Abordagem

Os pacientes com crise blástica podem ser tratados com inibidor de tirosina quinase (TKI), quimioterapia e transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico. O objetivo do tratamento é alcançar uma resposta hematológica completa.

A remissão em longo prazo é rara na crise blástica; o TCTH é o único tratamento curativo.

A abordagem ideal para o manejo da crise blástica é desconhecida. O tratamento deve ser individualizado, levando em consideração as características do paciente e os fatores do tratamento; a inclusão em um ensaio clínico deve ser incentivada para todos os pacientes elegíveis.

Tratamento inicial

Depende do tipo de crise blástica (mieloide, linfoide ou bifenotípica), de qualquer tratamento prévio com TKIs e do perfil de mutação do domínio quinase BCR::ABL1.

A terapia com TKI combinada com quimioterapia de indução é recomendada, tanto para pacientes com progressão para crise blástica quanto para aqueles com crise blástica de novo.[2][32][39]

Considere o seguinte ao iniciar o tratamento:

  • Um doador para transplante adequado deve ser encontrado precocemente porque a resposta ao tratamento medicamentoso geralmente não é duradoura

  • O objetivo do tratamento inicial é atingir uma resposta suficiente para prosseguir para a consolidação com TCTH alogênico (por exemplo, retorno à fase crônica); o transplante na fase blástica franca não é recomendado

  • Um esquema alternativo de TKI e quimioterapia deve ser considerado na ausência de pelo menos uma resposta parcial ao tratamento inicial.[40]

Para pacientes que não são candidatos ao TCTH alogênico, a quimioterapia de consolidação e a manutenção com TKI são recomendadas para pacientes em remissão.[2]

Crise blástica mieloide

Um TKI combinado com um esquema de quimioterapia de indução para o tipo leucemia mieloide aguda (LMA) (por exemplo, citarabina associada a daunorrubicina) é preferível para pacientes com crise blástica mieloide em preparação para TCTH alogênico.[2][40][41]​​​

O ponatinibe com o esquema de quimioterapia de indução FLAG-IDA (fludarabina, citarabina, idarrubicina e o fator estimulador de colônias de granulócitos, filgrastim) pode ser uma opção, especialmente para pacientes mais jovens.[40][42][43]​ Em um estudo de fase 1/2 de determinação de dose, 11 (69%) de 16 pacientes avaliáveis com LMC em fase blástica (incluindo fenótipos mieloide, linfoide e misto) obtiveram resposta hematológica ou citogenética após um único ciclo de ponatinibe-FLAG-IDA.[42] Quatro pacientes apresentaram toxicidade dose-limitante.[42]

Esquemas menos intensivos, como um TKI associado a um agente hipometilante (por exemplo, decitabina ou azacitidina), podem ser considerados para pacientes mais velhos ou menos aptos.[44][45][46]

Se a quimioterapia não for adequada, apenas um TKI pode ser uma opção alternativa.[2]

Crise blástica linfoide

Um TKI combinado com quimioterapia de indução de alta dose para o tipo leucemia linfoide aguda (LLA) (por exemplo, Hyper-CVAD [ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina e dexametasona, alternando com citarabina e metotrexato]) é preferível para pacientes com crise blástica linfoide em preparação para TCTH alogênico.[2][40][47]​[48][49]

Hyper-CVAD associado a dasatinibe pode ser uma opção, especialmente para pacientes mais jovens. Uma análise retrospectiva de pacientes com LMC em fase blástica linfoide recebendo Hyper-CVAD associado a dasatinibe descobriu que 70% (14/20) atingiram resposta molecular importante e 55% (11/20) resposta molecular completa (sobrevida livre de progressão em 5 anos de 46%; sobrevida global em 5 anos de 59%).[50]

​Esquemas menos intensivos, como um TKI associado a vincristina e um corticosteroide, podem ser considerados para pacientes mais velhos ou menos aptos.[51]

​Se a quimioterapia não for adequada, um TKI associado a um corticosteroide é recomendado para pacientes em crise blástica linfoide.[2]

Crise blástica bifenotípica

Os pacientes com crise blástica bifenotípica são tratados de forma semelhante aos pacientes com crise blástica linfoide e mieloide; um esquema de quimioterapia de indução para tipo LLA ou LMA pode ser considerado juntamente com a terapia com TKI.

Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC)

O envolvimento do SNC foi relatado em alguns pacientes, mais comumente em crises blásticas linfoides e bifenotípicas. As diretrizes recomendam a profilaxia do SNC (quimioterapia intratecal) para pacientes com crise blástica linfoide ou bifenotípica.[2][3]​​​ Os blastos mieloides têm menor probabilidade de se infiltrar no SNC.[52]

Se o envolvimento do SNC for confirmado, deve ser tratado como LMA ou LLA. O dasatinibe, um TKI de segunda geração, pode ser uma opção para crises blásticas com envolvimento do SNC; há alguma evidência de que pode penetrar na barreira hematoencefálica.[2][3][53]​​​

Determinantes da terapia com TKI

Os TKIs têm como alvo a proteína de fusão BCR::ABL associada ao cromossomo Filadélfia. A escolha do TKI para pacientes que evoluíram na terapia com TKI deve ser baseada na terapia anterior e no perfil de mutação.[2]

TKIs de segunda ou terceira geração não testados anteriormente são preferenciais (por exemplo, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe, ponatinibe).[2][54][55][56][57]

O ponatinibe deve ser considerado para pacientes com a mutação T315I. Pode ser uma opção para aqueles sem a mutação T315I que têm resistência ou intolerância a pelo menos dois TKIs anteriores.[58][59]

​​​O ponatinibe está associado a um risco significativo de eventos vasculares graves, insuficiência cardíaca, pancreatite e hepatotoxicidade.[60]​ É necessário cuidado em pacientes com fatores de risco cardiovascular. Foram relatados casos pós-comercialização de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SEPR).[61]

Pacientes com crise blástica de novo geralmente são tratados com um TKI de segunda ou terceira geração.[2][6]​ O imatinibe pode ser considerado para pacientes com contraindicações aos TKIs de segunda e terceira geração; pode ser menos potente, mas é bem tolerado.[2]

Transplante alogênico de células-tronco

Um TCTH alogênico deve ser considerado imediatamente:[2][32][40]

  • Se pelo menos uma resposta hematológica parcial ou uma segunda fase crônica for alcançada com a terapia medicamentosa inicial; e

  • Um doador adequado for encontrado.

O monitoramento cuidadoso é essencial durante o tratamento medicamentoso para garantir o momento ideal do TCTH; os desfechos de sobrevida para TCTH alogênico são muito melhores em pacientes que respondem ao tratamento medicamentoso e têm uma menor carga de doença.[62][63][64]

​Após o TCTH alogênico, recomenda-se considerar a terapia de manutenção com TKI por pelo menos 1 ano para reduzir o risco de recidiva.[2][65][66][67]​ O monitoramento pós-transplante para detecção precoce de transcrições de BCR::ABL1 é importante para identificar pacientes que necessitam de tratamento adicional antes que ocorra recidiva.[2]​​

Falha do transplante ou recorrência pós-transplante

As opções para tratamento adicional em pacientes com fracasso do TCTH alogênico ou recorrência pós-transplante devem ser discutidas com a equipe de transplante.

Um TKI, com ou sem infusão de linfócitos do doador (ILD), pode ser considerado.[2] Um estudo revelou que o imatinibe combinado com a ILD foi mais eficaz do que qualquer um dos tratamentos isoladamente.[68] As possíveis complicações da ILD incluem doença do enxerto contra o hospedeiro e infecção oportunista em decorrência da imunossupressão.[2]​

​​​​​ A escolha pós-transplante do TKI depende da terapia anterior, perfil de mutação BCR::ABL1 e morbidades pós-transplante. O ponatinibe pode ser uma opção se nenhum outro TKI for indicado. O dasatinibe pode ser uma opção para recidiva extramedular.​[2]​[3]

A inclusão em um ensaio clínico com os melhores cuidados de suporte pode ser uma opção para pacientes com falha do transplante ou recorrência pós-transplante, dependendo do contexto clínico.[2]

Evidências para diferentes estratégias de tratamento são limitadas.

Cuidados de suporte

Deve ser fornecido durante todo o tratamento.

Fatores estimuladores de colônias de granulócitos podem ser usados como adjuvantes, caso ocorra anemia, trombocitopenia ou neutropenia em qualquer fase do tratamento. A terapia causadora de trombocitopenia ou neutropenia pode ser suspensa se a contagem plaquetária for <50 x 10⁹/L (<50,000/microlitro) ou a contagem absoluta de neutrófilos for <1 x 10⁹/L (<1000/microlitro).

A hidroxiureia é administrada para reduzir contagens muito altas de leucócitos (ou seja, >100 × 10⁹/L [>100,000/microlitro]), em conjunto com a profilaxia para síndrome da lise tumoral (por exemplo, com alopurinol e hidratação), antes da terapia com TKI ou quimioterapia em pacientes com alta carga de doença.

Outros componentes dos cuidados de suporte incluem transfusões de sangue e cuidados paliativos para tratar os sintomas.

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