclerose acelerada, a deposição de imunocomplexos e a lesão vascular mediada imunologicamente interagem nessa via.

A distinção entre esses dois processos fisiopatológicos pode ser difícil na prática. Os dois processos podem coexistir no mesmo paciente.

Além da hidroxicloroquina, em pacientes com doença neuropsiquiátrica ativa atribuída ao LES, recomenda-se um imunossupressor associado a um corticosteroide para as manifestações inflamatórias, enquanto a terapia antiagregante plaquetária/anticoagulante é recomendada para as manifestações aterotrombóticas/relacionadas a anticorpos antifosfolipídeos (aFL).[53] A combinação de um imunossupressor com terapia antiagregante plaquetária/anticoagulante pode ser considerada para pacientes com manifestações inflamatórias e aterotrombóticas/relacionadas aos antifosfolipídeos.[53]

A escolha do agente imunossupressor (por exemplo, azatioprina, micofenolato, metotrexato) dependerá de cada caso, pois as manifestações neuropsiquiátricas podem variar. Para manifestações inflamatórias graves (por exemplo, mielopatia, estado confusional agudo), imunossupressores potentes (por exemplo, ciclofosfamida, rituximabe) são preferíveis.[53]

Para pacientes com doença neuropsiquiátrica grave, o uso de anifrolumabe e belimumabe não é recomendado devido à escassez de evidências.[53]

O LES associado à síndrome antifosfolipídica trombótica (SAF) deve ser tratado com um antagonista da vitamina K em longo prazo (por exemplo, varfarina) após o primeiro evento trombótico arterial ou venoso sem fator desencadeante. O uso de aspirina em baixa dose deve ser considerado em pacientes com LES/sem SAF que apresentem perfil de aFL de alto risco. O tratamento do LES-a/SAF deve seguir os mesmos princípios terapêuticos da SAF primária. Consulte Síndrome antifosfolipídica.

A farmacoterapia sintomática direcionada é indicada de acordo com o tipo de manifestação neuropsiquiátrica.[53]

  • Os antipsicóticos podem ser usados, se necessário, para tratar os sintomas psicóticos no lúpus do SNC. Os esquemas de tratamento são os mesmos que para pacientes sem LES. Consulte Esquizofrenia.

  • Antidepressivos podem ser úteis em certos casos. Os esquemas de tratamento são os mesmos que para pacientes sem LES. Consulte Depressão em adultos.

  • Terapias para enxaqueca podem ser úteis em certos casos. Os esquemas de tratamento são os mesmos que para pacientes sem LES. ConsulteCefaleia enxaquecosa em adultos.

  • Podem ser usados anticonvulsivantes (por exemplo, para neuropatia periférica).

A imunoglobulina intravenosa (IGIV) pode ser usada como terapia adjuvante quando o tratamento inicial for inadequado, mas a qualidade das evidências que apoiam o seu uso é baixa (pequenos estudos de coorte).[150] A IGIV pode ser eficaz no tratamento das neuropatias periféricas associadas ao LES.

A plasmaférese também pode ser considerada uma terapia adjuvante.[150] O objetivo do tratamento é remover os autoanticorpos circulantes. É recomendada se houver achados clínicos e investigativos consistentes com vasculite cerebral, e pode ser usada quando os tratamentos anteriores são inadequados.[150]

Tratamento farmacológico do LES não renal: manifestações hematológicas

As manifestações hematológicas que necessitam de tratamento com anti-inflamatórios/imunossupressores em pacientes com LES incluem trombocitopenia e anemia hemolítica autoimune.[53] Normalmente, utiliza-se como limite uma contagem plaquetária entre 20,000 e 30,000/mm³; contagens plaquetárias abaixo desse valor requerem tratamento.[53]

Além da hidroxicloroquina, o tratamento agudo recomendado para trombocitopenia autoimune grave inclui um imunossupressor (por exemplo, azatioprina, micofenolato, ciclosporina) associado a um corticosteroide sistêmico em altas doses (incluindo pulsoterapia com metilprednisolona intravenosa), com ou sem IGIV. A administração intravenosa de altas doses de ciclofosfamida pode ser considerada em pacientes com doenças que representam risco de vida ou de comprometimento de órgãos. O rituximabe pode ser considerado em casos refratários. O rituximabe também pode ser usado mais precocemente nesse contexto. Em seguida, realiza-se a terapia de manutenção com azatioprina, micofenolato, ciclosporina ou rituximabe.[53]

Para pacientes com sintomas refratários aos tratamentos iniciais, pode-se considerar o uso de um agonista do receptor de trombopoetina (por exemplo, eltrombopague, romiplostim) ou a esplenectomia.[53] Cabe ressaltar que os agonistas do receptor de trombopoetina têm sido associados a um risco maior de eventos tromboembólicos.[53]

Com exceção do uso de agonistas do receptor de trombopoetina, opções de tratamento semelhantes se aplicam ao manejo da anemia hemolítica autoimune.[53]

Tratamento farmacológico do LES renal (nefrite lúpica): princípios gerais

Para as manifestações renais do LES, a terapia de indução é necessária para se atingir uma resposta completa ou parcial, seguida de imunossupressão de manutenção para manter a resposta.

O tratamento direcionado a metas é definido como:

  • 3 meses: redução ≥25% na proteína urinária

  • 6 meses: redução ≥50 na proteína urinária para <3 g/dia

  • 12-24 meses: proteína urinária <0.5 a 0.7 g/dia

(todos com uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) dentro de 10% do valor basal).

O tratamento farmacológico baseia-se nos níveis de gravidade da doença.

Classe I/II

  • Pacientes com nefrite lúpica de classe I ou II apresentam função renal normal ou, no máximo, proteinúria de baixo grau, bem abaixo da faixa nefrótica, e, às vezes, hematúria microscópica. Para esses pacientes, o tratamento imunossupressor deve ser guiado pelas manifestações extrarrenais do LES.[87]

  • A síndrome nefrótica deve ser tratada como doença mínima; deve-se considerar uma combinação de manutenção com um corticosteroide em baixa dose e outro imunossupressor.[87] Consulte Glomerulonefrite.

Classe III/IV

  • Nefrite lúpica proliferativa, consulte "Tratamento farmacológico do LES renal (nefrite lúpica): terapia de indução".[87]

Classe V ou nefrite lúpica membranosa

  • A nefrite lúpica de classe V envolve o espessamento e a formação de cicatrizes em estruturas importantes dentro do rim. Os pacientes com doença classe V apresentarão níveis elevados de sangue, proteína ou ambos na urina, além de pressão arterial elevada, e devem ser tratados com um inibidor do sistema renina-angiotensina para proteger a função renal, em conjunto com o controle da pressão arterial.[86]​ Para pacientes com proteinúria de baixo nível, o tratamento imunossupressor deve ser guiado por manifestações extrarrenais. Para pacientes com proteinúria em níveis nefróticos, devem ser considerados os tratamentos listados para doença ativa de classe III/IV.[87]​

Tratamento farmacológico do LES renal (nefrite lúpica): terapia de indução

A terapia de indução é recomendada para LES renal ativo (classes III/IV/V).

Todos os pacientes com nefrite lúpica ativa devem ser tratados com hidroxicloroquina, a menos que haja contraindicação, além de um corticosteroide oral ou intravenoso. Considere doses pulsadas de um corticosteroide intravenoso (com a dose dependendo da gravidade da doença), seguidas por terapia com corticosteroide oral, com redução gradual da dose até atingir a meta em 6 meses.[53][86][87]​​​​ As evidências demonstram que a terapia combinada aumenta significativamente a taxa de remissão completa em comparação com a monoterapia em pacientes com nefrite lúpica.[151]​ A hidroxicloroquina contínua está associada a maiores taxas de remissão nos pacientes inicialmente tratados com micofenolato para nefrite lúpica.[152]

As opções de imunossupressores para terapia de indução em pacientes com nefrite lúpica proliferativa ativa incluem:[53][86][87]​

  • Micofenolato (com ou sem belimumabe ou um inibidor da calcineurina, como voclosporina ou tacrolimo)

  • Ciclofosfamida intravenosa em baixa dose (com ou sem belimumabe)

O American College of Rheumatology (ACR) recomenda, condicionalmente, esquemas à base de micofenolato em detrimento de esquemas à base de ciclofosfamida. Esquemas terapêuticos que incluem micofenolato e um inibidor da calcineurina podem beneficiar pacientes com proteinúria ≥3 g/g, enquanto esquemas que incluem belimumabe podem ser eficazes para pacientes com manifestações extrarrenais.[86]

O ACR recomenda, sob certas condições, que pacientes com início ativo, novo episódio ou exacerbação de nefrite lúpica pura de classe V e proteinúria ≥1 g/g recebam um esquema triplo de um corticosteroide intravenoso em pulsoterapia (seguido de corticosteroides orais com redução gradual da dose), associado a micofenolato e um inibidor da calcineurina.[86] Para pacientes com proteinúria <1 g/g, o tratamento com um corticosteroide e/ou imunossupressor (isto é, micofenolato, azatioprina, um inibidor da calcineurina) é condicionalmente recomendado pelo ACR.[86]

No Reino Unido, o NICE recomenda a voclosporina (associada a micofenolato) como opção de tratamento para adultos com nefrite lúpica de classe 3 a 5 (incluindo classes mistas 3 e 5, e 4 e 5).[153]

Em pacientes com alto risco de insuficiência renal (definida como taxa de filtração glomerular reduzida, presença histológica de crescentes celulares ou necrose fibrinoide, ou inflamação intersticial grave), pode-se considerar a administração intravenosa de altas doses de ciclofosfamida em combinação com pulsoterapia intravenosa de corticosteroides.[53]

Qualquer um dos tratamentos recomendados para nefrite lúpica deve ser considerado para pacientes com doença ativa. O médico responsável pelo tratamento tem a opção de decidir se e quando a terapia combinada deve ser utilizada, com base em fatores individuais do paciente.[53][87]​​​ Exemplos de fatores individuais do paciente que podem orientar o tratamento inicial incluem:[53][86][87]​

  • A ciclofosfamida intravenosa pode ser usada como terapia inicial para doença ativa de classe III e IV em pacientes que apresentem dificuldade em aderir a um esquema oral.

  • Os esquemas à base de micofenolato são a terapia inicial preferencial para pacientes com alto risco de infertilidade, como aqueles com exposição prévia moderada a alta à ciclofosfamida.

  • A terapia inicial com um esquema imunossupressor que inclua um inibidor da calcineurina pode ser preferível em pacientes com função renal relativamente preservada e proteinúria em níveis nefróticos, provavelmente devido a lesão extensa dos podócitos, bem como em pacientes que não toleram doses padrão de micofenolato ou que não são elegíveis para, ou não desejam utilizar, esquemas à base de ciclofosfamida.

  • Um esquema triplo de um corticosteroide associado a belimumabe e micofenolato ou ciclofosfamida em baixa dose pode ser preferível em pacientes com crises renais repetidas ou com alto risco de progressão para insuficiência renal devido a doença renal crônica grave.

  • Outras terapias, como azatioprina ou leflunomida (combinadas com um corticosteroide), podem ser consideradas em substituição aos medicamentos iniciais recomendados para nefrite lúpica proliferativa em casos de intolerância do paciente ou indisponibilidade destes, mas essas alternativas podem estar associadas a eficácia inferior, incluindo maior taxa de exacerbações da doença e/ou maior incidência de toxicidade medicamentosa.

  • O micofenolato é considerado uma opção de primeira escolha para o tratamento de pacientes com nefrite lúpica classe V com proteinúria em níveis nefróticos. Caso se mostre ineficaz, deve-se considerar o uso de ciclofosfamida por ≤6 meses para ajudar a induzir a remissão em longo prazo. O uso prolongado de um inibidor da calcineurina ou de rituximabe também pode ser tentado se o paciente tiver sido previamente exposto a níveis significativos de ciclofosfamida ou se mostrar relutante em tomar o medicamento devido à toxicidade associada.

Evidências de revisões sistemáticas e metanálises sugerem que o micofenolato é mais eficaz para o tratamento inicial da nefrite lúpica, aumentando significativamente os níveis séricos do complemento C3 e a remissão completa, além de reduzir os efeitos adversos em comparação com a ciclofosfamida.[154]

A ciclofosfamida deve ser administrada com ingesta de fluidos adequada e mesna (um agente uroprotetor), já que há risco de toxicidade uroepitelial (por exemplo, cistite hemorrágica). Mulheres jovens devem ser alertadas sobre os riscos de amenorreia ou insuficiência ovariana prematura com o uso de ciclofosfamida; um encaminhamento ginecológico pode ser necessário para uma discussão mais aprofundada. Os pacientes do sexo masculino também devem ser alertados sobre o possível risco de infertilidade. O risco de amenorreia é menor com o micofenolato, embora haja preocupações sobre malformações congênitas se administrado durante a gestação.

Em comparação com a terapia padrão isolada, o belimumabe demonstrou aumentar significativamente a taxa de resposta renal, definida como uma relação proteína/creatinina urinária de 0.7 ou menos, uma taxa de filtração glomerular estimada que não foi pior do que 20% abaixo do valor pré-exacerbação ou pelo menos 60 mL/min/1.73 m², e não há necessidade de terapia de resgate para falha no tratamento de pacientes com nefrite lúpica.[155]

Em um ensaio clínico randomizado e controlado (ECRC) de fase 3 de pacientes com nefrite lúpica, a voclosporina em combinação com micofenolato e corticosteroide de baixa dose levou a uma resposta renal completa superior clinicamente significativa na semana 52 em comparação com micofenolato e corticosteroide em baixa dose isolado (73 [41%] de 179 pacientes vs. 40 [23%] de 178 pacientes, respectivamente).[156]​ Os dados de acompanhamento em longo prazo desses pacientes demonstraram a eficácia e segurança contínuas da voclosporina após 3 anos.[157]

Nefrite lúpica sem resposta clínica ou refratária

Para pacientes com qualquer classe de nefrite lúpica que não tenham alcançado pelo menos uma resposta renal parcial em 6 a 12 meses, o aumento da intensidade do tratamento pode ser considerado após a avaliação das doses e da adesão do paciente.[86] Se o tratamento inicial for com terapia dupla, recomenda-se a progressão para terapia tripla. Para pacientes tratados inicialmente com terapia tripla, deve-se considerar um esquema alternativo de terapia tripla ou a adição de rituximabe como segundo medicamento imunossupressor.[86]

O rituximabe é recomendado especialmente após falha em esquemas baseados em ciclofosfamida, ou um ciclo prolongado de ciclofosfamida intravenosa pode ser considerado para pacientes com atividade da doença persistente ou resposta inadequada ao tratamento inicial.[53][87]​

Para pacientes que não respondem a dois ciclos de terapia padrão, recomenda-se um esquema mais intensivo, incluindo a adição de rituximabe, ou terapia tripla com três imunossupressores não corticosteroides (isto é, micofonato, belimumabe e um inibidor da calcineurina), ou os pacientes podem ser encaminhados para terapia em estudo.[86]

Tratamento farmacológico do LES renal (nefrite lúpica): terapia de manutenção

Desde que se tenha obtido uma resposta renal adequada, a terapia imunossupressora de manutenção depende do esquema de tratamento inicial utilizado, por exemplo:[53][86]

  • Pacientes inicialmente tratados com micofenolato (isoladamente ou em combinação com belimumabe ou um inibidor da calcineurina) devem permanecer com esses medicamentos para terapia de manutenção

  • Pacientes inicialmente tratados com ciclofosfamida intravenosa (isoladamente ou em combinação com belimumabe) devem ser transferidos para micofenolato ou azatioprina para terapia de manutenção

  • Pacientes inicialmente tratados com terapia tripla devem permanecer com o mesmo esquema para manutenção.

Durante a terapia de manutenção, a dose de corticosteroides deve ser reduzida gradualmente até a menor dose possível. A descontinuação do tratamento pode ser considerada após os pacientes manterem uma resposta renal completa por 12 meses.[87]O tratamento de manutenção deve continuar por pelo menos 3 anos após a resposta renal.[53][86][87]

Caso ocorra recidiva da nefrite lúpica após a obtenção de uma resposta parcial ou completa, o paciente deve ser tratado com a mesma terapia de indução utilizada para alcançar a resposta inicial, ou com um esquema de indução alternativo recomendado.[87]

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