Abordaje

Se recomienda enfáticamente una evaluación multidisciplinaria antes de iniciar la terapia.[25][26] El objetivo del tratamiento es curar a los pacientes con enfermedad localizada, mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedad metastásica y paliar los síntomas.

Enfermedad localizada

La cirugía es la principal opción de tratamiento para los pacientes con cáncer gástrico localizado (T1b-T2, N0), con el objetivo de una resección completa con márgenes negativos.[25][26] Las pacientes con carcinoma in situ (Tis) o tumores T1a pueden ser candidatas a terapias endoscópicas.[25]

Para la enfermedad más avanzada (T2 o superior, y cualquier N), se recomienda la quimioterapia perioperatoria o adyuvante además de la gastrectomía.[25][26]

Cirugía

El objetivo es la resección completa del tumor primario con márgenes negativos. El tipo de resección (es decir, gastrectomía subtotal o total), y la extensión de la disección ganglionar, es un área de debate.[25]

La gastrectomía subtotal es el enfoque preferido para el cáncer gástrico distal.[25] Los pacientes sometidos a gastrectomía total por cánceres gástricos distales no presentan ningún beneficio de supervivencia en comparación con los sometidos a gastrectomía subtotal.[33][34]

La gastrectomía proximal o la gastrectomía total suelen recomendarse para los pacientes con tumores proximales.[25]

La Sociedad Estadounidense de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE, por sus siglas en inglés) recomienda la cirugía por encima del abordaje endoscópico en lesiones pobremente diferenciadas y de cualquier tamaño; sin embargo, no se recomienda la cirugía en lesiones en estadios precoces, que estén bien o moderadamente diferenciadas, de tipo intestinal y que miden ≤3 cm.[35]

Los pacientes con cáncer gástrico superficial precoz (Tis o T1a) pueden ser tratados con resección endoscópica de la mucosa (REM) o disección endoscópica de la submucosa (DES).[25] Los candidatos adecuados para la REM son aquellos pacientes con adenocarcinoma limitado a la mucosa, de <2 cm de diámetro, de grado de diferenciación bajo a moderado, sin evidencia de úlcera y sin compromiso linfovascular.[36][37][38]

Los factores a considerar al elegir entre DES y REM según la ASGE incluyen la diferenciación (buena o moderada vs pobremente diferenciado), la morfología (ulcerada vs no ulcerada), el tipo de cáncer (intestinal vs difuso) y el tamaño.[35]​ Se puede utilizar DES o REM en cánceres gástricos de tipo intestinal, no ulcerados, en estadios precoces, bien o moderadamente diferenciados, que midan <20 mm, mientras que la DES se prefiere frente a la REM en lesiones bien o moderadamente diferenciadas que midan 20-30 mm, con o sin ulceración.[35]

Los estudios no han podido demostrar el beneficio en la supervivencia entre la disección D1 (disección de los ganglios perigástricos) y la disección D2 (disección de los ganglios perigástricos y ganglios a lo largo de la arteria gástrica izquierda, la arteria hepática, el tronco celíaco y la arteria esplénica).[25] La disección D2 puede estar asociada a una reducción de las tasas de recidiva locorregional y muerte relacionada con cáncer gástrico, pero también puede estar asociada a un aumento en las tasas de morbilidad y mortalidad. Una disección D2 modificada (que preserva el bazo) está recomendada por muchas instituciones, donde se considera como un estándar. La adición de la disección paraaórtica a la disección D2 no mejora la supervivencia.[39][40][41] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Resección laparoscópica

Los resultados a corto plazo de los ensayos controlados aleatorizados sugieren que la gastrectomía laparoscópica para el cáncer gástrico en el estadio clínico 1 es segura y tiene el beneficio de una menor aparición de complicaciones de la herida en comparación con la gastrectomía abierta convencional, aunque las evidencias son de baja calidad.[42][43][44] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Otros estudios no muestran ninguna diferencia en la mortalidad a corto plazo entre la gastrectomía laparoscópica y la abierta y no han encontrado evidencia de que haya ninguna diferencia entre los resultados a largo plazo y a corto plazo entre la gastrectomía laparoscópica y la abierta, basándose en evidencia de baja calidad.[45]

Quimiorradioterapia

Se recomienda la quimiorradioterapia postoperatoria para los pacientes sometidos a gastrectomía con disección limitada (D0 o D1) de los ganglios linfáticos. La quimiorradioterapia postoperatoria se asocia a una tasa de recidiva local significativamente menor en este grupo de pacientes, en comparación con la cirugía en solitario.[46][47][48] El régimen preferido es la radioterapia y el fluorouracilo o la capecitabina.[25]

No se ha demostrado que la quimiorradioterapia postoperatoria reduzca las tasas de recidiva local en los pacientes sometidos a gastrectomía con disección de ganglios linfáticos D2; a estos pacientes se les debe ofrecer en su lugar quimioterapia postoperatoria con una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino.[25][46][49]

Puede ofrecerse quimiorradioterapia preoperatoria, ya que puede reducir el cáncer y aumentar la resecabilidad.[50] Los regímenes recomendados incluyen radioterapia y:[25]

  • Paclitaxel más carboplatino

  • Fluorouracilo más oxaliplatino

  • Fluorouracilo más cisplatino; o

  • Monoterapia con fluoropirimidina.

A los pacientes con enfermedad localizada que no son candidatos a la cirugía se les debe ofrecer quimiorradioterapia. Los regímenes preferidos consisten en radioterapia y fluorouracilo más oxaliplatino o cisplatino.[25] Otros regímenes recomendados incluyen una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más paclitaxel. La supervivencia global es mayor en los pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado tratados con quimiorradioterapia, en comparación con los pacientes tratados solo con radioterapia.[51][52]

Quimioterapia

Se ha demostrado que la quimioterapia perioperatoria mejora la supervivencia global en pacientes con enfermedad en estadio II o superior en comparación con la cirugía como única modalidad de tratamiento.[53][54]​ El régimen preferido para la mayoría de los pacientes con un estado funcional de bueno a moderado es el FLOT (fluorouracilo, ácido folínico, oxaliplatino, docetaxel).[25] El fluorouracilo más cisplatino es un régimen alternativo.[25] El tratamiento con FLOT se asocia a mejores resultados en pacientes con cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica resecable, en comparación con otros regímenes.[55]

La quimioterapia postoperatoria con una fluoropirimidina más oxaliplatino está indicada para los pacientes que se han sometido a una gastrectomía con disección primaria de los ganglios linfáticos D2.[25]

Enfermedad avanzada y metastásica

La quimioterapia mejora la calidad de vida y la supervivencia en comparación con los mejores cuidados de soporte en pacientes con cáncer gástrico metastásico.[56][57][58] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ La inmunoterapia más quimioterapia se asocia a una mayor supervivencia, en comparación con la quimioterapia en solitario, en pacientes con cáncer gástrico metastásico.[59][60][61][62][63]

Los regímenes de quimioterapia deben elegirse en el contexto del estado funcional (EF) del paciente, las comorbilidades médicas, el perfil de toxicidad y la expresión de biomarcadores tumorales.[25] El tratamiento de primera línea difiere en función de la expresión tumoral de HER2.

Se prefieren los regímenes citotóxicos de dos fármacos para los pacientes con enfermedad avanzada debido a su menor toxicidad; los regímenes de tres fármacos se reservan para los pacientes médicamente aptos con buen EF y con acceso a una evaluación frecuente de la toxicidad.[25]

Tratamiento de primera línea: adenocarcinoma con sobreexpresión HER2 negativa

El tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica con sobreexpresión de HER2 negativa incluye una combinación de una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino más nivolumab.[25] Los resultados de los ensayos controlados aleatorizados abiertos y a doble ciego indican que la adición de nivolumab a la quimioterapia mejora la mediana de supervivencia, prolonga significativamente la supervivencia libre de enfermedad y mejora el avance y la supervivencia global, en comparación con la quimioterapia en solitario.[60][61][62][63]​​​​​​ Nivolumab es la primera inmunoterapia aprobada para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico. El National Institute for Health and Care Excellence del Reino Unido recomienda nivolumab con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina (dentro de su autorización de comercialización) para el tratamiento del adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico avanzado o metastásico HER2 negativo en pacientes con tumores que expresen PD-L1 y tengan un score positivo combinado de 5+.[64]​ La American Society of Clinical Oncology también recomienda la misma quimioterapia combinada como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma gástrico HER2 negativo y tumores que expresen PD-L1 y tengan un score positivo combinado de 5+.[65] Como alternativa, se recomienda una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino o cisplatino. Pembrolizumab puede añadirse a esta combinación para los tumores que expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada de 1+.[25][66]​​ La American Society of Clinical Oncology recomienda nivolumab para los tumores que expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada de 5+ y pembrolizumab para los tumores que expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada de 10+, en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina en pacientes con adenocarcinoma de esófago o de la unión gastroesofágica HER2 negativo.[65]

Los estudios han demostrado que el fluorouracilo puede sustituirse por capecitabina, y el cisplatino por oxaliplatino (excepto en los regímenes que incluyen irinotecán).[25][67][68]​ El oxaliplatino se prefiere al cisplatino debido a su menor toxicidad.[25][67][69]​ El ácido folínico está indicado con ciertos regímenes basados en el fluorouracilo. Según la disponibilidad, los regímenes pueden utilizarse con o sin ácido folínico.[25]

En los pacientes con carcinoma peritoneal como única enfermedad, se puede considerar la quimioterapia intraperitoneal o la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica.[25]

Los regímenes alternativos de primera línea incluyen:[25]

  • Fluorouracilo más irinotecán

  • Docetaxel con o sin cisplatino

  • Monoterapia con fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina)

  • Docetaxel más cisplatino o oxaliplatino más fluorouracilo.

Tratamiento de primera línea: adenocarcinoma con sobreexpresión HER2 positiva

En los tumores con sobreexpresión de HER2, con puntuación 3+ por inmunohistoquímica (IHC) o 2+ por IHC e hibridación fluorescente in situ (FISH) positiva, debe añadirse trastuzumab (un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa sobre el receptor HER2) a la quimioterapia.[25] Se ha demostrado que esta combinación mejora la supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico avanzado.[59] Una fluoropirimidina (fluorouracilo o capecitabina) más oxaliplatino o cisplatino más trastuzumab más pembrolizumab es el tratamiento de primera línea recomendado para los tumores que expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada de 1+.[25] El oxaliplatino se prefiere sobre el cisplatino debido a su menor toxicidad.[25]

Terapia de segunda línea y posterior

Las terapias de segunda línea y posteriores dependen de la terapia anterior y del estado de rendimiento del paciente.

La elección de la terapia no suele depender del estado de sobreexpresión del HER2 en el tumor (excepto en el caso del trastuzumab deruxtecan, un conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por trastuzumab unido por enlace covalente a un inhibidor de la topoisomerasa I). Las terapias dirigidas pueden estar indicadas para los pacientes con tumores de alta inestabilidad de microsatélites/deficiencia de reparación de emparejamientos (MSI-H/dMMR), los pacientes con alta carga de mutación tumoral tisular (tTMB-alta) y los pacientes con tumores positivos a la fusión del gen neurotrófico de la cinasa tropomiosina (NTRK).[25]

El ramucirumab (un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular) más paclitaxel se considera un tratamiento de segunda línea para pacientes con enfermedad metastásica.[25] En un ensayo de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico (ensayo RAINBOW), el ramucirumab añadido al paclitaxel (como tratamiento de segunda línea) demostró una mejora significativa tanto de la supervivencia libre de avance como de la supervivencia global respecto al paclitaxel en solitario.[70]

Se ha demostrado que la monoterapia con ramucirumab mejora la mediana de la supervivencia global en pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado o de la unión gastroesofágica que presentan un avance de la enfermedad tras la quimioterapia de primera línea con platino o fluoropirimidina.[71]

El trastuzumab deruxtecan se recomienda como tratamiento de segunda o tercera línea para las pacientes con adenocarcinoma positivo a la sobreexpresión de HER2 que hayan recibido una terapia previa a base de trastuzumab.[25] En comparación con las terapias estándar, trastuzumab deruxtecan mejoró significativamente la tasa de respuesta y la supervivencia global en un ensayo de fase II abierto y aleatorizado de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2 positivo refractario al tratamiento.[72] Se informaron casos de mielosupresión y enfermedad pulmonar intersticial en pacientes que recibieron el fármaco.

Otras terapias de segunda línea recomendadas son: la monoterapia con docetaxel, paclitaxel o irinotecán; o fluorouracilo más irinotecán.[25] Un taxano o irinotecán, como agente único o en combinación, proporciona una mejoría moderada en la supervivencia global en comparación con los mejores cuidados de soporte.[73][74]

La trifluridina/tipiracil se considera una terapia de tercera línea.[25] Está aprobado para pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico no resecable, que hayan recibido al menos dos regímenes de quimioterapia anteriores y hayan presentado un avance de la enfermedad radiológico. La aprobación se basó en los resultados de un ensayo de fase 3, doble ciego y controlado con placebo (ensayo TAGS). Mejoró significativamente la mediana de supervivencia general entre los pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico no resecable que fueron asignados al azar a trifluridina/tipiracilo (5.7 frente a 3.6 meses en el grupo placebo; cociente de riesgos: 0.69; IC del 95%: 0.56 a 0.85).[75] La trifluridina/tipiracilo también se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión. Los eventos adversos de grado 3 (graves pero no potencialmente mortales) o peores notificados con mayor frecuencia en el grupo de trifluridina/tipiracilo fueron neutropenia (114 [34%]), anemia (64 [19%]) y leucopenia (31 [9%]). El National Institute for Health and Care Excellence del Reino Unido recomienda trifluridina/tipiracilo (dentro de su autorización de comercialización) para tratar el cáncer gástrico metastásico y el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica en adultos que hayan recibido ≥2 regímenes de tratamiento.[76]

El pembrolizumab y el dostarlimab son anticuerpos monoclonales bloqueadores de PD-1 que pueden considerarse para pacientes con tumores de alta inestabilidad de microsatélites/deficiencia de reparación de emparejamientos (MSI-H/dMMR).[25] El pembrolizumab también puede considerarse para los pacientes con una carga de mutación tumoral tisular elevada (tTMB-alta).[25] En un estudio de fase 2, el 29% de los pacientes con tumores sólidos con alto nivel de tTMB que recibieron pembrolizumab como tratamiento de segunda línea o posterior presentaban más probabilidades de responder al pembrolizumab, en comparación con el 6% de los pacientes con menor nivel de tTMB.[77]

El dostarlimab ha mostrado una tasa de respuesta objetiva del 41.6% entre los pacientes con tumores sólidos MSI-H/dMMR en un estudio de fase 1 abierto.[78]

El entrectinib o el larotrectinib, ambos inhibidores de la cinasa del receptor de la tropomiosina (TRK), pueden considerarse para los pacientes con tumores positivos a la fusión del gen neurotrófico de la cinasa tropomiosina (NTRK).[25]

Cuidados paliativos/mejores cuidados de soporte

El objetivo de los mejores cuidados de soporte es aliviar los síntomas de los pacientes, independientemente de la etapa de la enfermedad, para favorecer la mejor calidad de vida para ellos y sus familias. En el caso del cáncer gástrico, las intervenciones para aliviar los síntomas principales pueden prolongar la vida.[25]

El tratamiento endoscópico, la radiología intervencionista, la gastrectomía y la quimioterapia pueden aliviar síntomas como el dolor, el sangrado, las náuseas y los vómitos, y la obstrucción.[25]

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