Abordagem

​A macroglobulinemia de Waldenström (MW) é um linfoma indolente com longa sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG), particularmente com o uso de inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) e outros novos agentes.[54][55]

A MW é incurável; portanto, os objetivos do tratamento são reduzir os sintomas, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.

Os pacientes devem ser examinados para hepatite B e C e HIV antes de iniciar o tratamento.

Todos os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Pacientes assintomáticos

O tratamento não deve ser iniciado em pacientes assintomáticos, ou iniciado com base apenas nos níveis de imunoglobulina M (IgM).[37]​ Pacientes assintomáticos geralmente apresentam uma evolução indolente da doença e não necessitam de terapia por um longo período de tempo, mesmo que a IgM seja >30 g/L.[3][56]​

Recomenda-se observação estrita (por exemplo, acompanhamento a cada 3-6 meses) para pacientes assintomáticos.​​[36][37][57]​ Consulte Monitoramento.

Critérios para o início do tratamento

Deve-se iniciar o tratamento nos pacientes com doença sintomática.[36][37][56]​​​[57]​

As indicações para o tratamento incluem:[36][37][56]​​​[57]​​​​[58]​

  • Sintomas relacionados ao envolvimento da medula óssea por células tumorais (por exemplo, anemia e outras citopenias; sintomas B [febre, sudorese noturna, perda de peso])

  • Complicações sintomáticas relacionadas à IgM (por exemplo, hiperviscosidade, amiloidose, crioglobulinemia, doença por crioaglutininas e neuropatia periférica)

  • Raramente, sintomas relacionados a envolvimento linfonodal maciço/esplênico por células tumorais (por exemplo, linfadenopatia, esplenomegalia e doença extramedular volumosa)

Os Pacientes com hiperviscosidade sintomática, anemia hemolítica moderada a grave ou crioglobulinemia sintomática necessitam de tratamento imediato para controlar a doença e aliviar os sintomas.

Opções primárias de tratamento

Os esquemas de tratamento de primeira linha comumente usados para os pacientes sintomáticos incluem: [37][56][57][59][60]

  • Bendamustina associada a rituximabe (BR)

  • Bortezomibe e dexametasona associados a rituximabe (BDR)

  • Dexametasona e rituximabe associados a ciclofosfamida (DRC)

  • Bortezomibe associado a rituximabe (VR)

  • Ibrutinibe (com ou sem rituximabe)

  • Zanubrutinibe

Outros esquemas recomendados para tratamento de primeira linha incluem:[37][57]

  • Rituximabe associado a ciclofosfamida associada a prednisolona

  • Carfilzomibe associado a rituximabe associado a dexametasona

  • Ixazomibe associado a rituximabe associado a dexametasona

  • Bendamustina

  • Rituximabe

  • Clorambucila

Os esquemas contendo carfilzomibe ou ixazomibe ainda não são usados na prática clínica de rotina.

Opções de tratamento primário: esquemas de quimioimunoterapia

Os esquemas de quimioimunoterapia contendo rituximabe (por exemplo, BR, BDR, DRC e VR) são de duração fixa (ou seja, administrados por um período de tempo limitado).[37]​

O rituximabe (um anticorpo monoclonal anti-CD20) causa um aumento transitório na proteína IgM monoclonal (exacerbação) em aproximadamente 50% dos casos, o que pode causar o agravamento da hiperviscosidade.[56][61]​​​ O rituximabe é, portanto, omitido do tratamento se a proteína IgM monoclonal for >40 g/L (ou a viscosidade sérica for >4 centipoise), mas pode ser introduzido em um ciclo posterior quando os níveis de IgM caírem abaixo de 40 g/L (ou a viscosidade sérica for <4 centipoise).[60]

O BR demonstrou melhora da SLP mediana versus a imunoquimioterapia intensiva com R-CHOP (rituximabe associado a ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; 69.5 vs. 28.1 meses, respectivamente).[62] Um estudo que comparou o BR versus o DRC relatou uma taxa de resposta global de 93% versus 96%, respectivamente, e uma taxa de SLP a 2 anos de 88% versus 61%, respectivamente.[63] Embora eficaz no tratamento da MW, a bendamustina está associada a um aumento do risco de toxicidade hematológica (por exemplo, citopenia, neutropenia, anemia e trombocitopenia) e infecções.[64][65]​​​ A redução da dose com o BR é necessária em pacientes idosos e naqueles com comprometimento renal; o BR não é adequado para aqueles que são frágeis.[57]

Relata-se que o BDR tem uma taxa de resposta de 85% (3% completa; 58% parcial).[66] As taxas medianas de SLP e SG a 7 anos são relatadas como sendo de 43 meses e 66%, respectivamente.[66] A neuropatia periférica é um efeito adverso associado a esquemas contendo bortezomibe (por exemplo, BDR e VR).[67][68]

Relatou-se que o DRC tem uma taxa de resposta de 83% (7% completa; 67% parcial).[69][70]​​​ A SLP mediana e a SG mediana são relatadas como sendo de aproximadamente 3 e 8 anos, respectivamente.[70]​​

O VR é relatado como tendo uma taxa de resposta de 100% (8% completa ou quase completa; 58% parcial).[71] A SLP mediana é relatada como sendo de aproximadamente 3 anos; as taxas de SLP e SG em 5 anos são relatadas como sendo de 41% e 94%, respectivamente (dados do resumo).[72]

Opções de tratamento primário: esquemas de inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK)

Ibrutinibe, um inibidor oral de BTK, é aprovado para o tratamento da MW como agente único ou combinado com rituximabe. O ibrutinibe como agente único apresenta uma taxa de resposta global de 100% (0% completa; 63% parcial) em pacientes não tratados previamente; no entanto, taxas de resposta mais baixas e mais lentas ocorrem nos pacientes com mutações no gene CXCR4.[73] A taxa de SLP a 18 meses estimada é relatada como sendo de 92%.[73] Foi demonstrado que o ibrutinibe associado a rituximabe melhora a taxa de SLP em 24 meses versus placebo com o rituximabe nos pacientes não tratados previamente (82% vs. 28%, respectivamente).[74] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[74][75]​​​​​

O zanubrutinibe, um inibidor oral de BTK de última geração, é aprovado para o tratamento de MW. O zanubrutinibe melhorou a taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial muito boa) em comparação ao ibrutinibe (36.3% vs. 25.3%, respectivamente, no acompanhamento de 44.4 meses) em pacientes com MW com mutação MYD88 L265P (18.4% virgens de tratamento; 81.6% com MW recidivada/refratária).[76][77]​​​ A SLP e a SG medianas não foram atingidas em 44.4 meses. Uma taxa de resposta mais baixa é relatada naqueles com mutação CXCR4 (21.2% com zanubrutinibe vs. 10.0% com ibrutinibe).

Os inibidores de BTK (ibrutinibe, zanubrutinibe) são administrados continuamente (por via oral) até a progressão da doença ou intolerância.[37]

Inibidores de BTK: segurança e tolerabilidade

Há um aumento do risco de arritmias cardíacas fatais e graves, insuficiência cardíaca, hipertensão e sangramento/hematomas com ibrutinibe.[18][73][74][78][79][80][81]​​​ O risco é aumentado em pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, histórico de arritmia cardíaca) e naqueles com infecção aguda ou que estão recebendo varfarina.

A avaliação clínica da história e função cardíaca deve ser realizada antes de iniciar o ibrutinibe. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento em relação a arritmias cardíacas e sinais de deterioração da função cardíaca, e tratados clinicamente conforme apropriado. A pressão arterial deve ser monitorada e a medicação anti-hipertensiva deve ser iniciada ou ajustada conforme necessário.[82]

Os riscos e benefícios de iniciar ou manter o tratamento com ibrutinibe devem ser cuidadosamente avaliados; pode ser necessário considerar um tratamento alternativo.

Arritmias cardíacas podem ocorrer com zanubrutinibe; pacientes com comorbidades cardíacas ou infecção aguda podem apresentar maior risco.[83][84]​​​ No entanto, o zanubrutinibe pode causar menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[76][77]​​ Considere implementar precauções de segurança com ibrutinibe (descritas acima) em pacientes recebendo qualquer inibidor de BTK. As diretrizes de prática do Reino Unido para o manejo de complicações cardiovasculares associadas aos inibidores de BTK foram publicadas.[79]

O rebote de IgM pode ocorrer após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK. Continue a terapia com inibidor de BTK até que a próxima linha de terapia seja iniciada ou monitore o rebote de IgM após a descontinuação da terapia com inibidor de BTK.[37]

Plasmaférese para hiperviscosidade sintomática

A plasmaférese (troca de plasma) pode ser usada para tratar de maneira urgente os pacientes com MW que apresentem hiperviscosidade sintomática (síndrome de hiperviscosidade).[35][36][57][85] Ela também pode ser realizada profilaticamente (antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com IgM >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação tumoral. Embora a plasmaférese reduza rapidamente a IgM sérica na MW, seus efeitos são geralmente transitórios.[85]

Transfusões de eritrócitos podem ser administradas após a plasmaférese se o paciente apresentar anemia grave, mas é necessária cautela para se evitar uma exacerbação da hiperviscosidade.[29] Aquecedores de sangue devem ser usados durante a plasmaférese nos pacientes com crioglobulinemia ou doença por crioaglutininas para prevenir a crioprecipitação e/ou aglutinação de eritrócitos.[29][35]​​​[85]

Fatores que informam a seleção do tratamento

A abordagem de tratamento ideal para MW não está clara porque faltam ensaios clínicos randomizados e controlados comparando diferentes esquemas.[86]​ A maioria dos ensaios de medicamentos para a MW é pequena (<100 pacientes) e observacional.

As decisões de tratamento em pacientes sintomáticos são baseadas principalmente em:[36][37]​​[57][58][60]​[87]

  • Necessidade de controle imediato da doença ou alívio de sintomas de complicações (ou seja, carga tumoral)

  • Aptidão/fragilidade do paciente

  • Preferências do paciente

Baixa carga tumoral

  • Os pacientes com baixa carga tumoral (ou seja, anemia leve sem outras citopenias, hiperviscosidade ou organomegalia) e sintomas leves não necessitam de tratamento para controle imediato da doença.[57]

  • O DRC ou BR é o tratamento inicial preferencial para os pacientes mais jovens com baixa carga tumoral.[57]

Alta carga tumoral

  • Pacientes sintomáticos com alta carga tumoral (por exemplo, com citopenias graves, hiperviscosidade, organomegalia, crioglobulinemia sintomática, hemólise grave devido à doença por crioaglutininas) requerem tratamento para controle imediato da doença e alívio dos sintomas.[36][37][58]

  • Os esquemas de ação rápida, como BR, BDR, VR e ibrutinibe (com ou sem rituximabe) podem ser usados como tratamento inicial em pacientes mais jovens com alta carga tumoral.[57]

  • A plasmaférese pode ser usada para tratar a hiperviscosidade sintomática na urgência. Também pode ser usada profilaticamente (ou seja, antes de se iniciar o tratamento à base de rituximabe) nos pacientes com IgM >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[35][57][85]

Aptidão/fragilidade do paciente

  • Os pacientes mais idosos, frágeis e aqueles com comorbidades significativas podem ser considerados para tratamento inicial com esquemas menos tóxicos, como DRC ou ibrutinibe (com ou sem rituximabe).[29]​​​[56][57]​​​[58]​​ O ibrutinibe também pode ser uma opção para pacientes que não toleram quimioterapia. Os esquemas alternativos incluem quimioterapia com agente único (por exemplo, clorambucila) com ou sem rituximabe, ou o rituximabe isolado.[29]​​​[56][57]​​[58]

  • Pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e aqueles com infecção aguda ou que estejam recebendo varfarina podem apresentar aumento do risco de toxicidade com ibrutinibe; portanto, é necessária uma consideração cuidadosa dos riscos e benefícios.[18][73][78]

  • O zanubrutinibe é altamente eficaz e, em geral, causa menos toxicidade cardiovascular do que o ibrutinibe.[76][77]

Terapia de manutenção

Os pacientes que respondem ao tratamento inicial com quimioimunoterapia contendo rituximabe são observados até a recidiva. Os pacientes podem ser considerados para terapia de manutenção com monoterapia com rituximabe, mas isso não é recomendado rotineiramente e é controverso, considerando os dados limitados e a incerteza quanto ao seu impacto na sobrevida e risco de toxicidade (por exemplo, aumento da imunossupressão secundária e infecções).[88][89][90]​

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dos EUA recomendam a consideração de rituximabe de manutenção em pacientes selecionados que podem se beneficiar da manutenção (por exemplo, aqueles com idade >65 anos e aqueles com um escore de risco alto no International Prognostic Scoring System for Waldenström's macroglobulinaemia [IPSSWM]).[37][90]​​

Doença recidivante ou refratária

A recidiva após o tratamento inicial é comum nos pacientes com MW. A terapia de resgate pode ser usada após uma recidiva ou se houver ausência de resposta ao tratamento inicial (ou seja, doença refratária). Os pacientes devem ser incentivados a participar de um ensaio clínico sempre que possível.

Não existe um padrão de cuidados para doença recidivante ou refratária. No entanto, a duração da resposta com o tratamento inicial pode ajudar a orientar a terapia de resgate.[35]​​​​[57][58][87]​​[91]​​​ Outras considerações incluem:

  • Tipo de resposta obtida com o tratamento inicial (por exemplo, completa, parcial muito boa, parcial ou mínima). Consulte Critérios.

  • Esquema usado para o tratamento inicial

  • Tolerância ao tratamento inicial

  • Características do paciente (por exemplo, idade, comorbidades)

  • Características da doença e complicações na recidiva (por exemplo, hiperviscosidade)

  • Adequação para transplante de células-tronco (TCT; e prevenção de agentes tóxicos para células-tronco)

Recidiva ocorrendo <1 ano após o tratamento inicial, ou doença refratária

  • O ibrutinibe (com ou sem rituximabe) como terapia de resgate pode ser considerado se a recidiva ocorrer <1 ano após a quimioimunoterapia inicial ou se houver doença refratária (ou seja, ausência de resposta à quimioimunoterapia inicial).[57]

  • Foi relatado que o ibrutinibe como agente único apresentou uma taxa de resposta global de 90.5% nos pacientes previamente tratados, mas a resposta foi afetada pelo pelo status para mutação em MYD88 e CXCR4.[18] Os pacientes com MYD88 de tipo selvagem e CXCR4 de tipo selvagem foram os menos responsivos ao ibrutinibe como agente único. Os pacientes com mutação em MYD88 e CXCR4 de tipo selvagem tiveram a resposta mais alta.[18] A SG em 5 anos foi de 87% (93% para pacientes com mutação MYD88/CXCR4 selvagem; 80% para mutação MYD88/mutação CXCR4).[92]

  • Foi relatado que ibrutinibe associado a rituximabe tem uma taxa de SLP em 30 meses de 80% em comparação com 22% com placebo associado a rituximabe em pacientes previamente tratados (dados de subgrupos).[74] Foi constatado que as mutações em MYD88 e CXCR4 têm pouco impacto nos desfechos de SLP com o ibrutinibe associado ao rituximabe.[74][75]​

  • Os inibidores de BTK de última geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe, são altamente eficazes e, em geral, apresentam menos toxicidade cardiovascular do que ibrutinibe.[76][77]​​[93]​ O acalabrutinibe não é aprovado para o tratamento de MW nos EUA ou na Europa, mas as diretrizes da NCCN dos EUA recomendam o uso off-label na MW previamente tratada (com base nos resultados de um grande ensaio clínico de fase 2 de braço único).[37]​[93]

  • A quimioterapia de resgate seguida por TCT (autólogo ou alogênico) é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiveram recidiva ou que têm doença refratária).[29]​​[56][57]

Recidiva ocorrendo entre 1 e 3 anos após o tratamento inicial

  • Ibrutinibe (com ou sem rituximabe) como terapia de resgate pode ser considerado se a recidiva ocorrer entre 1 e 3 anos após a quimioimunoterapia inicial.[57]​

  • Um esquema de quimioimunoterapia diferente daquele usado para o tratamento inicial também pode ser considerado para terapia de resgate se o ibrutinibe não for adequado ou se ocorrer recidiva posteriormente neste período de tempo (por exemplo, 3 anos).​​​​​[57]​​ Por exemplo, se DRC tiver sido usado inicialmente, então BR, BDR ou VR podem ser considerados, dependendo da idade, comorbidades e preferência do paciente.[63][94][95][96][97][98]

  • O ibrutinibe pode ser considerado para pacientes idosos, frágeis e aqueles que não toleram quimioterapia. Pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e aqueles com infecção aguda ou que estejam recebendo varfarina podem apresentar aumento do risco de toxicidade com ibrutinibe; portanto, é necessária uma consideração cuidadosa dos riscos e benefícios.[18][73][78]

  • Os inibidores de BTK de última geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe, são altamente eficazes e, em geral, apresentam menos toxicidade cardiovascular do que ibrutinibe.[76][93]​ O acalabrutinibe não é aprovado para o tratamento de MW nos EUA ou na Europa, mas as diretrizes da NCCN dos EUA recomendam o uso off-label na MW previamente tratada (com base nos resultados de um grande ensaio clínico de fase 2 de braço único).[37]​[93]

  • A quimioterapia de resgate seguida por TCT (autólogo ou alogênico) é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiveram recidiva ou que têm doença refratária).[29]​​[56][57]

Recidiva ocorrendo >3 anos após o tratamento inicial

  • Devido à eficácia e tolerabilidade dos inibidores de BTK, eles são cada vez mais usados em caso de recidiva, inclusive recidivas tardias, pois são muito mais bem tolerados do que a quimioterapia. No entanto, os pacientes com recidiva >3 anos após receberem a quimioimunoterapia inicial podem ser tratados com o mesmo esquema usado para o tratamento inicial, se tolerado e aceitável para o paciente.[57]​ De forma alternativa, um esquema diferente pode ser usado. Por exemplo, se DRC tiver sido usado inicialmente, então BR, BDR, VR ou ibrutinibe (com ou sem rituximabe) podem ser considerados, dependendo da idade, das comorbidades e da preferência do paciente.[63][94][95][96][97][98]

  • O ibrutinibe pode ser considerado para pacientes idosos, frágeis e aqueles que não toleram quimioterapia. Pacientes com comorbidades cardíacas (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, história de arritmia cardíaca) e aqueles com infecção aguda ou que estejam recebendo varfarina podem apresentar aumento do risco de toxicidade com ibrutinibe; portanto, é necessária uma consideração cuidadosa dos riscos e benefícios.[18][73][78]

  • Os inibidores de BTK de última geração, zanubrutinibe e acalabrutinibe, são altamente eficazes e, em geral, apresentam menos toxicidade cardiovascular do que ibrutinibe.[76][93]​​​ O acalabrutinibe não é aprovado para o tratamento de MW nos EUA ou na Europa, mas as diretrizes da NCCN dos EUA recomendam o uso off-label na MW previamente tratada (com base nos resultados de um grande ensaio clínico de fase 2 de braço único).[37][93]

  • Outros esquemas de quimioimunoterapia podem ser considerados para a terapia de resgate, mas devem ser usados com cautela devido à toxicidade.[99][100]​​ Os agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos são tóxicos para as células-tronco e devem ser evitados naqueles que podem ser considerados para TCT autólogo.

  • A quimioterapia de resgate seguida por TCT (autólogo ou alogênico) é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiveram recidiva ou que têm doença refratária).[29]​​[56][57]

A plasmaférese pode ser realizada nos pacientes com doença recidivada ou refratária para tratar a hiperviscosidade sintomática de maneira urgente. Ela também pode ser realizada profilaticamente (isto é, antes de se iniciar a terapia de resgate à base de rituximabe) nos pacientes com IgM >40 g/L (ou viscosidade sérica >4 centipoise) para minimizar o risco de exacerbação de IgM.[35][57][85]

Transplante de células-tronco

A avaliação prévia do receptor do transplante pode informar o esquema preparatório e é usada para estimar o risco de complicações pós-transplante.[101]

Transplante autólogo de células-tronco (TACT)

  • A quimioterapia de resgate seguida por TACT é uma opção para pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos com doença quimiossensível avançada ou agressiva que tiverem tido recidiva ou que tiverem doença refratária).[29]​​[56][57]

  • O TACT não é recomendado para os pacientes com doença quimiorresistente ou para aqueles que tenham recebido mais de três linhas de quimioterapia.[56][102]​

  • O uso de TACT na MW é controverso devido à falta de ensaios clínicos randomizados e à disponibilidade de terapias direcionadas eficazes.[36] Embora o TACT seja seguro e eficaz, não está claro se leva a melhores desfechos que outros tratamentos.[102][103]

  • A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o TACT em 5 anos é relatada como de 5.6%, e a taxa de SG em 5 anos é relatada como sendo de 68.5%.[102]

  • Para os pacientes mais jovens e aptos que são candidatos ao TACT, a exposição a agentes alquilantes e análogos de nucleosídeos deve ser cuidadosamente considerada, pois esses agentes são tóxicos para as células-tronco.[29][37]​​​​​[56][57]​​​​​​​ No entanto, o plerixafor pode ser usado para mobilizar células-tronco para a coleta, mesmo após o tratamento com agentes tóxicos para células-tronco.[101]

Transplante alogênico de células-tronco

  • O transplante alogênico de células-tronco (com condicionamento mieloablativo, não mieloablativo ou de intensidade reduzida) pode ser considerado para terapia de resgate em pacientes altamente selecionados com doença quimiossensível (por exemplo, pacientes mais jovens e aptos que tiverem tido falha em todos os outros tratamentos, incluindo o ibrutinibe e o TACT). No entanto, há um alto risco de mortalidade precoce e morbidade com esse procedimento. De preferência, deve ser realizado em um contexto de ensaio clínico.[37]​​​[56]​​​​[57]

  • A taxa de mortalidade não relacionada à recidiva com o transplante alogênico de células-tronco em 5 anos é relatada como sendo de aproximadamente 30%, e a taxa de SG em 5 anos como sendo entre 50% e 60%.[104][105][106]

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