Abordaje

Se recomienda enfáticamente una evaluación multidisciplinaria antes de iniciar la terapia.[39][40] El objetivo del tratamiento es curar a los pacientes con enfermedad localizada, mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedad metastásica y paliar los síntomas.

El tratamiento del cáncer gástrico de inicio temprano generalmente sigue los mismos principios que la enfermedad de inicio tardío.[14]​ Se recomienda que todos los pacientes con enfermedad de inicio temprano se sometan a pruebas genéticas de línea germinal para identificar síndromes hereditarios subyacentes y a un perfil genómico somático para identificar las variantes genómicas. La atención multidisciplinar es esencial para pacientes con cáncer gástrico de inicio temprano y debe incluir un enfoque dedicado al asesoramiento y preservación de la fertilidad, así como un apoyo psicosocial integral.[14]

Enfermedad localizada

La cirugía es la opción de tratamiento primario para pacientes con cáncer gástrico localizado (T1b o superior), cáncer de hemorragia activa, o cuando se prefiere la quimioterapia postoperatoria.[39][40]​​ Las pacientes con carcinoma in situ (Tis) o tumores T1a pueden ser candidatas a terapias endoscópicas.[39]

Para enfermedades más avanzadas (T2 o superior, y cualquier N), la quimioterapia perioperatoria o adyuvante es la opción preferida. Se puede considerar la inmunoterapia neoadyuvante o perioperatoria para tumores de inestabilidad de microsatélites/deficiencia de reparación de desajustes [MSI-H/dMMR].[39]​

Cirugía

El objetivo es la resección completa del tumor primario con márgenes negativos. El tipo de resección (es decir, gastrectomía subtotal o total), y la extensión de la disección ganglionar, es el objeto de debate.[39]

La gastrectomía subtotal es el enfoque preferido para el cáncer gástrico distal.[39] Los pacientes sometidos a gastrectomía total por cánceres gástricos distales no presentan ningún beneficio de supervivencia en comparación con los sometidos a gastrectomía subtotal.[47][48]

La gastrectomía proximal o la gastrectomía total suelen recomendarse para los pacientes con tumores proximales.[39]

La Sociedad Estadounidense de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE, por sus siglas en inglés) recomienda la cirugía por encima del abordaje endoscópico para lesiones pobremente diferenciadas y de cualquier tamaño; sin embargo, no se recomienda la cirugía en lesiones en estadios precoces, que estén bien o moderadamente diferenciadas, de tipo intestinal y que miden ≤3 cm.[49]

Los pacientes con cáncer gástrico superficial en etapa temprana (Tis o T1a) pueden ser tratados con resección endoscópica de la mucosa (REM) o disección endoscópica de la submucosa (DES).[39] Los pacientes que son médicamente aptos con adenocarcinoma gástrico en etapa temprana confinado a la mucosa, de <2 cm de diámetro, con grado de diferenciación bajo o moderado, sin evidencia de úlcera y sin afectación linfovascular, pueden ser tratados eficazmente con RME o DES.[50][51][52]

Los factores a considerar al elegir entre DES y REM según la ASGE incluyen la diferenciación (buena o moderada vs pobremente diferenciado), la morfología (ulcerada vs no ulcerada), el tipo de cáncer (intestinal vs difuso) y el tamaño.[49]​ Se puede utilizar DES o REM en cánceres gástricos de tipo intestinal, no ulcerados, en estadios precoces, bien o moderadamente diferenciados, que midan <20 mm, mientras que la DES se prefiere frente a la REM en lesiones bien o moderadamente diferenciadas que midan 20-30 mm, con o sin ulceración.[49]

Los estudios no han podido demostrar el beneficio en la supervivencia entre la disección D1 (disección de los ganglios perigástricos) y la disección D2 (disección de los ganglios perigástricos y ganglios a lo largo de la arteria gástrica izquierda, la arteria hepática, el tronco celíaco y la arteria esplénica).[39] La disección D2 puede estar asociada a una reducción de las tasas de recidiva locorregional y muerte relacionada con cáncer gástrico, pero también puede estar asociada a un aumento en las tasas de morbilidad y mortalidad. Una disección D2 modificada (que preserva el bazo) está recomendada por muchas instituciones, donde se considera como un estándar. La adición de la disección paraaórtica a la disección D2 no mejora la supervivencia.[53][54][55] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Resección laparoscópica

Los resultados a corto plazo de los ensayos controlados aleatorizados sugieren que la gastrectomía laparoscópica para el cáncer gástrico en el estadio clínico 1 es segura y tiene el beneficio de una menor aparición de complicaciones de la herida en comparación con la gastrectomía abierta convencional, aunque las evidencias son de baja calidad.[56][57][58] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Otros estudios no muestran ninguna diferencia en la mortalidad a corto plazo entre la gastrectomía laparoscópica y la abierta y no han encontrado evidencia de que haya ninguna diferencia entre los resultados a largo plazo y a corto plazo entre la gastrectomía laparoscópica y la abierta, basándose en evidencia de baja calidad.[59]

Quimiorradioterapia

Se recomienda la quimiorradioterapia postoperatoria para los pacientes sometidos a gastrectomía con disección limitada (D0 o D1) de los ganglios linfáticos. La quimiorradioterapia postoperatoria se asocia a una tasa de recidiva local significativamente menor en este grupo de pacientes, en comparación con la cirugía en solitario.[60][61][62]​ El régimen preferido es la radioterapia y el fluorouracilo o la capecitabina.[39]

No se ha demostrado que la quimiorradioterapia postoperatoria reduzca las tasas de recidiva local en los pacientes sometidos a gastrectomía con disección de ganglios linfáticos D2; a estos pacientes se les debe ofrecer en su lugar quimioterapia postoperatoria con una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino.[39][60][63]

A los pacientes con enfermedad localizada que no son candidatos a la cirugía se les debe ofrecer quimiorradioterapia. Los regímenes preferidos consisten en radioterapia y fluorouracilo más oxaliplatino o cisplatino.[39] Otros regímenes recomendados incluyen una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más paclitaxel. La supervivencia global es mayor en los pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado tratados con quimiorradioterapia, en comparación con los pacientes tratados solo con radioterapia.[64][65]

Quimioterapia ± inmunoterapia

Se ha demostrado que la quimioterapia perioperatoria mejora la supervivencia global en pacientes con enfermedad en estadio II o superior en comparación con la cirugía como única modalidad de tratamiento.[66][67]​​ El régimen preferido para la mayoría de los pacientes con un estado funcional de bueno a moderado es el FLOT (fluorouracilo, ácido folínico, oxaliplatino, docetaxel).[39] Otros regímenes preferidos incluyen FLOT más durvalumab (para tumores con DP-L1 CPS ≥1 o puntuación de positividad en el área tumoral ≥1%), o una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino.[39][68]

El fluorouracilo más cisplatino es un régimen alternativo.[39] El tratamiento con FLOT se asocia a mejores resultados en pacientes con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica resecable, en comparación con otros regímenes.[69]

La quimioterapia postoperatoria con una fluoropirimidina más oxaliplatino está indicada para los pacientes que se han sometido a una gastrectomía con disección primaria de los ganglios linfáticos D2.[39]

Se pueden considerar inhibidores de puntos de control inmunitarios neoadyuvantes o perioperatorios para determinados pacientes con tumores MSI-H/dMMR. Las opciones preferidas incluyen nivolumab más ipilimumab, pembrolizumab y tremelimumab más durvalumab.[39]

Enfermedad avanzada y metastásica

La quimioterapia mejora la calidad de vida y la supervivencia en comparación con los mejores cuidados de soporte en pacientes con cáncer gástrico metastásico.[70][71][72] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​ La inmunoterapia más quimioterapia se asocia a una mayor supervivencia, en comparación con la quimioterapia en solitario, en pacientes con cáncer gástrico metastásico.[73][74][75][76][77][78]​​

Los regímenes de quimioterapia deben elegirse en el contexto del estado funcional (EF) del paciente, las comorbilidades médicas, el perfil de toxicidad y la expresión de biomarcadores tumorales.[39] El tratamiento de primera línea difiere en función de la expresión tumoral de HER2.

Tratamiento de primera línea: adenocarcinoma con sobreexpresión HER2 negativa

El tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios, combinado con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, se prefiere específicamente para los tumores HER2 negativos que expresan PD-L1 y tienen una puntuación positiva combinada de 1+.[39]​ Las opciones de primera línea incluyen:[39]

  • Una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino más nivolumab

  • Una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino o cisplatino más pembrolizumab

  • Una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino o cisplatino más tislelizumab

La American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomienda nivolumab para los tumores que expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada de 5+ y pembrolizumab para los tumores que expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada de 10+, en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina en pacientes con adenocarcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica HER2 negativo.[79]​ El National Institute for Health and Care Excellence del Reino Unido (NICE) recomienda pembrolizumab combinado con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino para tumores HER2-negativos que expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada de 1+.[80]

Alternativamente, se recomienda una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino o cisplatino (sin un inhibidor de puntos de control inmunitario).[39]

Zolbetuximab, un anticuerpo monoclonal anti-CLDN18.2, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas y platino, se recomienda como tratamiento de primera línea del cáncer gástrico CLDN18.2 positivo, localmente avanzado irresecable o metastásico.[39][81][82][83]​​​ Sin embargo, el NICE recomienda no usar zolbetuximab más quimioterapia para este grupo de pacientes debido a la falta de datos comparativos de eficacia con los tratamientos alternativos bien establecidos como nivolumab más quimioterapia o pembrolizumab más quimioterapia, y por la posibilidad de que zolbetuximab sea menos efectivo en personas que pueden tomar nivolumab o pembrolizumab.[84]​ Los pacientes que ya están en tratamiento con zolbetuximab más quimioterapia no se ven afectados por esta recomendación y pueden continuar con el tratamiento habitual.​​​

Los estudios han demostrado que el fluorouracilo puede sustituirse por capecitabina, y el cisplatino por oxaliplatino (excepto en los regímenes que incluyen irinotecán).[39][85][86]​​ El oxaliplatino se prefiere al cisplatino debido a su menor toxicidad.[39][85][87]​​​​ El ácido folínico está indicado con determinados regímenes basados en el fluorouracilo. Según la disponibilidad, los regímenes pueden utilizarse con o sin ácido folínico.[39]

Tratamiento de primera línea: adenocarcinoma con sobreexpresión HER2 positiva

En tumores con sobreexpresión de HER2, se debe añadir a la quimioterapia trastuzumab (un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa sobre el receptor de HER2).[39] Se ha demostrado que esta combinación mejora la supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico avanzado.[73] El pembrolizumab, un inhibidor de puntos de control inmunitario, puede añadirse a la quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidina y platino y a trastuzumab en pacientes con enfermedad HER2-positiva con tumores que expresan PD-L1 con una puntuación combinada positiva de 1+.[39] Sin embargo, el NICE recomienda no utilizar esta combinación en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2 positivo, localmente avanzado irresecable o metastásico no tratado anteriormente, ya que el tratamiento no es coste-eficiente y los efectos a largo plazo son muy inciertos.[88]​ Los pacientes que ya están en tratamiento con pembrolizumab más trastuzumab más quimioterapia no se ven afectados por esta recomendación y pueden continuar con el tratamiento habitual.

El oxaliplatino se prefiere sobre el cisplatino debido a su menor toxicidad.[39]

Tratamiento de primera línea: tumores por deficiencia de inestabilidad/reparación de errores de emparejamiento de microsatélites (MSI-H/dMMR)

Las terapias dirigidas pueden estar indicadas para pacientes con tumores con alta inestabilidad de microsatélites/deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (MSI-H/dMMR). Pembrolizumab y dostarlimab son anticuerpos monoclonales anti-PD-1 que pueden considerarse para pacientes con tumores con alto MSI-H/dMMR.[39]​ El NICE en el Reino Unido recomienda el pembrolizumab como opción para tratar tumores con MSI-H/dMMR en adultos con cáncer de estómago irresecable o metastásico que haya avanzado durante o después de un tratamiento.[89]​ Otras opciones para los tumores MSI-H/dMMR incluyen nivolumab más ipilimumab, o una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino más nivolumab o pembrolizumab.

Tratamiento de primera línea: regímenes alternativos

Los siguientes regímenes alternativos se pueden usar en pacientes con adenocarcinoma negativo para sobreexpresión de HER2, adenocarcinoma positivo para sobreexpresión de HER2 o tumores MSI-H/dMMR:[39]

  • Fluorouracilo más irinotecán

  • Docetaxel con o sin cisplatino

  • Paclitaxel con o sin carboplatino o cisplatino

  • Monoterapia con fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina)

  • Docetaxel más cisplatino o oxaliplatino más fluorouracilo

Tratamiento de primera línea: tumores positivos para la fusión del gen de la quinasa relacionada con la tropomiosina neurotrófica (NTRK)

Los inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina entrectinib, larotrectinib o repotrectinib se pueden considerar para pacientes con tumores positivos para la fusión del gen NTRK.[39]

El tratamiento de segunda línea o posterior depende del tratamiento anterior y del estado de rendimiento.[39]

Cuidados paliativos/mejores cuidados de soporte

El objetivo de los mejores cuidados de soporte es aliviar los síntomas de los pacientes, independientemente de la etapa de la enfermedad, para favorecer la mejor calidad de vida para ellos y sus familias. En el caso del cáncer gástrico, las intervenciones para aliviar los síntomas principales pueden prolongar la vida.[39][90]

El tratamiento endoscópico, la radiología intervencionista, la gastrectomía y la quimioterapia pueden aliviar síntomas como el dolor, el sangrado, las náuseas y los vómitos, y la obstrucción.[39]

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