Etiologia
A causa da macroglobulinemia de Waldenström (MW) é desconhecida. Fatores genéticos podem ter um papel, pois foram descritos grupos familiares.[11][12][13] Na grande maioria dos casos, a MW ocorre esporadicamente.[11]
Uma história de gamopatia monoclonal de imunoglobulina M (IgM) de significado indeterminado (MGUS) e/ou uma história familiar de um parente de primeiro grau com distúrbio linfoproliferativo de células B são os únicos fatores de risco fortemente apoiados por estudos epidemiológicos.[12][14][15][16]
A análise de ligação genética sugere que anormalidades nos cromossomos 1q e 4q podem estar envolvidas em casos familiares de MW.[17]
Em mais de 90% dos pacientes com MW, o tumor adquiriu uma mutação somática MYD88 L265P no cromossomo 3p.[18] Essa mutação (em conjunto com a tirosina quinase de Bruton [BTK]) atua como um direcionador para o crescimento do tumor de células B.[19] O fator de transcrição Sp1 independente da proteína MYD 88 emergiu como outro importante regulador da sobrevida e crescimento celular na MW.[20]
Outra mutação associada com a MW é a mutação no receptor de quimiocinas C1013G/C-X-C tipo 4 (CXCR4)-WHIM em aproximadamente 28% dos pacientes com MW (contra 7% em outros linfomas de baixo grau).[21] A mutação CXCR4 é uma mutação ativadora na MW e é encontrada em pacientes que têm uma mutação MYD88.[22] Essas mutações são críticas para a patogênese da doença e podem ser importantes para o desenvolvimento de tratamentos direcionados.[23][24] A minoria dos pacientes sem a mutação MYD88 tem um pior prognóstico e com menos resposta clínica ao tratamento direcionado com ibrutinibe.[18][25] Pacientes com uma mutação MYD88 sem a mutação CXCR4 podem ter a melhor resposta aos inibidores de BTK, inclusive ibrutinibe e zanubrutinibe.[18]
Fisiopatologia
Origem do clone maligno da MW
As células-tronco hematopoiéticas pluripotentes dão origem a células-tronco consignadas a linfócitos B que se desenvolvem em células B imaturas virgens de antígenos. Essas células amadurecem e expressam imunoglobulina M (IgM) ou IgD na superfície após completar a recombinação V(D)J e podem, se mover para os linfonodos e se unir a um antígeno usando seu anticorpo de superfície. Isso desencadeia o processo de maturação das células B dependentes de antígeno, durante o qual as células B se dividem em centros germinais linfoides, sendo submetidas a mutações genéticas (hipermutação somática) para selecionar os anticorpos com a maior afinidade de ligação para o antígeno. Além disso, ocorre um switching de classe de anticorpos para produzir novas classes de anticorpos IgE, IgG e IgA. A hipermutação somática tem alto risco de erros e transformações malignas. Foi levantada a hipótese de que o clone maligno de MW se origina de uma célula B que passou pelo estágio de hipermutação somática, mas ainda não passou pelo switching de classe de anticorpos.[26]
Aumento da frequência de anormalidades específicas no número de cópias [+4, del(6q23.3-6q25.3), +12 e +18q11-18q23] foram observados na MW sintomático (73%) e MW indolente (20%) em comparação com a gamopatia monoclonal de IgM de significado indeterminado (18%), sugerindo uma transformação em várias etapas de células B clonais.[27]
Os dois principais processos fisiopatológicos característicos da MW são:
Infiltração e proliferação descontrolada de células linfoplasmocitárias malignas na medula óssea e órgãos viscerais, causando falência da medula óssea, linfadenopatia e esplenomegalia.
Produção de IgM monoclonal anormal de alto peso molecular causando sintomas relacionados à hiperviscosidade e dano direto dos nervos (neuropatia) e outros alvos (por exemplo, eritrócitos, fatores de coagulação). A hiperviscosidade requer tratamento urgente.
Classificação
Revisão de 2022 da classificação das neoplasias linfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS)[1]
A OMS classifica a MW como um tipo de linfoma linfoplasmacítico (LPL) no grupo de neoplasias de células B maduras.
A classificação da OMS reconhece dois subtipos de LPL:
LPL/MW tipo IgM (definido como LPL na medula óssea com IgM monoclonal no sangue)
LPL do tipo não MW (inclui: LPL na medula óssea com proteína monoclonal IgG ou IgA; ou LPL não secretor; ou LPL com IgM sem envolvimento da medula óssea)
A Classificação de Consenso Internacional de Neoplasias Linfoides Maduras: um relatório do Clinical Advisory Committee[2]
A Classificação de Consenso Internacional (ICC) classifica a MW como um LLP do grupo de neoplasias de células B maduras, mas não distingue nenhum subtipo de LLP.
Classificação clínica[3]
Existem dois subgrupos clínicos de MW:
Macroglobulinemia de Waldenström (MW) sintomática que requer tratamento
MW latente. É definida como a MW assintomática sem indicações clínicas para tratamento por um mínimo de 12 meses após o diagnóstico.
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal