Abordagem

O tratamento para câncer esofágico é complexo e depende de vários fatores, incluindo o estádio da doença, a histologia (carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma), localização do tumor, status quanto a biomarcadores (por exemplo, receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano [HER2]; instabilidade de microssatélite alta [IMS-A] metastática; deficiência no reparo de erro de pareamento [dMMR]; e ligante de morte celular programada 1 [PD-L1]), capacidade funcional, comorbidades e preferência do paciente.[88]​

As opções de tratamento inicial incluem as seguintes (algumas podem ser combinadas em determinados pacientes):

  • Terapia endoscópica

  • Cirurgia (esofagectomia)

  • Radioterapia

  • Quimioterapia

  • Quimiorradioterapia

  • Terapia específica

  • Cuidados paliativos/de suporte

Normalmente, a abordagem de tratamento inicial é orientada pelo estádio clínico da doença (ou seja, limitada [cT1, cN0, M0], localizada [cT2, cN0, M0], localmente avançada [cT3-4 ou cN1-3, M0)] ou metastática [M1]), subtipo de histologia e adequação à cirurgia.

Todos os pacientes requerem um planejamento minucioso do tratamento, o que envolve uma equipe multidisciplinar (por exemplo, especialistas em oncologia cirúrgica, oncologia clínica, oncologia radiológica, radiologia, gastroenterologia, patologia). Os pacientes com doença localmente avançada, metastática ou recorrente podem necessitar de uma combinação de tratamentos locais e sistêmicos (ou seja, tratamento multimodal).[131]

Terapia endoscópica

A terapia endoscópica inclui a ressecção endoscópica (utilizando ressecção endoscópica da mucosa [REM] ou dissecção endoscópica da submucosa [DES]) e/ou ablação endoscópica (utilizando crioablação ou ablação por radiofrequência). A ressecção endoscópica é recomendada para o estadiamento acurado dos cânceres em estádio inicial (T1a ou T1b com base na ultrassonografia endoscópica [USE]).[15]

A terapia endoscópica é considerada uma opção de tratamento segura e efetiva para os pacientes com doença limitada (cT1). Especificamente, os pacientes com doença T1a, tumores superficiais T1b e aqueles sem pouca diferenciação ou invasão linfovascular são candidatos à ressecção endoscópica com intenção curativa. Os procedimentos devem ser realizados em um centro especializado com experiência adequada em endoscopia digestiva, imagem, cirurgia e patologia.[88][132][133]​​​ Os tratamentos endoscópicos também podem ser usados nos cuidados paliativos. Balões ou bougies de dilatação podem ser inseridos para o alívio temporário da obstrução ou estenose tumoral, e a disfagia pode ser aliviada por ablação endoscópica do tumor ou colocação de stents metálicos autoexpansíveis. A endoscopia também pode ser usada para auxiliar a colocação das sondas de gastrostomia ou jejunostomia para os cuidados paliativos de pacientes com anorexia, disfagia ou desnutrição.[15]

REM ou DES

A REM envolve o uso de um dispositivo de pinças endoscópicas para remover as lesões. Por outro lado, a DES envolve dissecar as lesões da camada da submucosa, seguida pela ressecção em bloco das lesões dissecadas.[134]

A REM pode ser menos demorada e está associada a um risco mais baixo de eventos adversos graves, em comparação com a DES. Entretanto, seu uso é limitado às lesões menores.

Para lesões maiores, recomenda-se a DES.[122][135]​​ Descobriu-se que a DES está associada com taxas mais altas de ressecção curativa e taxas mais baixas de recorrência local, em comparação com a REM, principalmente para as lesões grandes (≥20 mm) por carcinoma de células escamosas.[122][135]

A DES é mais útil que a REM para avaliar o tamanho da lesão, a invasão da submucosa, a diferenciação e a invasão linfovascular. No entanto, é mais demorada e está associada com um risco mais alto de complicações (por exemplo, sangramento, perfuração), em comparação com a REM.[134][136][137]

A American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) sugere a seleção da estratégia de ressecção com base no tamanho da lesão nos pacientes com displasia de células escamosas esofágica ou carcinoma de células escamosas inicial, bem diferenciado e não ulcerado. Tanto a DES quanto a REM podem ser usadas quando o tamanho da lesão for ≤15 mm, enquanto a DES é preferível à REM quando o tamanho da lesão for >15 mm.[138]​ Além disso, nos pacientes com adenocarcinoma esofágico inicial, bem diferenciado e não ulcerado (estádio T1) ou displasia nodular de Barrett, a ASGE sugere o uso de DES ou REM quando o tamanho da lesão for ≤20 mm, enquanto a DES é preferível à REM quando o tamanho da lesão for >20 mm.[138]

Ablação endoscópica

Envolve lesão térmica por aquecimento (queimadura, necrose por coagulação) ou congelamento (crioterapia) para destruir o tecido neoplásico, em vez de removê-lo.[139] A ablação endoscópica não facilita a avaliação diagnóstica adicional, mas geralmente é realizada após a REM ou DES, depois que o sítio de ressecção estiver curado, para ajudar a eliminar por completo qualquer displasia residual ou tratar o esôfago de Barrett não displásico.[15]

Estadiamento patológico e diagnóstico histológico

A REM e a DES facilitam o estadiamento patológico e o diagnóstico histológico. Isso é particularmente útil para o estadiamento de pacientes com doença limitada, pois o estadiamento clínico (por meio de tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética) não é capaz de diferenciar com precisão a doença T1a (sem envolvimento da submucosa) da doença T1b (com envolvimento da submucosa).[91]

Amostras de ressecção endoscópica obtidas durante a REM e a DES devem ser enviadas para avaliação histopatológica para determinar o estádio patológico e, o que é muito importante, a profundidade da invasão da submucosa. A profundidade da invasão da submucosa está fortemente associada ao risco de metástases de linfonodos.[123] Além disso, a situação da margem profunda é importante para determinar se a terapia endoscópica isoladamente pode ser curativa.

Monitoramento

A USE tem alta sensibilidade para detectar a doença recorrente após o tratamento. A biópsia por aspiração com agulha fina orientada por USE (USE-AAF) deve ser realizada se forem detectadas anormalidades à imagem transversal (por exemplo, linfonodos suspeitos ou áreas de espessamento da parede).[15]

Cirurgia (esofagectomia)

A cirurgia é a base do tratamento para o câncer esofágico. Geralmente, a cirurgia é realizada visando a cura. As principais abordagens cirúrgicas são:

  • Esofagectomia transtorácica (procedimentos de Ivor Lewis ou Mckeown)

  • Esofagectomia trans-hiatal

A esofagectomia transtorácica é frequentemente preferencial porque permite a visualização direta do esôfago torácico com linfadenectomia extensa. Alguns dados sugerem melhor sobrevida em comparação com a esofagectomia trans-hiatal nos pacientes com adenocarcinoma esofágico ressecável.' No entanto, historicamente, a morbidade das complicações após a esofagectomia de Ivor Lewis (por exemplo, vazamento anastomótico intratorácico) levou alguns cirurgiões a favorecerem uma anastomose cervical por meio de abordagens de McKeown ou trans-hiatais. Com o aprimoramento das opções endoscópicas, como stents e esponjas endoluminais a vácuo, a morbidade de um vazamento intratorácico pode ser reduzida quando tratada em centros experientes.

Na esofagectomia transtorácica, a reconstrução do tubo gástrico é realizada com uma anastomose intratorácica (Ivor Lewis) ou uma anastomose cervical (McKeown).[140] O procedimento de Ivor Lewis é mais apropriado para as lesões torácicas distais, enquanto o procedimento de McKeown pode ser usado para os tumores em direção mais proximal no esôfago (por exemplo, terço médio).[15]

Uma esofagectomia trans-hiatal envolve uma laparotomia e uma\ incisão cervical esquerda. Ela pode ser usada para lesões em qualquer localização torácica; no entanto, a dissecção trans-hiatal de grandes tumores esofágicos médios adjacentes à traqueia é difícil e pode estar associada a um risco considerável.[15]​ As diretrizes europeias sugerem um papel para a esofagectomia trans-hiatal nos pacientes em que a morbidade decorrente de uma incisão de toracotomia puder ser considerada excessiva.[88]

O tipo de ressecção é determinado pela localização do tumor e pelas opções disponíveis para conduto, bem como pela experiência e preferência do cirurgião, levando em consideração também a preferência do paciente.[15]

A cirurgia deve ser realizada em clínicas de grande porte, por cirurgiões com experiência em esofagectomia.[15] Estudos constataram que as clínicas de grande porte têm taxa de mortalidade mais baixa, comparadas com as clínicas de pequeno porte.[141] Também há evidências que sugerem que a experiência do cirurgião é um fator prognóstico mais forte que o porte do hospital.[141][142]

Cirurgia minimamente invasiva

A cirurgia minimamente invasiva envolve realizar esofagectomia com visualização toracoscópica e laparoscópica. Foi demonstrado que a cirurgia minimamente invasiva tem desfechos comparáveis aos da esofagectomia aberta para lesões benignas e câncer não localmente avançado.[143] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​ Em centros especializados, ela é recomendada como a abordagem cirúrgica de primeira escolha.[88]

As técnicas envolvem esofagectomias minimamente invasivas de Ivor Lewis (laparoscopia e toracotomia direita limitada) ou McKeown (toracotomia direita, laparotomia/laparoscopia limitada e anastomose cervical). No entanto, as técnicas híbridas, que combinam toracoscopia ou laparoscopia com cirurgia por via aberta (para o componente abdominal ou torácico do procedimento, respectivamente), também foram descritas como minimamente invasivas.[144]

A esofagectomia minimamente invasiva laparoscópica, toracoscópica ou assistida por robô oferece benefícios em termos de redução de complicações pulmonares perioperatórias e complicações pós-operatórias, recuperação mais rápida e melhora da qualidade de vida em curto prazo.[145][146][147]

Estudos randomizados demonstram que, em comparação com a esofagectomia transtorácica padrão, tanto a esofagectomia transtorácica minimamente invasiva quanto a esofagectomia minimamente invasiva híbrida (um procedimento de Ivor Lewis com mobilização gástrica laparoscópica e toracotomia direita aberta limitada) levam a taxas significativamente mais baixas de complicações pós-operatórias e recuperação acelerada, sem comprometer o benefício de sobrevida.[148][149]

Radioterapia

A radioterapia (pré-operatória, pós-operatória ou paliativa) pode ser usada tanto para tumores esofágicos como da junção gastroesofágica. A maioria dos pacientes deve receber radioterapia em combinação com quimioterapia (quimiorradioterapia) devido a desfechos significativamente melhores que com a radioterapia isolada; a radioterapia como único tratamento geralmente deve ser reservada para a paliação ou para os pacientes que não puderem receber quimioterapia.[15]

Geralmente, o tratamento para tumores de Siewert Tipos 1 e 2 seguem as diretrizes para tumores esofágicos e gastroesofágicos, enquanto o tratamento para tumores de Siewert Tipo 3 geralmente segue as diretrizes para radioterapia de câncer gástrico.[15]

As recomendações podem ser adaptadas de acordo com a localização e a massa tumoral.[15] Um intervalo de dose de 41.4 a 50.4 Gy é recomendado para a terapia pré-operatória, e de 45 a 50.4 Gy para terapia pós-operatória. Candidatos não cirúrgicos podem receber doses de 50 a 50.4 Gy.[15]

Quimioterapia

A quimioterapia pré-operatória e perioperatória só deve ser usada para adenocarcinoma do esôfago torácico ou da junção gastroesofágica.[15]

O valor da quimioterapia pós-operatória permanece incerto.

Quimiorradioterapia

A quimiorradiação pré-operatória com paclitaxel e carboplatina associados a radioterapia é a abordagem de primeira escolha para doença localizada ressecável.[15][150]​ Uma revisão Cochrane constatou que a quimioterapia pré-operatória seguida por esofagectomia melhorou a sobrevida, em comparação com a cirurgia isolada em pacientes com câncer esofágico torácico ressecável.[151] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [Evidência B]​ A quimiorradioterapia definitiva deve ser reservada para aqueles que tiverem doença irressecável, recusarem a cirurgia ou tiverem um risco cirúrgico proibitivo.[15][152][153]

Os pacientes submetidos à cirurgia inicial para uma doença supostamente limitada com linfonodos positivos na patologia final devem ser considerados para quimiorradiação adjuvante se for alcançada uma colheita linfonodal deficiente e houver preocupação quanto a uma cirurgia abaixo do ideal.[15]

Terapia específica

É importante que todos os pacientes com câncer esofágico sejam submetidos a testes de biomarcadores (por exemplo, para HER2, IMS-A, dMMR e superexpressão de PD-L1) para identificar aqueles adequados para terapias direcionadas. Esses agentes podem ser usados de forma isolada ou em combinação com quimioterapia, dependendo do medicamento. As opções preferenciais disponíveis recomendadas para a doença localmente avançada, recorrente ou metastática irressecável incluem o trastuzumabe, o nivolumabe e o pembrolizumabe. As opções de tratamento de escolha para os tumores IMS-A/dMMR incluem o pembrolizumabe (isolado ou em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina), o dostarlimabe e o nivolumabe (em combinação com ipilimumabe ou quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina).

O trastuzumabe (um anticorpo monoclonal anti-HER2) foi aprovado para uso em pacientes com adenocarcinoma HER2-positivo metastático não tratado anteriormente, em combinação com quimioterapia de primeira linha à base de platina e fluoropirimidina.[15][114][154]​ No estudo ToGA, o trastuzumabe combinado com quimioterapia (cisplatina associada a capecitabina ou fluoruracila) melhorou a sobrevida (16.0 vs. 11.8 meses) em pacientes com adenocarcinoma esofágico e gástrico positivo para HER2 em comparação com a quimioterapia isolada.[114]

Nos EUA, o pembrolizumabe (um anticorpo monoclonal bloqueador de PD-1 [inibidor do checkpoint imunológico]) pode ser adicionado à terapia de primeira linha com uma fluoropirimidina, um agente de platina, e trastuzumabe para os pacientes com adenocarcinoma positivo para HER2.[15][155] O pembrolizumabe associado a quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina pode ser usado para o tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma negativo para HER2.​[15][88][155] Na Europa, essa aprovação é limitada aos pacientes com escore positivo combinado (CPS) ≥10. No estudo KEYNOTE-859, que incluiu pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático negativo para HER2, a combinação de pembrolizumabe com quimioterapia demonstrou uma melhora importante e clinicamente significativa na sobrevida global com toxicidade controlável, em comparação com o placebo.[156]

O nivolumabe (um anticorpo monoclonal bloqueador de PD-1 [inibidor de checkpoint imunológico]) pode ser adicionado ao tratamento de primeira linha com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina para os pacientes com adenocarcinoma esofágico ou da junção gastroesofágica avançado negativo para HER2.[15][155]​​ O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido recomenda nivolumabe após fluoropirimidina e terapia à base de platina para o tratamento do carcinoma de células escamosas esofágico avançado, recorrente ou metastático, previamente tratado, irressecável, em adultos.[157] O NICE recomenda ainda nivolumabe associado a terapia à base de fluoropirimidina e de platina como uma opção em adultos com carcinoma de células escamosas esofágico avançado, recorrente ou metastático, não tratado e irressecável, cujos tumores expressarem PD‑L1 em um nível de 1% ou mais quando pembrolizumabe associado a quimioterapia não tiver sido considerado adequado.[158] O nivolumabe é aprovado em combinação com a quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina e em combinação com ipilimumabe para o tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma de células escamosas esofágico (CCEO) avançado.[15][155]

O dostarlimabe (um anticorpo monoclonal bloqueador de PD-1 [inibidor do checkpoint imunológico]) é aprovado para o tratamento de pacientes com tumores sólidos recorrentes ou avançados com deficiência de reparo de erro de pareamento de DNA que tiverem progredido durante ou após o tratamento anterior, que não tiverem opções de tratamento alternativas e que não tiverem recebido anteriormente um inibidor de PD-1 ou PD-L1.[15] O estudo de fase 1 de múltiplas coortes e não randomizado GARNET avaliou a segurança e a eficácia do dostarlimabe em 209 pacientes com tumores sólidos com dMMR (a maioria dos quais eram cânceres endometrial ou gastrointestinal) que não tinham recebido inibidores de PD-1 ou PD-L1 anteriormente. Aos 12 meses de acompanhamento, a taxa de resposta global foi de 38.7%, com uma taxa de resposta completa de 7.5%.[159]

Cuidados paliativos/de suporte

O foco dos cuidados paliativos/de suporte deve ser prevenir e aliviar o sofrimento causado principalmente por disfagia, obstrução, dor, sangramento e náuseas e vômitos.[15]​ Devem-se oferecer encaminhamentos precoces para cuidados paliativos e suporte nutricional.[88]

A terapia fotodinâmica (TFD) envolve a ativação de um fotossensibilizante administrado de maneira exógena ou gerado de maneira endógena, com luz para causar a destruição de tecido localizado.[160] O tratamento paliativo com laser e a terapia fotodinâmica (TFD) para obstrução esofágica foram associados com a formação de estenose.[161][162][163]

A crioterapia (com nitrogênio líquido) está sob investigação para o tratamento de displasia escamosa do esôfago (especialmente em pacientes que apresentam alto risco para cirurgia).[164][165]

A introdução de stents metálicos autoexpansíveis, em combinação com braquiterapia, proporciona alívio paliativo similar à disfagia, em comparação com técnicas endoscópicas de ablação.[166] Essa técnica está associada a uma diminuição da necessidade de novas intervenções. Várias outras técnicas, incluindo introdução de um tubo de plástico rígido, dilatação isolada ou em combinação com outras terapias, quimioterapia ou quimiorradioterapia e cirurgia de revascularização, estão associadas a uma alta taxa de complicações tardias e à recorrência de disfagia.[166]

Doença limitada (cT1, cN0, M0)

A terapia endoscópica (REM ou DES, com ou sem ablação endoscópica) ou cirurgia (esofagectomia) são as opções de tratamento inicial recomendadas para os pacientes com doença limitada (carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma).​​​[15][88][133][167]​​​ O objetivo do tratamento é a erradicação total da doença e a cura.

Doença T1a

A terapia endoscópica isolada é recomendada para a maioria dos pacientes com doença cT1a (ou seja, doença limitada à lâmina própria e à muscular da mucosa).​[15][88]​​​ Não é necessário tratamento cirúrgico adicional. A ressecção endoscópica geralmente pode ser considerada curativa em todos os adenocarcinomas T1a.[88] Os carcinomas de células escamosas esofágicos (CCEO) apresentam um maior risco de metástases linfonodais, e características como a diferenciação e a invasão linfovascular devem ser consideradas. A esofagectomia é indicada para os pacientes com CCEO T1a extenso, particularmente a doença nodular que não é controlada com terapia endoscópica.[15][88]

Em uma análise do banco de dados SEER de 1458 pacientes com câncer esofágico T1N0, as taxas de sobrevida global foram similares após o tratamento com cirurgia ou terapia endoscópica, mas aqueles tratados com terapia endoscópica apresentaram maior sobrevida específica para câncer e morbidade reduzida.[168]

O esôfago de Barrett residual deve sofrer ablação após a terapia endoscópica para minimizar o risco de câncer subsequente.​[15][88]​​​ Após a terapia endoscópica, os pacientes precisam de monitoramento contínuo com endoscopias a intervalos rotineiros.

Doença T1b

A esofagectomia é recomendada para os pacientes com doença cT1b (carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma) que forem elegíveis para cirurgia.[15][88][133][169][170]

Pacientes com adenocarcinomas T1b superficiais podem ser considerados para tratamento inicial com terapia endoscópica em vez de cirurgia.[88] Se a avaliação histopatológica de espécimes removidos por endoscopia confirmar doença T1b superficial (ou seja, invasão da submucosa <500 micrômetros), ausência de ulceração e a presença de lesões de baixo risco (por exemplo, ausência de invasão linfovascular; histologia bem diferenciada, margens negativas), então nenhum tratamento cirúrgico adicional é necessário. A ASGE sugere que pacientes com displasia de células escamosas esofágicas ou CCEO inicial, bem diferenciado e não ulcerado, que não apresentarem sinais evidentes de invasão submucosa, não precisam ser submetidos à ressecção cirúrgica.[138]​ A cirurgia é necessária se a avaliação histopatológica confirmar invasão profunda da submucosa e/ou lesões de alto risco (ou seja, invasão linfovascular, histologia pouco diferenciada; margens positivas).[88]

Pacientes que não são elegíveis ou recusam a cirurgia podem receber quimiorradioterapia definitiva. O componente de radiação deve ser entregue em uma dose de 50.4 Gy. Os esquemas terapêuticos de primeira linha para a base da quimioterapia são: carboplatina associada a paclitaxel; fluoruracila associada à oxaliplatina; ou ácido folínico associado a fluoruracila e oxaliplatina (FOLFOX). Outras opções incluem: cisplatina associada à fluoruracila; cisplatina associada a docetaxel ou paclitaxel; irinotecano associado à cisplatina; ou paclitaxel associado à fluoruracila.​[15][88]​​​[150][152]​​​​[171][172]​​​​​​ A capecitabina é uma alternativa à fluoruracila para os pacientes que conseguirem engolir comprimidos.

A quimiorradioterapia definitiva demonstrou aumentar a sobrevida de pacientes com carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma do esôfago, T1-3 N0-1 M0, em comparação com a radioterapia isolada.[173][174]​​​ O estudo histórico RTOG 85-01 randomizou pacientes para receberem quimiorradioterapia (fluoruracila associada a cisplatina e radioterapia) ou radioterapia isolada. A 5 anos de acompanhamento, a sobrevida global para terapia combinada foi de 26% (IC de 95%: 15% a 37%) em comparação com 0% após a radioterapia.[174] A sobrevida mediana em um estudo de fase 3 (n = 121) foi de 12.5 meses em pacientes tratados com quimiorradioterapia em comparação com 8.9 meses nos pacientes tratados apenas com radioterapia.[173]

A terapia endoscópica é uma alternativa à quimiorradioterapia, mas apenas para pacientes com adenocarcinomas artificiais.[88]

Doença localizada (cT2, cN0, M0)

A esofagectomia é recomendada como parte do plano de tratamento para os pacientes com doença localizada (cT2, cN0, M0) que forem elegíveis para cirurgia.[15][88]​​​[131]

Certos pacientes podem ser considerados para cirurgia com quimiorradioterapia pré-operatória ou quimioterapia perioperatória (ou seja, pré e pós-operatório), dependendo do subtipo histológico e dos achados histopatológicos.

O tratamento pré-operatório é utilizado para reduzir o tamanho do tumor primário e remover a doença micrometastática, com o objetivo de melhorar as taxas de ressecção R0 (sem doença residual), reduzir o risco de recorrência e metástases e melhorar as taxas de sobrevida.[175]

Doença localizada e lesões de baixo risco

Os pacientes com doença cT2 e lesões de baixo risco (isto é, sem invasão linfovascular, tamanho do tumor <30 mm, histologia bem diferenciada) podem ser tratados apenas com cirurgia se houver confiança na precisão do estádio clínico.[15][131][176][177]​​ As diretrizes europeias observam que não há evidências suficientes para fazer recomendações firmes em relação ao uso de quimiorradioterapia ou quimioterapia pré-operatória para cânceres T2 N0 e orientam que cada caso deve ser discutido por uma equipe multidisciplinar com consideração cuidadosa sobre os riscos e benefícios.[88]

Doença localizada e lesões de alto risco: carcinoma de células escamosas

Os pacientes com carcinoma de células escamosas esofágico (CCEO) localizado e as lesões de alto risco (ou seja, invasão linfovascular, tamanho do tumor ≥30 mm, histologia pouco diferenciada) podem ser considerados para quimiorradioterapia pré-operatória seguida de cirurgia.[15][88][131]​​​[178]​​​ Demonstrou-se que isso melhora a sobrevida em comparação com a cirurgia isolada em pacientes com CCEO localizado ou localmente avançado.[150][178][179]​​[180][181]

O esquema padrão para quimiorradioterapia pré-operatória é carboplatina associada a paclitaxel + radioterapia (41.4 Gy), com base nos resultados do estudo CROSS (que incluiu pacientes com cT1, doença N1 ou cT2-3, doença N0-1).[150][180][181]​​​​​​ O outro esquema preferencial é a fluoruracila associada a oxaliplatina e radioterapia.[15]​ Os outros esquemas recomendados incluem: fluoruracila associada a cisplatina e radioterapia; irinotecano associado a cisplatina e radioterapia; e paclitaxel associado a fluoruracila e radioterapia.​[15][88][171][172]​​​​​​ A capecitabina é uma alternativa à fluoruracila para os pacientes que conseguem engolir comprimidos.

Doença localizada e lesões de alto risco: adenocarcinoma

Pacientes com adenocarcinoma esofágico (ACE) localizado e lesões de alto risco podem ser considerados para cirurgia associada a quimiorradioterapia pré-operatória ou quimioterapia perioperatória.[131] Foi observado que ambas as abordagens melhoram as taxas de sobrevida e ressecção R0 em comparação com a cirurgia isolada em pacientes com adenocarcinoma esofágico (ACE) localizado ou localmente avançado.[150][179][180][181][182][183]

O esquema padrão para quimiorradioterapia pré-operatória é carboplatina associada a paclitaxel + radioterapia (41.4 Gy em 23 frações), com base nos resultados do estudo CROSS.[150][180][181]​​​​​ O outro esquema preferencial é fluoruracila associada a oxaliplatina e radioterapia.[15] Os outros esquemas recomendados incluem: fluoruracila associada a cisplatina e radioterapia; irinotecano associado a cisplatina e radioterapia; e paclitaxel associado a fluoruracila e radioterapia.​[15][88][171][172]​​​​​​ A capecitabina é uma alternativa à fluoruracila para os pacientes que conseguem engolir comprimidos.

Pacientes com doença ressecável devem proceder à cirurgia mesmo após uma resposta tumoral clínica completa à quimiorradioterapia pré-operatória, pois os dados para uma estratégia de observar e esperar são limitados.[88]

A quimioterapia perioperatória é um tratamento alternativo, com dados que sugerem fortemente sua não inferioridade em comparação com a quimiorradiação pré-operatória.[15] O benefício de sobrevida da quimioterapia perioperatória foi demonstrado pela primeira vez no ensaio clínico de fase 3 MAGIC, que comparou a quimioterapia perioperatória com epirrubicina, cisplatina e fluoruracila (ECF) com a cirurgia isolada. Ele constatou que a quimioterapia perioperatória melhora a sobrevida livre de progressão e global em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica não metastático de estádio 2 ou superior.[184]​ O ensaio clínico de fase 3 NEO-AEGIS comparou diretamente a quimiorradiação pré-operatória (esquema CROSS) à quimioterapia perioperatória (esquema MAGIC ou FLOT modificado) em pacientes com adenocarcinoma locorregional do esôfago ou da junção gastroesofágica.[185]​ Ambos os braços de tratamento apresentaram sobrevida semelhante em 3 anos e nenhuma diferença significativa nos desfechos operatórios e na qualidade de vida relacionada à saúde. O estudo foi encerrado prematuramente devido a métricas de sobrevida semelhantes e ao impacto da pandemia de COVID-19.[185]​​

O papel da quimioterapia perioperatória versus quimiorradiação inicial está sob investigação ativa. O estudo de fase 3 ESOPEC, que comparou a eficácia da quimiorradiação neoadjuvante (protocolo CROSS) seguida por cirurgia com quimioterapia perioperatória (protocolo FLOT) e cirurgia em pacientes com adenocarcinoma localmente avançado ressecável, encontrou uma melhora de 29 meses na sobrevida global mediana com o esquema de quimioterapia perioperatória em comparação com o esquema de quimiorradiação neoadjuvante.[186][187]​ Complicações cirúrgicas e mortalidade pós-operatória semelhantes foram relatadas em ambos os braços. Esses resultados sugerem a superioridade do protocolo FLOT perioperatório sobre o protocolo CROSS neoadjuvante em pacientes com adenocarcinoma localmente avançado e ressecável.[187]

Os esquemas de quimioterapia perioperatória preferenciais são fluoruracila, ácido folínico, oxaliplatina e docetaxel (FLOT), ou uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina. A outra opção é fluoruracila associada a cisplatina.[15][88]

Doença localizada: não elegível para cirurgia

Pacientes com carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma localizado que não são elegíveis para cirurgia (por exemplo, aqueles com tumores localizados no esôfago cervical, em que a cirurgia envolveria laringectomia) ou que recusam a cirurgia podem ser considerados para quimiorradioterapia definitiva.[15][88]

Ensaios randomizados comparando quimiorradioterapia definitiva versus cirurgia associada a quimiorradioterapia pré-operatória em pacientes com doença localmente avançada relataram desfechos de sobrevida semelhantes, particularmente entre aqueles com carcinoma de células escamosas que obtiveram resposta completa com quimiorradioterapia.[188][189][190]

É necessário um monitoramento rigoroso após a quimiorradioterapia definitiva devido ao risco de recorrência do tumor local.[188][189]

A esofagectomia de resgate pode ser considerada nos pacientes com doença persistente ou progressiva após a quimiorradioterapia definitiva. Demonstrou-se que ela é comparável em termos de desfechos aos da terapia trimodal planejada no contexto do adenocarcinoma.[88][191][192]​​​​​ No entanto, alguns dados sugerem aumento da morbidade para os pacientes com CCEO.​[193]

A radioterapia deve ser administrada na dose de 50.4 Gy. Os esquemas terapêuticos de primeira linha para a base da quimioterapia são: carboplatina associada a paclitaxel; fluoruracila associada à oxaliplatina; ou ácido folínico associado a fluoruracila e oxaliplatina (FOLFOX). Outras opções incluem: cisplatina associada à fluoruracila; cisplatina associada a docetaxel ou paclitaxel; irinotecano associado à cisplatina; ou paclitaxel associado à fluoruracila.​[15][88][150][152][171][172]​​​​ A capecitabina é uma alternativa à fluoruracila para os pacientes que conseguem engolir comprimidos.

Doença localmente avançada (cT3-T4 ou cN1-3, M0)

O tratamento com diversas modalidades que inclui cirurgia combinada com quimiorradioterapia pré-operatória, quimioterapia pré-operatória ou quimioterapia perioperatória (ou seja, pré e pós-operatório) é recomendado para pacientes com doença localmente avançada (cT3-T4 ou cN1-3, M0) que são elegíveis para cirurgia.​[15][88][131][178]

As decisões sobre o uso de tratamento pré-operatório ou perioperatório podem ser guiadas pelo subtipo histológico (carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma).

Semelhante aos pacientes com doença localizada (cT2), o objetivo do tratamento pré-operatório e perioperatório em pacientes com doença localmente avançada é melhorar as taxas de ressecção R0, reduzir o risco de recorrência e metástases e melhorar a sobrevida.[175] O tratamento pré-operatório é particularmente importante para a doença localmente avançada, pois aproximadamente 30% a 40% dos pacientes apresentam doença ressecável na apresentação.[194]

Além disso, as taxas de sobrevida são relativamente baixas para aqueles tratados com cirurgia isolada.[195][196]

Doença localmente avançada: carcinoma de células escamosas

O tratamento inicial recomendado para pacientes com CCEO localmente avançado é a cirurgia associada à quimiorradioterapia pré-operatória.[15][88][131][147]​​​​​[178]​​​​​ Demonstrou-se que isso melhora a sobrevida em comparação com a cirurgia isolada em pacientes com CCEO localizado ou localmente avançado.[131][150][179][180][181]

O esquema padrão para quimiorradioterapia pré-operatória é carboplatina associada a paclitaxel + radioterapia (41.4 Gy), com base nos resultados do estudo CROSS (que incluiu pacientes com cT1, doença N1 ou cT2-3, doença N0-1).[150][180][181]​​​ O outro esquema preferencial é fluoruracila associada a oxaliplatina e radioterapia.[15] Os outros esquemas recomendados incluem: fluoruracila associada a cisplatina e radioterapia; irinotecano associado a cisplatina e radioterapia; e paclitaxel associado a fluoruracila e radioterapia.[15][171][172]​​​​ A capecitabina é uma alternativa à fluoruracila para os pacientes que conseguem engolir comprimidos.

Doença localmente avançada: adenocarcinoma

O tratamento inicial recomendado para pacientes com ACE localmente avançado é a cirurgia associada a quimiorradioterapia pré-operatória ou quimioterapia perioperatória.​[15][88][131][147]​​​​ Observou-se que ambas as abordagens melhoram as taxas de sobrevida e de ressecção R0 em comparação com a cirurgia isolada em pacientes com adenocarcinoma esofágico localizado ou localmente avançado.[150][179][180][181][182][183]

O esquema padrão para quimiorradioterapia pré-operatória é carboplatina associada a paclitaxel + radioterapia (41.4 Gy em 23 frações), com base nos resultados do estudo CROSS.[150][180][181]​​​​ O outro esquema preferencial é fluoruracila associada a oxaliplatina e radioterapia.[15] Os outros esquemas recomendados incluem: fluoruracila associada a cisplatina e radioterapia; irinotecano associado a cisplatina e radioterapia; e paclitaxel associado a fluoruracila e radioterapia.​[15][88][171][172]​​​​ A capecitabina é uma alternativa à fluoruracila para os pacientes que conseguem engolir comprimidos.

A quimioterapia perioperatória é um tratamento alternativo para ACE localmente avançado, com dados que sugerem fortemente sua não inferioridade em comparação com a quimiorradiação pré-operatória.[15] O papel da quimioterapia perioperatória versus quimiorradiação inicial está sob investigação ativa. O estudo de fase 3 ESOPEC, que comparou a eficácia da quimiorradiação neoadjuvante (protocolo CROSS) seguida por cirurgia com quimioterapia perioperatória (protocolo FLOT) e cirurgia em pacientes com adenocarcinoma localmente avançado ressecável, encontrou uma melhora de 29 meses na sobrevida global mediana com o esquema de quimioterapia perioperatória em comparação com o esquema de quimiorradiação neoadjuvante.[186][187]​ Complicações cirúrgicas e mortalidade pós-operatória semelhantes foram relatadas em ambos os braços. Esses resultados sugerem a superioridade do protocolo FLOT perioperatório sobre o protocolo CROSS neoadjuvante em pacientes com adenocarcinoma localmente avançado e ressecável.[187]

Os esquemas de quimioterapia perioperatória preferenciais são fluoruracila, ácido folínico, oxaliplatina e docetaxel (FLOT), uma fluoropirimidina (fluoruracila ou capecitabina) associada a oxaliplatina. A outra opção é fluoruracila associada a cisplatina.[15][88]

Pacientes com doença ressecável devem proceder à cirurgia mesmo após uma resposta tumoral clínica completa à quimiorradioterapia pré-operatória, pois os dados para uma estratégia de observar e esperar são limitados.[88]

Doença localmente avançada: não elegível para cirurgia

Pacientes com carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma localmente avançado que não são elegíveis para cirurgia (por exemplo, aqueles com tumores localizados no esôfago cervical, em que a cirurgia envolveria laringectomia) ou que recusam a cirurgia podem ser considerados para quimiorradioterapia definitiva.[15][88][131]

Ensaios randomizados comparando quimiorradioterapia definitiva versus cirurgia associada a quimiorradioterapia pré-operatória em pacientes com doença localmente avançada relataram desfechos de sobrevida semelhantes, particularmente entre aqueles com carcinoma de células escamosas que obtiveram resposta completa com quimiorradioterapia.[188][189][190]

É necessário um monitoramento rigoroso após a quimiorradioterapia definitiva devido ao risco de recorrência do tumor local.[188][189]​​​ Em caso de resposta completa à quimiorradioterapia definitiva, um acompanhamento de 3 meses com endoscopia, biópsias e tomografia computadorizada (TC) deve ser considerado.[88]

A esofagectomia de resgate pode ser considerada em pacientes com doença persistente ou progressiva após a quimiorradioterapia. Foi demonstrado que é comparável em termos de desfechos aos da terapia trimodal planejada no contexto do adenocarcinoma.[88][191][192]​​ No entanto, alguns dados sugerem aumento da morbidade para os pacientes com CCEO.[193]

Os esquemas terapêuticos de primeira linha para a base da quimioterapia são: carboplatina associada a paclitaxel; oxaliplatina associada a fluoruracila; ou fluoruracila associada a ácido folínico e oxaliplatina (FOLFOX). As outras opções incluem: cisplatina associada a fluoruracila; cisplatina associada a docetaxel ou paclitaxel; irinotecano associado a cisplatina; ou paclitaxel associado a fluoruracila.​[15][88][150][152][171][172]​​​​​​ Em um ensaio randomizado, a quimiorradioterapia com FOLFOX não aumentou a sobrevida livre de progressão em comparação com a quimiorradioterapia com fluoruracila associada à cisplatina; no entanto, o FOLFOX pode ser uma opção mais conveniente para os pacientes com câncer esofágico localizado não elegíveis para cirurgia.[152]​ A capecitabina é uma alternativa à fluoruracila para os pacientes que conseguem engolir comprimidos.

O componente de radiação do tratamento deve ser fornecido usando, no mínimo, uma radioterapia (RT) conformacional 3D, mas a radioterapia de intensidade modulada ou a terapia em arco volumétrico são preferíveis para minimizar melhor a dose de radiação para tecidos normais, como o coração e o pulmão. Há poucas evidências para dar suporte ao uso de doses de RT >50.4 Gy no tratamento definitivo para câncer esofágico.[88]

A terapia direcionada pode ser acrescentada aos esquemas de quimioterapia para determinados subtipos de câncer esofágico localmente avançado e irressecável. É importante que todos os pacientes com câncer esofágico sejam submetidos a testes de biomarcadores (por exemplo, para HER2, IMS-A, dMMR e superexpressão de PD-L1) para identificar aqueles adequados para terapias direcionadas. As opções de escolha incluem o trastuzumabe, o nivolumabe e o pembrolizumabe. As opções de tratamento de escolha para os tumores IMS-A/dMMR incluem o pembrolizumabe (isolado ou em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina), o dostarlimabe e o nivolumabe (em combinação com ipilimumabe ou quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina).

A terapia de segunda linha ou subsequente depende da terapia anterior e da capacidade funcional.[15] Caso os pacientes não consigam tolerar a quimiorradioterapia, deve-se oferecer a eles radioterapia paliativa ou os melhores cuidados de suporte.[15]

Doença patológica residual pós-operatória

Pacientes com doença localizada ou localmente avançada (carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma) que apresentam doença patológica residual apesar da ressecção cirúrgica completa e quimiorradioterapia pré-operatória (ou seja, ≥ypT1 ou ypN1) apresentam alto risco de recorrência, principalmente se houver envolvimento dos linfonodos.[197] Esses pacientes podem ser considerados para tratamento pós-operatório com nivolumabe, um inibidor de checkpoint imunológico que bloqueia o receptor da proteína de morte celular programada 1 (PD-1).[15][198][199]​ Outros esquemas recomendados são capecitabina e oxaliplatina ou fluoruracila e oxaliplatina.[15]

No estudo CheckMate 577, o nivolumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de doença em comparação com placebo em pacientes com doença localizada ou localmente avançada que apresentavam doença patológica residual após ressecção cirúrgica completa e quimiorradioterapia pré-operatória (22.4 vs. 11.0 meses).[198] O teste do ligante PD-L1 não é necessário para esta indicação.[88]

Doença metastática (M1)

Pacientes que apresentam doença metastática à distância são considerados como tendo doença irressecável. A terapia paliativa precoce e os melhores cuidados de suporte são recomendados para esses pacientes.​[15][88]​​​[199][200]

Os pacientes podem apresentar sintomas secundários aos efeitos locais e sistêmicos da neoplasia maligna, como disfagia, obstrução esofágica, dor, sangramento e mal-estar, além de comorbidades subjacentes. A paliação dos sintomas e a manutenção da qualidade de vida são, portanto, fundamentais para o manejo de pacientes com doença metastática.

A disfagia e a obstrução esofágica podem ser aliviadas com radioterapia paliativa (radioterapia por feixe externo ou braquiterapia) ou inserção de stent metálico autoexpansível, dependendo do grau de disfagia e seu impacto na nutrição, qualidade de vida, capacidade funcional e prognóstico.[15][88][133]​​​ O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido desaconselha o uso rotineiro de radioterapia por feixe externo após a colocação de stent em pacientes com câncer esofágico e recomenda que ela só seja usada nos pacientes com câncer esofágico com sangramento pós-intervenção prolongado ou doença hemorrágica conhecida.[133] Se houver obstrução completa, a restauração endoscópica do lúmen deve ser realizada por enteroscopia retrógrada e anterógrada simultânea.[15] A obstrução grave deve ser aliviada com dilatação guiada por fio ou dilatação por balão e inserção de um stent metálico expansível.[15] Essas opções devem ser consideradas para obstrução moderada, equilibrando os riscos e benefícios associados.[15] A terapia fotodinâmica pode ser eficaz, mas é menos utilizada devido à fotossensibilidade e custos associados.[15] A cirurgia pode ser útil em pacientes cuidadosamente selecionados.[15]

O estado nutricional deve ser otimizado com informações alimentares (incluindo aconselhamento alimentar, suplementos nutricionais e, se apropriado, alimentação enteral de curta duração).

Pacientes com doença metastática podem ser considerados para quimioterapia, além dos melhores cuidados de suporte. A decisão de prosseguir com a quimioterapia deve ser baseada na capacidade funcional, comorbidades e preferência do paciente.

A quimioterapia pode melhorar os sintomas, a sobrevida e a qualidade de vida em comparação com os melhores cuidados de suporte isolados em pacientes com doença metastática.[201][202]​ A maioria das evidências que apoiam o uso da quimioterapia na doença metastática é extrapolada de estudos randomizados em pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado/metastático.[201][202]

Os esquemas de quimioterapia com dois medicamentos, compreendendo um agente de platina (por exemplo, oxaliplatina ou cisplatina) associado a uma fluoropirimidina (por exemplo, fluoruracila ou capecitabina), são normalmente recomendados para tratamento de primeira linha em pacientes com doença metastática.​[15][88]​​ Estudos sugerem equivalência entre a oxaliplatina e a cisplatina.[88] Em geral, a oxaliplatina é preferencial em relação à cisplatina devido à menor toxicidade.[15][203] Um esquema de dose reduzida de oxaliplatina associada a capecitabina é uma opção para pacientes idosos ou frágeis que podem ser inadequados para o tratamento de dose completa.[88]

A adição de um taxano (docetaxel) ou antraciclina (epirrubicina) a um esquema de dois medicamentos (ou seja, terapia tripla) pode ser considerada se for necessária uma resposta rápida (por exemplo, para tratar doença volumosa e/ou sintomática). No entanto, a terapia tripla está associada a um aumento do risco de toxicidade e efeitos adversos (por exemplo, mielossupressão, toxicidade gastrointestinal, neuropatia, neutropenia); portanto, é adequado apenas para pacientes elegíveis com boa capacidade funcional.[204][205][206]

O docetaxel combinado com cisplatina associada a fluoruracila demonstrou melhorar a sobrevida em comparação com cisplatina associada a fluoruracila isolada em pacientes com câncer gástrico avançado não tratado, embora à custa do aumento da toxicidade.[205]

A epirrubicina combinada com cisplatina associada a fluoruracila demonstrou melhorar a sobrevida em comparação com outros esquemas triplos (por exemplo, fluoruracila associada a doxorrubicina + metotrexato; e mitomicina associada a cisplatina + fluoruracila) em pacientes com câncer esofagogástrico avançado.[207][208]​ No entanto, há controvérsias quanto a eficácia e segurança dos esquemas contendo epirrubicina, particularmente quando comparados com os esquemas padrão de dois medicamentos.[209]

Outros esquemas de terapia tripla que podem ser considerados para tratamento de primeira linha incluem ácido folínico associado a fluoruracila associado a oxaliplatina (FOLFOX) e ácido folínico associado a fluoruracila associado a irinotecano (FOLFIRI).[210][211][212]

Apesar dos benefícios da terapia tripla, os esquemas de dois medicamentos são geralmente preferenciais devido à menor toxicidade.

Outras opções para a terapia de primeira linha incluem docetaxel associado a cisplatina; paclitaxel associado a cisplatina; paclitaxel associado a carboplatina; ou capecitabina, fluoruracila, docetaxel ou paclitaxel como agentes únicos.[15]

Várias terapias direcionadas podem ser usadas em pacientes com câncer esofágico e da junção esofágica metastático.

É importante que todos os pacientes com câncer esofágico sejam submetidos a testes de biomarcadores (por exemplo, para HER2, IMS-A, dMMR e superexpressão de PD-L1) para identificar aqueles adequados para terapias direcionadas. As opções de escolha incluem o trastuzumabe, o pembrolizumabe e o nivolumabe. O trastuzumabe é adicionado à quimioterapia para os tumores positivos para superexpressão de HER2. As opções de tratamento de escolha para os tumores IMS-A/dMMR incluem o pembrolizumabe (isolado ou em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina), o dostarlimabe e o nivolumabe (em combinação com ipilimumabe ou quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina). A terapia de segunda linha, ou subsequente, depende da terapia anterior e da capacidade funcional.[15]

Doença recorrente

As decisões de tratamento para pacientes com doença recorrente ou refratária são informadas pela história de tratamento prévio.

Pacientes com recorrência locorregional que ocorre após a quimiorradioterapia podem ser considerados para cirurgia se o tumor for ressecável (dependendo da capacidade funcional e da preferência do paciente).

Pacientes com recorrência locorregional que ocorre após a cirurgia sem o uso de quimiorradioterapia podem ser considerados para quimiorradioterapia, cirurgia, quimioterapia e cuidados paliativos/melhores cuidados de suporte (dependendo da capacidade funcional e da preferência do paciente).

Pacientes com doença recorrente irressecável ou doença metastática que ocorre após o tratamento podem ser considerados para cuidados paliativos/melhores cuidados de suporte (incluindo terapias sistêmicas e direcionadas).

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