Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

assintomático

1ª linha – observação estrita

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AGUDA
|
assintomático
1ª linha – 

observação estrita

O tratamento não deve ser iniciado em pacientes assintomáticos (isto é, aqueles com macroglobulinemia de Waldenström indolente) ou iniciado com base apenas nos níveis de imunoglobulina M (IgM).[39]

Pacientes assintomáticos geralmente apresentam uma evolução indolente da doença e não necessitam de terapia por um longo período de tempo, mesmo que a IgM seja >30 g/L.[3][60]

Recomenda-se observação estrita (por exemplo, acompanhamento a cada 3-6 meses) para pacientes assintomáticos.[38][39][45]​​ Consulte Monitoramento.

Uma calculadora de risco (por exemplo, Calculadora de Risco de Paciente com MW assintomática [MWA]) pode ser usada para predizer o tempo de tratamento e orientar a frequência de acompanhamento em pacientes assintomáticos.[38][39] DFCI:​ AWM patient risk calculator Opens in new window

Os pacientes devem ser examinados para hepatite B e C e HIV antes de iniciar o tratamento.[38][39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

sintomático com baixa carga tumoral

1ª linha – dexametasona + rituximabe + ciclofosfamida (DRC); ou bendamustina + rituximabe (BR); ou ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe

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AGUDA
|
sintomático com baixa carga tumoral
|
mais jovem ou com bom condicionamento físico
1ª linha – 

dexametasona + rituximabe + ciclofosfamida (DRC); ou bendamustina + rituximabe (BR); ou ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe

As decisões de tratamento em pacientes sintomáticos são baseadas principalmente na necessidade de controle imediato da doença ou alívio dos sintomas de complicações (isto é, carga tumoral), aptidão/fragilidade do paciente e preferência do paciente.[38][39]​[45][61][63][92]

Os objetivos do tratamento são reduzir os sintomas, reduzir o risco de danos aos órgãos, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.

Os pacientes com baixa carga tumoral (ou seja, anemia leve sem outras citopenias, hiperviscosidade ou organomegalia) e sintomas leves não necessitam de tratamento para controle imediato da doença.[45]

O DRC ou BR é o tratamento inicial preferencial para os pacientes mais jovens com baixa carga tumoral.[45]

O DRC relata uma taxa de resposta de 83% (7% completa; 67% parcial; 9% resposta menor).[74][75]​​​ A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana e a sobrevida global (SG) mediana são relatadas como sendo de aproximadamente 3 anos e 8 anos, respectivamente.[75]

O BR demonstrou melhora da SLP mediana versus a imunoquimioterapia intensiva com R-CHOP (rituximabe associado a ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; 69.5 vs. 28.1 meses, respectivamente).[66] Um estudo que comparou o BR versus o DRC relatou uma taxa de resposta global de 93% versus 96%, respectivamente, e uma taxa de SLP a 2 anos de 88% versus 61%, respectivamente.[67] Embora eficaz no tratamento da macroglobulinemia de Waldenström (MW), a bendamustina está associada a um aumento do risco de toxicidade hematológica (por exemplo, citopenia, neutropenia, anemia e trombocitopenia) e infecções.[68][69]

Os esquemas de quimioimunoterapia contendo rituximabe (por exemplo, DRC, BR) são de duração fixa (ou seja, administrados por um período de tempo limitado).[39][64]​​ O rituximabe causa um aumento transitório na proteína imunoglobulina M (IgM) monoclonal (exacerbação) em aproximadamente 50% dos casos, o que pode levar ao agravamento da hiperviscosidade.[60][65]​​ O rituximabe é, portanto, omitido do tratamento se a proteína monoclonal IgM for >40 g/L (ou a viscosidade sérica for >4 centipoise), mas pode ser introduzido em um ciclo posterior quando os níveis de IgM caírem abaixo de 40 g/L (ou a viscosidade sérica for <4 centipoise).[38][63]

O ibrutinibe, um inibidor oral da tirosina quinase de Bruton (BTK), é aprovado nos EUA para o tratamento da MW como agente único ou combinado com rituximabe. Na Europa, ele está aprovado como agente único para uso de segunda linha, ou uso de primeira linha se a quimioimunoterapia não for adequada. O ibrutinibe como agente único apresenta uma taxa de resposta global (menor ou mais que menor) de 100% (0% completa; 63% parcial) em pacientes não tratados previamente; no entanto, taxas de resposta mais baixas e mais lentas ocorrem nos pacientes com mutações no gene CXCR4.[78]​ A taxa de SLP a 18 meses estimada é relatada como sendo de 92%.[78] Foi demonstrado que o ibrutinibe associado a rituximabe melhora a taxa de SLP em 24 meses versus placebo com o rituximabe nos pacientes não tratados previamente (82% vs. 28%, respectivamente).[79]​ Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com ibrutinibe associado a rituximabe.[79][80]

O zanubrutinibe, um inibidor oral de BTK de última geração, é aprovado para o tratamento de MW. O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com MW com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[81][82]​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

Os inibidores de BTK são administrados continuamente (por via oral) até a progressão sintomática da doença (além da progressão bioquímica) ou toxicidade inaceitável.[39]

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[19][78][79][83][84][85]​​[86]​​​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[87]​

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas também podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[88][89]​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82]​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[84]

O rebote de IgM pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Deve-se considerar continuar a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitorar o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[39]

​​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para células-tronco; portanto, a exposição a esses agentes deve ser evitada se o transplante autólogo de células-tronco (TACT) estiver sendo considerado.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

DRC

dexametasona

e

rituximabe

e

ciclofosfamida

ou

BR

bendamustina

e

rituximabe

ou

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

zanubrutinibe

1ª linha – dexametasona + rituximabe + ciclofosfamida (DRC); ou ibrutinibe ± rituximabe; ou quimioterapia com agente único ± rituximabe; ou rituximabe isolado; ou zanubrutinibe

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AGUDA
|
sintomático com baixa carga tumoral
|
mais idoso ou sem um bom condicionamento físico
1ª linha – 

dexametasona + rituximabe + ciclofosfamida (DRC); ou ibrutinibe ± rituximabe; ou quimioterapia com agente único ± rituximabe; ou rituximabe isolado; ou zanubrutinibe

As decisões de tratamento em pacientes sintomáticos são baseadas principalmente na necessidade de controle imediato da doença ou alívio dos sintomas de complicações (isto é, carga tumoral), aptidão/fragilidade do paciente e preferência do paciente.[38][39]​[45][61][63][92]

Os objetivos do tratamento são reduzir os sintomas, reduzir o risco de danos aos órgãos, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.

Os pacientes com baixa carga tumoral (ou seja, anemia leve sem outras citopenias, hiperviscosidade ou organomegalia) e sintomas leves não necessitam de tratamento para controle imediato da doença.[45]

Os pacientes mais idosos, frágeis e aqueles com comorbidades significativas podem ser considerados para esquemas menos tóxicos, como o DRC ou o ibrutinibe (com ou sem rituximabe).[30][45]​​[60]​​[61]​​​ O ibrutinibe (um inibidor oral da tirosina quinase de Bruton [BTK]) também pode ser uma opção para pacientes que não toleram quimioterapia. Os esquemas alternativos incluem quimioterapia com agente único (por exemplo, clorambucila) com ou sem rituximabe, ou o rituximabe isolado.[30][45]​​[60]​​[61]​​

Pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e aqueles com infecção aguda ou que estejam recebendo varfarina podem apresentar aumento do risco de toxicidade com ibrutinibe; portanto, é necessária uma consideração cuidadosa dos riscos e benefícios.[19][78][83]

O zanubrutinibe, um inibidor de BTK de última geração, é altamente eficaz e, de maneira geral, causa menos toxicidade cardiovascular do que ibrutinibe.[81][82]

O DRC relata uma taxa de resposta de 83% (7% completa; 67% parcial; 9% resposta menor).[74][75]​​​​ A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana e a sobrevida global (SG) mediana são relatadas como sendo de aproximadamente 3 anos e 8 anos, respectivamente.[75]

Os esquemas de quimioimunoterapia contendo rituximabe (por exemplo, DRC) são de duração fixa (ou seja, administrados por um período de tempo limitado).[39][64]​​ O rituximabe causa um aumento transitório na proteína imunoglobulina M (IgM) monoclonal (exacerbação) em aproximadamente 50% dos casos, o que pode levar ao agravamento da hiperviscosidade.[60][65]​​ O rituximabe é, portanto, omitido do tratamento se a proteína monoclonal IgM for >40 g/L (ou a viscosidade sérica for >4 centipoise), mas pode ser introduzido em um ciclo posterior quando os níveis de IgM caírem abaixo de 40 g/L (ou a viscosidade sérica for <4 centipoise).[38][63]​

O ibrutinibe como agente único apresenta uma taxa de resposta global (menor ou mais que menor) de 100% (0% completa; 63% parcial) em pacientes não tratados previamente; no entanto, taxas de resposta mais baixas e mais lentas ocorrem nos pacientes com mutações no gene CXCR4.[78] A taxa de SLP a 18 meses estimada é relatada como sendo de 92%.[78] Foi demonstrado que o ibrutinibe associado a rituximabe melhora a taxa de SLP em 24 meses versus placebo com o rituximabe nos pacientes não tratados previamente (82% vs. 28%, respectivamente).[79] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[79][80]​​​

O zanubrutinibe está aprovado para o tratamento da macroglobulinemia de Waldenström (MW). O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com MW com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[81][82]​​​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

Os inibidores de BTK são administrados continuamente (por via oral) até a progressão sintomática da doença (além da progressão bioquímica) ou toxicidade inaceitável.[39]

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[19][78][79][83][84][85][86]​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[87]

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[88][89]​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82]​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[84]

O rebote de IgM pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Deve-se considerar continuar a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitorar o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

DRC

dexametasona

e

rituximabe

e

ciclofosfamida

ou

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

zanubrutinibe

Opções secundárias

clorambucila

ou

clorambucila

e

rituximabe

ou

rituximabe

sintomático com alta carga tumoral

1ª linha – bendamustina + rituximabe (BR) ou bortezomibe + dexametasona + rituximabe (BDR); bortezomibe + rituximabe (VR); ou ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe

Back
AGUDA
|
sintomático com alta carga tumoral
|
mais jovem ou com bom condicionamento físico
1ª linha – 

bendamustina + rituximabe (BR) ou bortezomibe + dexametasona + rituximabe (BDR); bortezomibe + rituximabe (VR); ou ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe

As decisões de tratamento em pacientes sintomáticos são baseadas principalmente na necessidade de controle imediato da doença ou alívio dos sintomas de complicações (isto é, carga tumoral), aptidão/fragilidade do paciente e preferência do paciente.[38][39]​[45][61][63][92]

Os objetivos do tratamento são reduzir os sintomas, reduzir o risco de danos aos órgãos, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.

Pacientes sintomáticos com alta carga tumoral (por exemplo, com citopenias graves, hiperviscosidade, organomegalia, crioglobulinemia sintomática, hemólise grave devido à doença por crioaglutininas) requerem tratamento para controle urgente da doença e alívio dos sintomas.[38][39][45]​

Os regimes de ação rápida, como BR, BDR, VR e ibrutinibe (com ou sem rituximabe) podem ser usados como tratamento inicial em pacientes mais jovens com alta carga tumoral.[45]​

O BR demonstrou melhora da sobrevida livre de progressão (SLP) mediana versus a imunoquimioterapia intensiva com R-CHOP (rituximabe associado a ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; 69.5 vs. 28.1 meses, respectivamente).[66] Um estudo que comparou o BR versus o DRC relatou uma taxa de resposta global de 93% versus 96%, respectivamente, e uma taxa de SLP a 2 anos de 88% versus 61%, respectivamente.[67] Embora eficaz no tratamento da macroglobulinemia de Waldenström (MW), a bendamustina está associada a um aumento do risco de toxicidade hematológica (por exemplo, citopenia, neutropenia, anemia e trombocitopenia) e infecções.[68][69]​​​​ A redução da dose com o BR é necessária em pacientes idosos e naqueles com comprometimento renal; o BR não é adequado para aqueles que são frágeis.[75]

O BDR apresenta uma taxa de resposta de 85% (3% completa; 7% resposta parcial muito boa; 58% parcial; 17% resposta menor).[70] As taxas medianas de SLP e de sobrevida global (SG) em 7 anos são relatadas como 43 meses e 66%, respectivamente.[70] A neuropatia periférica é um efeito adverso associado a esquemas contendo bortezomibe (por exemplo, BDR e VR).[71][72][73]

O VR tem uma taxa de resposta de 88% (8% completa ou quase completa; 58% parcial; 23% de resposta menor).[76][77]​​​ A SLP mediana é relatada como sendo de aproximadamente 3 anos; as taxas de SLP e SG em 5 anos são relatadas como sendo de 41% e 94%, respectivamente (dados do resumo).[77]

Os esquemas de quimioimunoterapia contendo rituximabe (por exemplo, BR, BDR, VR) são de duração fixa (ou seja, administrados por um período de tempo limitado).[39][64]

O rituximabe causa um aumento transitório na proteína imunoglobulina M (IgM) monoclonal (exacerbação) em aproximadamente 50% dos casos, o que pode levar ao agravamento da hiperviscosidade.[60][65]​​ O rituximabe é, portanto, omitido do tratamento se a proteína monoclonal IgM for >40 g/L (ou a viscosidade sérica for >4 centipoise), mas pode ser introduzido em um ciclo posterior quando os níveis de IgM caírem abaixo de 40 g/L (ou a viscosidade sérica for <4 centipoise).[38][63]​

O ibrutinibe, um inibidor oral da tirosina quinase de Bruton (BTK), é aprovado nos EUA para o tratamento da MW como agente único ou combinado com rituximabe. Na Europa, ele está aprovado como agente único para uso de segunda linha, ou uso de primeira linha se a quimioimunoterapia não for adequada. O ibrutinibe como agente único apresenta uma taxa de resposta global (menor ou mais que menor) de 100% (0% completa; 63% parcial) em pacientes não tratados previamente; no entanto, taxas de resposta mais baixas e mais lentas ocorrem nos pacientes com mutações no gene CXCR4.[78] A taxa de SLP a 18 meses estimada é relatada como sendo de 92%.[78] Foi demonstrado que o ibrutinibe associado a rituximabe melhora a taxa de SLP em 24 meses versus placebo com o rituximabe nos pacientes não tratados previamente (82% vs. 28%, respectivamente).[79] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[79][80]

O zanubrutinibe, um inibidor oral de BTK de última geração, é aprovado para o tratamento de MW. O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com MW com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[81][82]​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

Os inibidores de BTK são administrados continuamente (por via oral) até a progressão sintomática da doença (além da progressão bioquímica) ou toxicidade inaceitável.[39]

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[19][78][79][83][84][85][86]​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[87]​

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[88][89]​​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82]​​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[84]

O rebote de IgM pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Deve-se considerar continuar a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitorar o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[39]

​​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para células-tronco; portanto, a exposição a esses agentes deve ser evitada se o transplante autólogo de células-tronco (TACT) estiver sendo considerado.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

BR

bendamustina

e

rituximabe

ou

RDB

bortezomibe

e

dexametasona

e

rituximabe

ou

VR

bortezomibe

e

rituximabe

ou

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

zanubrutinibe

Considerar – plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Back
AGUDA
|
sintomático com alta carga tumoral
|
mais jovem ou com bom condicionamento físico
Considerar – 

plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A plasmaférese deve ser realizada com urgência em pacientes com hiperviscosidade sintomática (síndrome da hiperviscosidade) ou sintomas graves relacionados à crioglobulina.[39]

Ela também pode ser realizada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com imunoglobulina M (IgM) >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[39]

Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na macroglobulinemia de Waldenström, seus efeitos geralmente são transitórios.[90]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[39]

Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[39]

1ª linha – dexametasona + rituximabe + ciclofosfamida (DRC); ou ibrutinibe ± rituximabe; ou quimioterapia com agente único ± rituximabe; ou rituximabe isolado; ou zanubrutinibe

Back
AGUDA
|
sintomático com alta carga tumoral
|
mais idoso ou sem um bom condicionamento físico
1ª linha – 

dexametasona + rituximabe + ciclofosfamida (DRC); ou ibrutinibe ± rituximabe; ou quimioterapia com agente único ± rituximabe; ou rituximabe isolado; ou zanubrutinibe

As decisões de tratamento em pacientes sintomáticos são baseadas principalmente na necessidade de controle imediato da doença ou alívio dos sintomas de complicações (isto é, carga tumoral), aptidão/fragilidade do paciente e preferência do paciente.[38][39]​​[45][61]​[63][92]

Os objetivos do tratamento são reduzir os sintomas, reduzir o risco de danos aos órgãos, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.

Pacientes sintomáticos com alta carga tumoral (por exemplo, com citopenias graves, hiperviscosidade, organomegalia, crioglobulinemia sintomática, hemólise grave devido à doença por crioaglutininas) requerem tratamento para controle urgente da doença e alívio dos sintomas.[38][39][45]​​​

Os pacientes mais idosos, frágeis e aqueles com comorbidades significativas podem ser considerados para esquemas menos tóxicos, como o DRC ou o ibrutinibe (com ou sem rituximabe).[30][45]​​[60]​​[61]​​ O ibrutinibe também pode ser uma opção para pacientes que não toleram quimioterapia. Os esquemas alternativos incluem quimioterapia com agente único (por exemplo, clorambucila) com ou sem rituximabe, ou o rituximabe isolado.[30][45]​​[60]​​​[61]

Pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e aqueles com infecção aguda ou que estejam recebendo varfarina podem apresentar aumento do risco de toxicidade com ibrutinibe; portanto, é necessária uma consideração cuidadosa dos riscos e benefícios.[19][78][83]

O zanubrutinibe, um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) de última geração, é altamente eficaz e, de maneira geral, causa menos toxicidade cardiovascular do que ibrutinibe.[81][82]

O DRC relata uma taxa de resposta de 83% (7% completa; 67% parcial; 9% resposta menor).[74][75]​​​​ A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana e a sobrevida global (SG) mediana são relatadas como sendo de aproximadamente 3 anos e 8 anos, respectivamente.[75]

Os esquemas de quimioimunoterapia contendo rituximabe (por exemplo, DRC) são de duração fixa (ou seja, administrados por um período de tempo limitado).[39][64]​​​ O rituximabe causa um aumento transitório na proteína imunoglobulina M (IgM) monoclonal (exacerbação) em aproximadamente 50% dos casos, o que pode levar ao agravamento da hiperviscosidade.[60][65]​​​ O rituximabe é, portanto, omitido do tratamento se a proteína monoclonal IgM for >40 g/L (ou a viscosidade sérica for >4 centipoise), mas pode ser introduzido em um ciclo posterior quando os níveis de IgM caírem abaixo de 40 g/L (ou a viscosidade sérica for <4 centipoise).[38][63]

O ibrutinibe como agente único apresenta uma taxa de resposta global (menor ou mais que menor) de 100% (0% completa; 63% parcial) em pacientes não tratados previamente; no entanto, taxas de resposta mais baixas e mais lentas ocorrem nos pacientes com mutações no gene CXCR4.[78] A taxa de SLP a 18 meses estimada é relatada como sendo de 92%.[78] Foi demonstrado que o ibrutinibe associado a rituximabe melhora a taxa de SLP em 24 meses versus placebo com o rituximabe nos pacientes não tratados previamente (82% vs. 28%, respectivamente).[79] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[79][80]​​​

O zanubrutinibe está aprovado para o tratamento da macroglobulinemia de Waldenström (MW). O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com MW com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[81][82]​​​​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

Os inibidores de BTK são administrados continuamente (por via oral) até a progressão sintomática da doença (além da progressão bioquímica) ou toxicidade inaceitável.[39]

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[19][78][79][83][84][85][86]​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[87]​

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas também podem ocorrer com zanubrutinibe, e pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[88][89]​​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82]​​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[84]

O rebote de IgM pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Deve-se considerar continuar a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitorar o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

DRC

dexametasona

e

rituximabe

e

ciclofosfamida

ou

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

zanubrutinibe

Opções secundárias

clorambucila

ou

clorambucila

e

rituximabe

ou

rituximabe

Considerar – plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Back
AGUDA
|
sintomático com alta carga tumoral
|
mais idoso ou sem um bom condicionamento físico
Considerar – 

plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A plasmaférese deve ser realizada com urgência em pacientes com hiperviscosidade sintomática (síndrome da hiperviscosidade) ou sintomas graves relacionados à crioglobulina.[39]

Ela também pode ser realizada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com imunoglobulina M (IgM) >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[39]​

Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na macroglobulinemia de Waldenström, seus efeitos geralmente são transitórios.[90]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[39]

Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[39]

CONTÍNUA

responsivos aos esquemas iniciais de quimioimunoterapia contendo rituximabe

1ª linha – observação ou rituximabe de manutenção (em pacientes selecionados)

Back
CONTÍNUA
|
responsivos aos esquemas iniciais de quimioimunoterapia contendo rituximabe
1ª linha – 

observação ou rituximabe de manutenção (em pacientes selecionados)

Os esquemas de quimioimunoterapia contendo rituximabe são de duração fixa (ou seja, administrados por um período de tempo limitado).[39][64]

Pacientes que respondem ao tratamento inicial com um esquema de quimioimunoterapia contendo rituximabe são observados até a recidiva.

Os pacientes podem ser considerados para terapia de manutenção com rituximabe, mas isso não é recomendado rotineiramente e é controverso, considerando os dados limitados e a incerteza quanto ao seu impacto na sobrevida e risco de toxicidade (por exemplo, aumento da imunossupressão secundária e infecções).[93][94][95]​​

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dos EUA recomendam a consideração de rituximabe de manutenção em pacientes selecionados que podem se beneficiar da manutenção (por exemplo, aqueles com idade >65 anos e aqueles com um escore de risco alto no International Prognostic Scoring System for Waldenström's macroglobulinaemia [IPSSWM]).[39][95]​​ As diretrizes europeias não recomendam a manutenção com rituximabe devido à falta de dados prospectivos.[38][45]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

rituximabe

recidiva ou doença refratária

1ª linha – ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe; ou acalabrutinibe

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva ocorrendo <1 ano após tratamento inicial
1ª linha – 

ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe; ou acalabrutinibe

A recidiva após o tratamento inicial é comum em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström (MW).

A terapia de resgate pode ser usada após a recidiva.

Não existe um padrão de cuidados para doença recidivante. A duração da resposta com o tratamento inicial pode ajudar a orientar a terapia de resgate.[4]​​​​​[45][61][92]​​[96]​​​​​​​​​ Outras considerações incluem o tipo de resposta obtida com o tratamento inicial (por exemplo, completa, parcial muito boa, parcial ou mínima; consulte Critérios), esquema usado para o tratamento inicial, tolerância ao tratamento inicial, características do paciente (por exemplo, idade, comorbidades), características da doença e complicações na recidiva (por exemplo, hiperviscosidade) e adequação para transplante de células-tronco.

O ibrutinibe (com ou sem rituximabe) como terapia de resgate pode ser considerado se a recidiva ocorrer <1 ano após a quimioimunoterapia inicial.[45]

Foi relatado que o ibrutinibe como agente único apresentou uma taxa de resposta global de 90.5% nos pacientes previamente tratados, mas a resposta foi afetada pelo pelo status para mutação em MYD88 e CXCR4.[19] Os pacientes com MYD88 de tipo selvagem e CXCR4 de tipo selvagem foram os menos responsivos ao ibrutinibe como agente único. Os pacientes com mutação em MYD88 e CXCR4 de tipo selvagem tiveram a resposta mais alta.[19] A sobrevida global (SG) em 5 anos foi de 87% (93% para os pacientes com mutação MTD88/CXCR4 de tipo selvagem; 80% para mutação MTD88/mutação CXCR4).[97]

Foi relatado que ibrutinibe associado a rituximabe tem uma taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) de 30 meses de 80%, em comparação com 22% com placebo associado a rituximabe em pacientes tratados anteriormente (dados de subgrupo).[79] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[79][80]

Os inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK) de última geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe, são altamente eficazes e, em geral, apresentam menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82][98]

O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com MW com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[81][82]​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

O acalabrutinibe não é aprovado para o tratamento de MW nos EUA ou na Europa, mas as diretrizes da NCCN dos EUA recomendam o uso off-label na MW previamente tratada (com base nos resultados de um grande ensaio clínico de fase 2 de braço único).[39][98]

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[19][78][79][83][84][85][86]​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[87]​

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[88][89]​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82]​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[84]

O rebote da imunoglobulina M (IgM) pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Deve-se considerar continuar a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitorar o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

zanubrutinibe

ou

acalabrutinibe

Considerar – plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva ocorrendo <1 ano após tratamento inicial
Considerar – 

plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A plasmaférese deve ser realizada com urgência em pacientes com hiperviscosidade sintomática (síndrome da hiperviscosidade) ou sintomas graves relacionados à crioglobulina.[39]

Ela também pode ser realizada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com imunoglobulina M (IgM) >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[39]​

Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na macroglobulinemia de Waldenström, seus efeitos geralmente são transitórios.[90]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[39]

Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[39]

2ª linha – quimioterapia de resgate + transplante de células-tronco (em pacientes selecionados)

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva ocorrendo <1 ano após tratamento inicial
2ª linha – 

quimioterapia de resgate + transplante de células-tronco (em pacientes selecionados)

O uso do transplante autólogo de células-tronco (TASC) na macroglobulinemia de Waldenström é controverso devido à falta de ensaios clínicos randomizados e à disponibilidade de terapias direcionadas eficazes.[38]​ Embora o TACT seja seguro e eficaz, não está claro se leva a melhores desfechos que outros tratamentos.[104][105]

A avaliação prévia do receptor do transplante pode informar o esquema preparatório e é usada para estimar o risco de complicações pós-transplante.[106]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

A quimioterapia de resgate seguida por TACT é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiverem tido recidiva ou que tiverem doença refratária).[30][45][60]​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para células-tronco; portanto, a exposição a esses agentes deve ser evitada se o TACT estiver sendo considerado.[39]

O TACT não é recomendado para os pacientes com doença quimiorresistente ou para aqueles que tenham recebido mais de três linhas de quimioterapia.[60][104]

A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o TACT em 5 anos é relatada como de 5.6%, e a taxa de sobrevida global (SG) em 5 anos é relatada como sendo de 68.5%.[104]

O transplante alogênico de células-tronco com condicionamento mieloablativo, não mieloablativo ou de intensidade reduzida pode ser considerado para a terapia de resgate em pacientes altamente selecionados com doença quimiossensível (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos que apresentaram falha em todos os outros tratamentos, incluindo o ibrutinibe e o TACT). No entanto, há um alto risco de mortalidade precoce e morbidade com esse procedimento. De preferência, deve ser realizado em um contexto de ensaio clínico.[39][45]​​[60]​

A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o transplante alogênico de células-tronco em 5 anos é relatada como sendo de aproximadamente 30%, e a taxa de SG em 5 anos como sendo entre 50% a 60%.[107][108][109]

1ª linha – ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe; ou acalabrutinibe

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva que ocorre entre 1 e 3 anos após o tratamento inicial
1ª linha – 

ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe; ou acalabrutinibe

A recidiva após o tratamento inicial é comum em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström (MW).

A terapia de resgate pode ser usada após a recidiva.

Não existe um padrão de cuidados para recidiva. A duração da resposta com o tratamento inicial pode ajudar a orientar a terapia de resgate.[4]​​​​​[45][61][92]​​[96]​​​​​​​​ Outras considerações incluem o tipo de resposta obtida com o tratamento inicial (por exemplo, completa, parcial muito boa, parcial ou mínima; consulte Critérios), esquema usado para o tratamento inicial, tolerância ao tratamento inicial, características do paciente (por exemplo, idade, comorbidades), características da doença e complicações na recidiva (por exemplo, hiperviscosidade) e adequação para transplante de células-tronco.

Ibrutinibe (com ou sem rituximabe) como terapia de resgate pode ser considerado se a recidiva ocorrer entre 1 e 3 anos após a quimioimunoterapia inicial.[45]

Foi relatado que o ibrutinibe como agente único apresentou uma taxa de resposta global de 90.5% nos pacientes previamente tratados, mas a resposta foi afetada pelo pelo status para mutação em MYD88 e CXCR4.[19] Os pacientes com MYD88 de tipo selvagem e CXCR4 de tipo selvagem foram os menos responsivos ao ibrutinibe como agente único. Os pacientes com mutação em MYD88 e CXCR4 de tipo selvagem tiveram a resposta mais alta.[19] A sobrevida global (SG) em 5 anos foi de 87% (93% para os pacientes com mutação MTD88/CXCR4 de tipo selvagem; 80% para mutação MTD88/mutação CXCR4).[97]​

Foi relatado que ibrutinibe associado a rituximabe tem uma taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) de 30 meses de 80%, em comparação com 22% com placebo associado a rituximabe em pacientes tratados anteriormente (dados de subgrupo).[79] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[79][80]​​​

Os inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK) de última geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe, são altamente eficazes e, em geral, apresentam menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82][98]

O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com MW com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[81][82]​​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

O acalabrutinibe não é aprovado para o tratamento de MW nos EUA ou na Europa, mas as diretrizes da NCCN dos EUA recomendam o uso off-label na MW previamente tratada (com base nos resultados de um grande ensaio clínico de fase 2 de braço único).[39][98]

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[19][78][79][83][84][85][86]​​​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[87]​

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[88][89]​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82]​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[84]

O rebote da imunoglobulina M (IgM) pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Deve-se considerar continuar a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitorar o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

zanubrutinibe

ou

acalabrutinibe

Considerar – plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva que ocorre entre 1 e 3 anos após o tratamento inicial
Considerar – 

plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A plasmaférese deve ser realizada com urgência em pacientes com hiperviscosidade sintomática (síndrome da hiperviscosidade) ou sintomas graves relacionados à crioglobulina.[39]

Ela também pode ser realizada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com imunoglobulina M (IgM) >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[39]​

Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na macroglobulinemia de Waldenström, seus efeitos geralmente são transitórios.[90]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[39]

Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[39]

1ª linha – quimioimunoterapia alternativa

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva que ocorre entre 1 e 3 anos após o tratamento inicial
1ª linha – 

quimioimunoterapia alternativa

Um esquema de quimioimunoterapia diferente daquele usado para o tratamento inicial pode ser considerado para terapia de resgate se o ibrutinibe não for adequado ou se ocorrer recidiva posteriormente neste período de tempo (por exemplo, 3 anos).[45]​​ Por exemplo, se DRC tiver sido usado inicialmente, então BR, BDR ou VR podem ser considerados, dependendo da idade, comorbidades e preferência do paciente.[67][99][100][101][102][103]

A quimioterapia de resgate seguida por transplante de células-tronco (TCT; autólogo ou alogênico) é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiveram recidiva ou que têm doença refratária).[30][45][60]​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para células-tronco; portanto, a exposição a esses agentes deve ser evitada se o TCT autólogo estiver sendo considerado.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Considerar – plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva que ocorre entre 1 e 3 anos após o tratamento inicial
Considerar – 

plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A plasmaférese deve ser realizada com urgência em pacientes com hiperviscosidade sintomática (síndrome da hiperviscosidade) ou sintomas graves relacionados à crioglobulina.[39]

Ela também pode ser realizada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com imunoglobulina M (IgM) >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[39]​

Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na macroglobulinemia de Waldenström, seus efeitos geralmente são transitórios.[90]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[39]

Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[39]

2ª linha – quimioterapia de resgate + transplante de células-tronco (em pacientes selecionados)

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva que ocorre entre 1 e 3 anos após o tratamento inicial
2ª linha – 

quimioterapia de resgate + transplante de células-tronco (em pacientes selecionados)

O uso do transplante autólogo de células-tronco (TASC) na macroglobulinemia de Waldenström (MW) é controverso devido à falta de ensaios clínicos randomizados e à disponibilidade de terapias direcionadas eficazes.[38]​ Embora o TACT seja seguro e eficaz, não está claro se leva a melhores desfechos que outros tratamentos.[104][105]

A avaliação prévia do receptor do transplante pode informar o esquema preparatório e é usada para estimar o risco de complicações pós-transplante.[106]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

A quimioterapia de resgate seguida por TACT é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiverem tido recidiva ou que tiverem doença refratária).[30][45][60]​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para células-tronco; portanto, a exposição a esses agentes deve ser evitada se o TACT estiver sendo considerado.[39]

O TACT não é recomendado para os pacientes com doença quimiorresistente ou para aqueles que tenham recebido mais de três linhas de quimioterapia.[60][104]

A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o TACT em 5 anos é relatada como de 5.6%, e a taxa de sobrevida global (SG) em 5 anos é relatada como sendo de 68.5%.[104]

O transplante alogênico de células-tronco com condicionamento mieloablativo, não mieloablativo ou de intensidade reduzida pode ser considerado para a terapia de resgate em pacientes altamente selecionados com doença quimiossensível (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos que apresentaram falha em todos os outros tratamentos, incluindo o ibrutinibe e o TACT). No entanto, há um alto risco de mortalidade precoce e morbidade com esse procedimento. De preferência, deve ser realizado em um contexto de ensaio clínico.[39][45]​​[60]​​​​​​​​

A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o transplante alogênico de células-tronco em 5 anos é relatada como sendo de aproximadamente 30%, e a taxa de SG em 5 anos como sendo entre 50% a 60%.[107][108][109]

1ª linha – repetir a quimioimunoterapia inicial, ou usar um regime de quimioimunoterapia diferente

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CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
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recidiva que ocorre >3 anos após tratamento inicial
1ª linha – 

repetir a quimioimunoterapia inicial, ou usar um regime de quimioimunoterapia diferente

A recidiva após o tratamento inicial é comum em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström.

A terapia de resgate pode ser usada após a recidiva.

Não existe um padrão de cuidados para recidiva. A duração da resposta com o tratamento inicial pode ajudar a orientar a terapia de resgate.[4]​​​​​[45][61][92]​​[96]​​​​​​​ Outras considerações incluem o tipo de resposta obtida com o tratamento inicial (por exemplo, completa, parcial muito boa, parcial ou mínima; consulte Critérios), esquema usado para o tratamento inicial, tolerância ao tratamento inicial, características do paciente (por exemplo, idade, comorbidades), características da doença e complicações na recidiva (por exemplo, hiperviscosidade) e adequação para transplante de células-tronco.

Devido à eficácia e tolerabilidade dos inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK), eles são cada vez mais usados em caso de recidiva, inclusive recidivas tardias, pois são muito mais bem tolerados do que a quimioterapia. No entanto, ​os pacientes com recidiva >3 anos após receberem a quimioimunoterapia inicial podem ser tratados com o mesmo esquema usado para o tratamento inicial, se tolerado e aceitável para o paciente.[45]

De forma alternativa, um regime diferente pode ser usado. Por exemplo, se o DRC foi usado inicialmente, então BR, BDR ou VR podem ser considerados, dependendo da idade, comorbidades e preferência do paciente.[67][99][100][101][102][103]

Outros esquemas de quimioimunoterapia (por exemplo, R-CHOP [rituximabe associado a ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona] ou FCR [fludarabina e ciclofosfamida associadas a rituximabe]) podem ser considerados para terapia de resgate, mas devem ser usados com cautela devido à toxicidade.[110][111]

A quimioterapia de resgate seguida por transplante de células-tronco (TCT; autólogo ou alogênico) é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiveram recidiva ou que têm doença refratária).[30][45][60]​​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para células-tronco; portanto, a exposição a esses agentes deve ser evitada se o TCT autólogo estiver sendo considerado.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Considerar – plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Back
CONTÍNUA
|
recidiva ou doença refratária
|
recidiva que ocorre >3 anos após tratamento inicial
Considerar – 

plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A plasmaférese deve ser realizada com urgência em pacientes com hiperviscosidade sintomática (síndrome da hiperviscosidade) ou sintomas graves relacionados à crioglobulina.[39]

Ela também pode ser realizada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com imunoglobulina M (IgM) >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[39]​

Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na macroglobulinemia de Waldenström, seus efeitos geralmente são transitórios.[90]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[39]

Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[39]

1ª linha – ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe; ou acalabrutinibe

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CONTÍNUA
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recidiva ou doença refratária
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recidiva que ocorre >3 anos após tratamento inicial
1ª linha – 

ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe; ou acalabrutinibe

O ibrutinibe (com ou sem rituximabe) como terapia de resgate pode ser considerado se a recidiva ocorrer >3 anos após a quimioimunoterapia inicial.[45]

O ibrutinibe pode ser considerado para pacientes idosos, frágeis e aqueles que não toleram quimioterapia. Pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e aqueles com infecção aguda ou que estejam recebendo varfarina podem apresentar aumento do risco de toxicidade com ibrutinibe; portanto, é necessária uma consideração cuidadosa dos riscos e benefícios.[19][78][83]

Foi relatado que o ibrutinibe como agente único apresentou uma taxa de resposta global de 90.5% nos pacientes previamente tratados, mas a resposta foi afetada pelo pelo status para mutação em MYD88 e CXCR4.[19] Os pacientes com MYD88 de tipo selvagem e CXCR4 de tipo selvagem foram os menos responsivos ao ibrutinibe como agente único. Os pacientes com mutação em MYD88 e CXCR4 de tipo selvagem tiveram a resposta mais alta.[19] A sobrevida global (SG) em 5 anos foi de 87% (93% para os pacientes com mutação MTD88/CXCR4 de tipo selvagem; 80% para mutação MTD88/mutação CXCR4).[97]

Foi relatado que ibrutinibe associado a rituximabe tem uma taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) de 30 meses de 80%, em comparação com 22% com placebo associado a rituximabe em pacientes tratados anteriormente (dados de subgrupo).[79] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[79][80]

Os inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK) de última geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe, são altamente eficazes e, em geral, apresentam menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82][98]

O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström (MW) com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[81][82]​​​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

O acalabrutinibe não é aprovado para o tratamento de MW nos EUA ou na Europa, mas as diretrizes da NCCN dos EUA recomendam o uso off-label na MW previamente tratada (com base nos resultados de um grande ensaio clínico de fase 2 de braço único).[39][98]

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[19][78][79][83][84][85][86]​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[87]​

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[88][89]​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82]​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[84]

O rebote da imunoglobulina M (IgM) pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Deve-se considerar continuar a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitorar o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

zanubrutinibe

ou

acalabrutinibe

Considerar – plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

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CONTÍNUA
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recidiva ou doença refratária
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recidiva que ocorre >3 anos após tratamento inicial
Considerar – 

plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A plasmaférese deve ser realizada com urgência em pacientes com hiperviscosidade sintomática (síndrome da hiperviscosidade) ou sintomas graves relacionados à crioglobulina.[39]

Ela também pode ser realizada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com imunoglobulina M (IgM) >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[39]​

Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na macroglobulinemia de Waldenström, seus efeitos geralmente são transitórios.[90]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[39]

Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[39]

2ª linha – quimioterapia de resgate + transplante de células-tronco (em pacientes selecionados)

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CONTÍNUA
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recidiva ou doença refratária
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recidiva que ocorre >3 anos após tratamento inicial
2ª linha – 

quimioterapia de resgate + transplante de células-tronco (em pacientes selecionados)

O uso do transplante autólogo de células-tronco (TASC) na macroglobulinemia de Waldenström é controverso devido à falta de ensaios clínicos randomizados e à disponibilidade de terapias direcionadas eficazes.[38]​ Embora o TACT seja seguro e eficaz, não está claro se leva a melhores desfechos que outros tratamentos.[104][105]

A avaliação prévia do receptor do transplante pode informar o esquema preparatório e é usada para estimar o risco de complicações pós-transplante.[106]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

A quimioterapia de resgate seguida por TACT é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiverem tido recidiva ou que tiverem doença refratária).[30][45][60]​​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para células-tronco; portanto, a exposição a esses agentes deve ser evitada se o TACT estiver sendo considerado.[39]

O TACT não é recomendado para os pacientes com doença quimiorresistente ou para aqueles que tenham recebido mais de três linhas de quimioterapia.[60][104]

A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o TACT em 5 anos é relatada como de 5.6%, e a taxa de sobrevida global (SG) em 5 anos é relatada como sendo de 68.5%.[104]

O transplante alogênico de células-tronco com condicionamento mieloablativo, não mieloablativo ou de intensidade reduzida pode ser considerado para a terapia de resgate em pacientes altamente selecionados com doença quimiossensível (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos que apresentaram falha em todos os outros tratamentos, incluindo o ibrutinibe e o TACT). No entanto, há um alto risco de mortalidade precoce e morbidade com esse procedimento. De preferência, deve ser realizado em um contexto de ensaio clínico.[39][45]​​[60]​​​​​​

A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o transplante alogênico de células-tronco em 5 anos é relatada como sendo de aproximadamente 30%, e a taxa de SG em 5 anos como sendo entre 50% a 60%.[107][108][109]

1ª linha – ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe; ou acalabrutinibe

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CONTÍNUA
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recidiva ou doença refratária
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doença refratária
1ª linha – 

ibrutinibe ± rituximabe; ou zanubrutinibe; ou acalabrutinibe

A terapia de resgate pode ser usada para doenças refratárias, mas não há um padrão de cuidados.[4]​​[45][61]​[92][112]

O ibrutinibe (com ou sem rituximabe) como terapia de resgate pode ser considerado se houver ausência de resposta à quimioimunoterapia inicial (ou seja, doença primária refratária).[45]

Foi relatado que o ibrutinibe como agente único apresentou uma taxa de resposta global de 90.5% nos pacientes previamente tratados, mas a resposta foi afetada pelo pelo status para mutação em MYD88 e CXCR4.[19] Os pacientes com MYD88 de tipo selvagem e CXCR4 de tipo selvagem foram os menos responsivos ao ibrutinibe como agente único. Os pacientes com mutação em MYD88 e CXCR4 de tipo selvagem tiveram a resposta mais alta.[19] A sobrevida global (SG) em 5 anos foi de 87% (93% para os pacientes com mutação MTD88/CXCR4 de tipo selvagem; 80% para mutação MTD88/mutação CXCR4).[97]

Foi relatado que ibrutinibe associado a rituximabe tem uma taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) de 30 meses de 80%, em comparação com 22% com placebo associado a rituximabe em pacientes tratados anteriormente (dados de subgrupo).[79] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[79][80]​​​​

Os inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK) de última geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe, são altamente eficazes e, em geral, apresentam menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82][98]

O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström (MW) com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[81][82]​​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

O acalabrutinibe não é aprovado para o tratamento de MW nos EUA ou na Europa, mas as diretrizes da NCCN dos EUA recomendam o uso off-label na MW previamente tratada (com base nos resultados de um grande ensaio clínico de fase 2 de braço único).[39][98]

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[19][78][79][83][84][85][86]​​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, histórico de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[87]​​

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[88][89]​​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[81][82]​​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[84]

O rebote da imunoglobulina M (IgM) pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Deve-se considerar continuar a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitorar o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[39]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

ibrutinibe

ou

ibrutinibe

e

rituximabe

ou

zanubrutinibe

ou

acalabrutinibe

Considerar – plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

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recidiva ou doença refratária
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doença refratária
Considerar – 

plasmaférese (para hiperviscosidade sintomática ou sintomas graves relacionados à crioglobulina)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A plasmaférese deve ser realizada com urgência em pacientes com hiperviscosidade sintomática (síndrome da hiperviscosidade) ou sintomas graves relacionados à crioglobulina.[39]

Ela também pode ser realizada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com imunoglobulina M (IgM) >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[39]​

Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na macroglobulinemia de Waldenström, seus efeitos geralmente são transitórios.[90]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[39]

Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[39]

2ª linha – quimioterapia de resgate + transplante de células-tronco (em pacientes selecionados)

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recidiva ou doença refratária
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doença refratária
2ª linha – 

quimioterapia de resgate + transplante de células-tronco (em pacientes selecionados)

O uso do transplante autólogo de células-tronco (TASC) na macroglobulinemia de Waldenström é controverso devido à falta de ensaios clínicos randomizados e à disponibilidade de terapias direcionadas eficazes.[38]​ Embora o TACT seja seguro e eficaz, não está claro se leva a melhores desfechos que outros tratamentos.[104][105]

A avaliação prévia do receptor do transplante pode informar o esquema preparatório e é usada para estimar o risco de complicações pós-transplante.[106]

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

A quimioterapia de resgate seguida por TACT é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiverem tido recidiva ou que tiverem doença refratária).[30][45][60]​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para células-tronco; portanto, a exposição a esses agentes deve ser evitada se o TACT estiver sendo considerado.[39]

O TACT não é recomendado para os pacientes com doença quimiorresistente ou para aqueles que tenham recebido mais de três linhas de quimioterapia.[60][104]

A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o TACT em 5 anos é relatada como de 5.6%, e a taxa de sobrevida global (SG) em 5 anos é relatada como sendo de 68.5%.[104]

O transplante alogênico de células-tronco com condicionamento mieloablativo, não mieloablativo ou de intensidade reduzida pode ser considerado para a terapia de resgate em pacientes altamente selecionados com doença quimiossensível (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos que apresentaram falha em todos os outros tratamentos, incluindo o ibrutinibe e o TACT). No entanto, há um alto risco de mortalidade precoce e morbidade com esse procedimento. De preferência, deve ser realizado em um contexto de ensaio clínico.[39][45]​​[60]​​​​​​

A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o transplante alogênico de células-tronco em 5 anos é relatada como sendo de aproximadamente 30%, e a taxa de SG em 5 anos como sendo entre 50% a 60%.[107][108][109]

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