Tratamientos emergentes
Terapia génica: vectores lentivirales
El vector LentiGlobin® autoinactivable lleva un gen que codifica la HbA adulta con una única mutación puntual. En dos estudios de fase I/II abiertos, se obtuvieron células CD34+ autólogas de 22 pacientes con talasemia beta dependiente de transfusiones. Los pacientes se sometieron a un acondicionamiento mieloablativo y, tras la transducción ex vivo de LentiGlobin® en las células T CD34+, las células se infundieron en los pacientes. En una mediana de 26 meses de seguimiento, la terapia génica había reducido o eliminado la necesidad de transfusiones a largo plazo.[63] La Agencia Europea del Medicamento ha autorizado la comercialización de LentiGlobin® y la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos le ha concedido la designación de vía rápida. También está en marcha un estudio de fase I y II de células T CD34+ autólogas transducidas con el vector lentiviral GLOBE (OTL-300) (NCT03275051).
Otros enfoques de terapia génica
Incluyen la corregulación de la expresión del transgén de la globina y la interferencia del ARN, la transferencia del gen de la globina por recombinación homóloga, la transferencia del gen de la hepcidina (HAMP) para reducir la absorción intestinal de hierro y el uso de ARNm antisentido.[64][65][66][67][68] Los estudios están en curso.
Fármacos activadores de la activina para promover la eritropoyesis eficaz
El luspatercept es una proteína de fusión recombinante que contiene un dominio extracelular modificado del receptor de activina tipo IIB (ActRIIB). Se une al GDF11 y a otros ligandos, inhibe la señalización de los receptores Smad 2/3 y promueve la diferenciación de los eritrocitos en las últimas etapas, mejorando así la eritropoyesis ineficaz. El luspatercept redujo la necesidad de transfusión de eritrocitos en un ensayo de fase III, doble ciego y aleatorizado de pacientes con talasemia beta que requieren de transfusiones regulares.[69] El 21.4% de los pacientes del grupo de luspatercept y el 4.5% de los pacientes del grupo de placebo alcanzaron el criterio de valoración principal de una reducción ≥33% de las transfusiones de eritrocitos durante las semanas 13-24, en comparación con las semanas iniciales 0-12. La reducción de las transfusiones de eritrocitos en el grupo de luspatercept se mantuvo durante las semanas 24-48 del estudio. El 58% de los pacientes de cada grupo se había sometido a una esplenectomía. La FDA aprobó el luspatercept para el tratamiento de la anemia en adultos con talasemia beta dependiente de transfusiones en noviembre de 2019, y la Agencia Europea del Medicamento concedió la autorización de comercialización en abril de 2020.[70][71]
Miméticos de la hepcidina
La eritropoyesis ineficaz y, en menor medida, la anemia provocan una regulación a la baja de la expresión de la hepcidina y una mayor absorción de hierro desde el intestino en los pacientes con talasemia beta.[17] La FDA ha concedido a PTG-300, un mimético inyectable de la hepcidina, la designación de medicamento huérfano para su desarrollo en el tratamiento de la talasemia beta. Un estudio de fase I demostró una reducción de la saturación de hierro y transferrina en suero y está en marcha un ensayo de fase II (NCT04054921).
Estimulación de producción de hemoglobina F
La hidroxicarbamida puede aumentar los niveles de hemoglobina en pacientes con talasemias no dependientes de transfusiones, incluyendo la talasemia beta intermedia y la talasemia beta Hb E, pero no hay evidencias sólidas de que la hidroxicarbamida presente algún efecto en la reducción de la necesidad de transfusiones en estos pacientes.[72] Ni la azacitidina, ni la eritropoyetina, ni los derivados del butirato, ni la hemina, como monoterapia o en combinación, han demostrado ser consistentemente eficaces en pacientes con talasemia beta intermedia con una eritropoyesis adecuada.[61][73]
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