Abordagem
O diagnóstico de deficiência de hormônio do crescimento (DGH) é baseado em uma combinação de avaliação do fenótipo clínico, testes de provocação de GH, medição do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF1) e proteína 3 de ligação ao IGF (IGFBP3), e neurorradiologia. Os testes de provocação de GH são contraindicados nas crianças com menos de 1 ano de idade.
Mais comumente, pacientes com DGH congênita apresentam-se na primeira infância ou infância, tipicamente com uma baixa velocidade de crescimento e baixa estatura. Em pacientes com deficiências hormonais hipofisárias combinadas (DHHC), os sinais e sintomas apresentados são das anormalidades hormonais individuais.
Investigações para deficiência de hormônio do crescimento (DGH) e encaminhamento para um endocrinologista pediátrico são indicados em qualquer criança com:[1][30]
Baixa estatura grave (>3 escores de desvio-padrão [EDP] abaixo da média para a população)
Altura >2 EDP abaixo da média e uma velocidade de crescimento ao longo de 1 ano de >1 EDP abaixo da média, ou uma diminuição no EDP de altura >0.5 ao longo de 1 ano em crianças com mais de 2 anos de idade
EDP de altura >1.5 EDP abaixo do EDP-alvo de altura
Velocidade de altura >2 EDP abaixo da média ao longo de 1 ano, ou >1.5 EDP abaixo da média ao longo de 2 anos na ausência de baixa estatura
Uma lesão intracraniana
DHHC
História perinatal/neonatal sugestiva
Irradiação pós-craniana
História familiar positiva
A avaliação da DGH e/ou de deficits de outros hormônios hipofisários deve ser realizada por um endocrinologista pediátrico em um centro especializado. As deficiências hormonais hipofisárias podem evoluir, por isso é necessário fazer um monitoramento regular, clínico e com investigações.
Deficiência de hormônio do crescimento (DGH) congênita
Crescimento insuficiente e/ou baixa estatura na infância são tipicamente as queixas primárias em pacientes com DGH congênita. No entanto, o deficit de crescimento pode apresentar-se ainda na primeira infância.[31][32] O diagnóstico também pode ser evidente na presença de hipoplasia do nervo óptico ou outros defeitos da linha média em uma idade precoce.
Os pacientes apresentam uma aparência facial e biotipo característicos. A cabeça parece grande com uma bossa frontal, um nariz pequeno, obesidade troncular, características faciais imaturas, hipoplasia da porção média da face e dentição protelada. Eles têm uma massa corporal magra reduzida e um aumento da gordura corporal total. Alguns pacientes são diagnosticados somente após a ausência do estirão de crescimento puberal, apesar do desenvolvimento de características sexuais secundárias (a menos que a deficiência de gonadotrofina coexistente também esteja presente).
O diagnóstico de DGH congênita isolada raramente é feito no período neonatal, a menos que haja a presença de fatores de risco óbvios, como defeitos da linha média (por exemplo, holoprosencefalia, displasia septo-óptica ou fenda labial e fenda palatina bilaterais graves). Peso e comprimento ao nascer foram relatados como normais em pacientes com DGH congênita. No entanto, a DGH em combinação com a DHHC podem apresentar-se no neonato com baixa aceitação alimentar, apneia, sepse recorrente e convulsões. A hipoglicemia pode indicar deficiência de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), embora também possa estar presente com a DGH isolada.[33] O hipotireoidismo devido à deficiência do hormônio estimulante da tireoide (TSH) resulta em instabilidade de temperatura e icterícia neonatal prolongada. Embora o ACTH não regule o sistema renina-angiotensina, os pacientes podem apresentar hiponatremia, mas sem hipercalemia. Ocasionalmente, os pacientes apresentam deficiência de arginina-vasopressina (AVP-D; antes conhecida como diabetes insípido central) no período neonatal, em particular com defeitos da linha média associados. A deficiência de gonadotrofina pode apresentar-se como criptorquidia e um pênis pequeno ao nascer (ou com puberdade tardia na adolescência); um pequeno falo pode estar presente mesmo na ausência de deficiência de gonadotrofina na DGH isolada.
A história perinatal pode revelar outras complicações gestacionais ou perinatais, como prematuridade, sangramento gestacional, complicações do parto, sofrimento fetal ou asfixia.[7] O parto pélvico ou outro parto instrumental é mais comum.[31] No entanto, é difícil diferenciar se o hipopituitarismo é realmente responsável por essas complicações perinatais ou se os próprios problemas perinatais causam o hipopituitarismo.
Durante o período neonatal, as concentrações de GH são maiores no neonato nascido a termo durante a primeira semana de vida do que durante a infância, mas caem rapidamente nas semanas seguintes.[34] Por outro lado, as concentrações de IGF1 (estimuladas pelo GH) não são confiáveis como teste de triagem neonatal, pois permanecem baixas pelo menos nos primeiros 18 meses de idade.[35] Uma concentração aleatória de GH menor ou igual a 5 microgramas/L (5 nanogramas/mL) durante os primeiros 7 dias de vida acompanhada por outras deficiências de hormônios hipofisários e/ou a tríade de imagem clássica da síndrome de interrupção do pedúnculo hipofisário (PSIS) é suficiente para diagnosticar DGH.[34] Um corte de GH de 7 microgramas/L (7 nanogramas/mL) medido em um cartão de triagem neonatal por um ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) policlonal altamente sensível mostrou ter 100% de sensibilidade e 98% de especificidade.[35] Os testes de estimulação de GH são contraindicados durante o período neonatal, e uma baixa concentração de GH no momento da hipoglicemia isoladamente não é suficiente para diagnosticar DGH. É importante observar que a sensibilidade e a especificidade dos exames laboratoriais são limitadas nesta coorte, principalmente em prematuros devido à imaturidade do eixo hipotálamo-hipofisário e à falta de dados e intervalos de referência normativos. Um alto índice de suspeição para DHHC e o tratamento precoce desses pacientes são vitais para evitar a descompensação clínica. O tratamento envolve a reposição fisiológica das deficiências hormonais relevantes e requer monitoramento ao longo da vida.[34]
DGH adquirida
Uma história detalhada deve ser coletada para avaliar a causa da DGH adquirida pós-parto em cada criança com crescimento insuficiente e baixa estatura. Os pacientes com DGH adquirida após tumores do sistema nervoso central (SNC) ou radioterapia podem, às vezes, ser diagnosticados apenas após investigações planejadas para avaliar os danos à hipófise.
Na apresentação, a maioria das crianças com tumores suprasselares, como um craniofaringioma e glioma óptico tem sintomas relacionados ao aumento da pressão intracraniana, incluindo cefaleia, vômitos e distúrbios visuais, por causa da proximidade da região selar das estruturas vitais (ventrículos, nervos ópticos e quiasma).[13][14][15][36] Em comparação com adultos, a incidência de cefaleia, náuseas ou vômitos, e hidrocefalia é significativamente maior em crianças com craniofaringiomas.[15] A maioria dos pacientes também tem outras manifestações endócrinas, particularmente AVP-D, mas estas podem não ser detectadas se não forem especificamente investigadas. É importante ressaltar que os sintomas e sinais de excesso hormonal também podem apontar para um adenoma hipofisário secretor, mais comumente um prolactinoma (por exemplo, galactorreia, oligo/amenorreia).
Certas lesões têm uma predisposição para causar disfunção endócrina específica além da DGH no momento do diagnóstico. A presença de AVP-D também deve levantar a suspeita de outras lesões neoplásicas, como germinoma suprasselar, ou distúrbios infiltrativos e inflamatórios, como histiocitose das células de Langerhans e, raramente, hipofisite e sarcoidose. Os gliomas da via óptica (particularmente em associação com neurofibromatose do tipo 1) e os hamartomas hipotalâmicos podem se manifestar como puberdade precoce central (dependente de gonadotrofina), enquanto tumores de células germinativas secretoras de gonadotrofina coriônica humana (hCG) podem causar puberdade precoce independente de gonadotrofina. Os tratamentos que causam danos ao hipotálamo e/ou hipófise, como cirurgia e radioterapia, podem aumentar ainda mais o risco de desenvolvimento de DGH.
A lesão cerebral traumática tem sido reconhecida como uma causa da DGH adquirida em adultos, mas há poucos dados com crianças. As células somatotróficas estão localizados nas asas da hipófise. O suprimento vascular vem dos vasos portais, e eles são vulneráveis à interrupção do suprimento sanguíneo após um traumatismo cranioencefálico. A DGH é a deficiência mais comum observada após um trauma.[17][18] Deficiências hormonais podem ser identificadas nos primeiros dias ou semanas do pós-trauma (fase aguda) ou podem se desenvolver ao longo do tempo (efeito tardio). Como não existe sobreposição entre os sintomas e sinais de hipopituitarismo e os de sequelas neuropsicológicas, é possível que uma evolução tardia ou deficiências parciais possam permanecer não diagnosticadas por longos períodos.
As crianças com talassemia geralmente mantêm suas taxas de crescimento na infância, com o deficit de crescimento se manifestando na puberdade, ocasionando baixa estatura desproporcional e encurtamento troncular. A adeno-hipófise é sensível à sobrecarga de ferro, e as células de gonadotrofina parecem ser particularmente vulneráveis. O deficit do desenvolvimento puberal e o comprometimento do crescimento são as complicações endócrinas mais proeminentes, e podem ocorrer apesar do início precoce da quelação. Estima-se que 56% dos pacientes talassêmicos tenham, pelo menos, uma endocrinopatia, que quase metade tenha hipogonadismo (40% a 59%), e que 33% a 36% manifestem um deficit de crescimento que é atribuído à DGH em alguns pacientes.[19]
A tuberculose hipofisária é extremamente rara e pode haver outras características clínicas da doença que permitam o diagnóstico. Quando a hipófise está comprometida, a DGH é a anomalia endócrina mais comum. Uma história pregressa de meningite ou encefalite também deve ser averiguada.
Uma anamnese social completa deve ser realizada em todos os pacientes, particularmente naqueles que se apresentam com baixo ganho de peso e deficit de crescimento. Crianças que foram vítimas de abuso e negligência apresentam baixa estatura e um padrão de comportamento característico que inclui hiperfagia, hábitos alimentares anormais que mimetizam transtornos alimentares compulsivos orgânicos, vômitos e polidipsia. Elas podem ter documentadas uma DGH que se torna reversível após a remoção do ambiente abusivo.[20]
Avaliação do crescimento
É importante avaliar as medidas seriadas apresentadas em um gráfico de crescimento, que devem ser realizadas a um intervalo mínimo de 6 meses. Deve-se usar cautela ao calcular a altura e o peso com base na idade cronológica real da criança. O comprimento deve ser medido na posição supina nos lactentes até a idade de 2 anos e, depois disso, na posição ortostática. Idealmente, as medições devem ser feitas utilizando-se um dispositivo, como um estadiômetro de Harpenden, e pela mesma pessoa em ocasiões consecutivas, de modo a reduzir o erro inter-observadores.[37]
A baixa estatura na DGH é proporcional (envolvendo igualmente o tronco e os membros inferiores) e, geralmente com uma alta relação de peso-altura. Relação de peso-altura normal ou reduzida pode sugerir uma doença crônica secundária a um tumor do SNC, infecção ou ingestão calórica inadequada decorrente de privação psicossocial. O perímetro cefálico também deve ser calculado em crianças <3 anos para detectar hidrocefalia.
O crescimento está fortemente relacionado ao potencial genético. A altura-alvo da criança é calculada da seguinte forma:
Menina = (altura da mãe em cm + altura do pai em cm)/2 - 6.5 cm
Menino = (altura da mãe em cm + altura do pai em cm)/2 + 6.5 cm
A altura na DGH geralmente cruza os percentis no sentido decrescente, o que reflete uma velocidade de crescimento baixa anormal.
Investigações iniciais
Idade óssea
A maturação óssea está protelada em relação à idade cronológica. Ela é avaliada pela radiografia. A aparência radiográfica de centros epifisários representativos é comparada aos padrões apropriados publicados para a idade e o sexo. O método mais comumente utilizado é o de Greulich e Pyle, que examina o punho e a mão esquerda, mas outros métodos, como o exame do joelho pode ser mais útil em lactentes. A idade óssea também pode ser utilizada para prever a altura final, utilizando as tabelas de Bayley e Pinneau.[38]
Testes de função tireoidiana (TFTs)
A tiroxina livre (T4L) e o TSH devem ser medidos em todas as crianças com crescimento deficiente para descartar o hipotireoidismo como a principal causa da baixa estatura ou para detectar a deficiência de TSH associado.
fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e proteína 3 de ligação ao IGF (IGFBP3)
Valores inferiores a -2 EDP, corrigidos para a idade e o sexo, são indicativos de DGH; no entanto, concentrações normais não descartam DGH (por exemplo, em pacientes pós-radiação).[39][40] As concentrações também podem estar alteradas no hipotireoidismo, na desnutrição e nas doenças crônicas.
Testes de função da hipófise
Além do acima, um conjunto completo de testes de função hipofisária basais deve ser realizado. Isso deve incluir um ACTH às 8h da manhã, cortisol, hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante, testosterona/estradiol e prolactina para investigar uma DHHC potencialmente associada. O estado do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal deve ser conhecido antes de se realizarem testes de provocação de GH mais detalhados.
Perfil básico de hematologia e bioquímica
Todas as crianças com baixa estatura devem ser submetidas a um perfil básico completo de hematologia e bioquímica, incluindo hemograma completo, testes de função renal e hepática, perfil ósseo, eletrólitos séricos/plasmáticos, rastreamento celíaco e marcadores inflamatórios (velocidade de hemossedimentação, proteína C-reativa) para descartar outras causas.[41] Consulte Avaliação da baixa estatura.
Investigações adicionais
Testes de provocação de GH
O eixo GH-IGF-1 pode ser estimulado com diversos agentes de provocação, como insulina, glucagon, arginina e clonidina. Vários pontos de corte foram usados variando entre 5 a 10 microgramas/L (5-10 nanogramas/mL), mas a DGH é geralmente definida no Reino Unido como um valor de <7 microgramas/L (<7 nanogramas/mL) em duas ocasiões.[1][42] O teste de tolerância à insulina é considerado o teste definitivo para a avaliação do eixo GH-IGF-1 e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. No entanto, o teste pode ser extremamente inseguro em lactentes e crianças pequenas.[43] O hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) não deve ser usado quando houver suspeita de que a deficiência de GH seja de origem hipotalâmica, como nos pacientes com história de radioterapia.[44] Dois testes de provocação melhoram a sensibilidade. Os testes de provocação de GH são contraindicados em crianças com menos de 1 ano de idade.
Durante a puberdade, as concentrações de GH são fisiologicamente maiores nas crianças que não têm DGH. Tanto a British Society for Pediatric Endocrinology and Diabetes (BSPED) quanto a Pediatric Endocrine Society sugerem que o priming deve ser realizado em determinadas faixas etárias (a BSPED recomenda isso em meninos >10 anos de idade com volumes testiculares <6 mL e meninas >9 anos de idade com estágio de Tanner B1-2).[42][45] No entanto, a prática ao redor da Europa permanece inconsistente.[46]
O hipotireoidismo deve ser excluído antes do teste de GH.
Um único nível de GH <7 microgramas/L (<7 nanogramas/mL) obtido aleatoriamente, durante a primeira semana de vida, demonstrou ter 90% de sensibilidade e ser 98% específico para o diagnóstico de DGH neonatal.[35] A orientação sugere que um nível aleatório de GH <5 microgramas/L (<5 nanogramas/mL) em neonatos com hipoglicemia está associado a deficits hormonais hipofisários adicionais e/ou a uma ressonância nuclear magnética (RNM) hipofisária anormal.[42]
Neuroimagem
A ressonância nuclear magnética (RNM) cranioencefálica ajuda a identificar anomalias congênitas do prosencéfalo e hipófise, quiasma óptico e nervos ópticos.[47][48] As anomalias da hipófise anterior e posterior na DGH congênita são altamente variáveis.[3]
A RNM também detectará anomalias adquiridas, como uma massa suprasselar sólida/cística que se estende para o hipotálamo e o terceiro ventrículo (craniofaringioma), gliomas ópticos, cistos da fenda de Rathke e cistos aracnoides. Lesões inflamatórias, como a histiocitose de células de Langerhans serão reveladas como um espessamento do pedúnculo hipofisário.
A tomografia computadorizada (TC) cranioencefálica e a radiografia de crânio podem ajudar a detectar anomalias ósseas e calcificação intracraniana (craniofaringiomas).
Avaliação completa da hipófise
A confirmação do diagnóstico de DGH requer uma avaliação completa da hipófise para excluir outras disfunções hormonais da hipófise anterior e/ou posterior.
Neonatos: o baixo nível de insulina sérica, na presença de hipoglicemia com baixas concentrações séricas de hormônio do crescimento (GH) e cortisol, sugere hipopituitarismo, embora a hipoglicemia crônica possa estar associada a respostas contrarregulatórias insuficientes do GH e do cortisol.[49] O diagnóstico de DHHC deve ser confirmado com TFTs (baixo T4L e TSH baixo ou inadequadamente normal) e uma resposta de cortisol abaixo do ideal ao estímulo com ACTH (tetracosactida) sintético.
Em crianças mais velhas, um TSH baixo ou inadequadamente normal com concentrações baixas de T4L indica deficiência de TSH. Um teste de rotina do hormônio liberador de tireotrofina (TRH) não é rotineiramente recomendado.[50][51][52] Concentrações de prolactina sérica basal de <217 picomoles/L (<5 nanogramas/mL) são geralmente indicativas de deficiência de prolactina, que pode ser confirmada por uma resposta insatisfatória ao TRH. A deficiência de gonadotrofina é confirmada por uma resposta insatisfatória ao hormônio liberador de gonadotrofina, dependendo da idade. A deficiência de ACTH pode ser diagnosticada como uma resposta insatisfatória de cortisol após um teste de tolerância à insulina ou ao ACTH. Em alguns pacientes, pode ser necessária uma amostra de 24 horas de cortisol plasmático.[53] A estimulação dos testículos com hCG em meninos na puberdade também pode ser utilizada para diagnosticar uma deficiência de gonadotrofina.[54]
Encaminhamento para um especialista e outros testes com base na avaliação clínica
Pacientes com anomalias oculares devem ser encaminhados para um oftalmologista para excluir uma hipoplasia do nervo óptico/displasia septo-óptica.
Pacientes com tumores do SNC devem continuar sendo avaliados e monitorados por uma equipe de especialistas pediátricos, incluindo neurologistas, neurocirurgiões, oncologistas, endocrinologistas, oftalmologistas e radiologistas.
Talvez seja necessário fazer um encaminhamento para outro especialista, conforme indicado: por exemplo, um psicólogo e um assistente social para os casos de privação psicossocial.
Estudos genéticos
O papel da genética no diagnóstico de DGH congênita ainda não foi estabelecido, mas é cada vez mais oferecido no cenário clínico ao invés do de pesquisa. Tecnologias de sequenciamento de última geração, que podem analisar múltiplos genes simultaneamente, se tornaram mais acessíveis, o que levou ao aumento do seu uso na confirmação do diagnóstico genético.[41] Consanguinidade parental, história familiar positiva, anormalidades craniofaciais e da linha média cerebral e outras características sindrômicas tornam um diagnóstico genético mais provável.
Rastreamento mutacional adequado é um importante complemento para avaliação e tratamento do paciente porque fornece uma melhor compreensão do processo fisiopatológico, embora as mutações sejam raras em pacientes com hipopituitarismo esporádico.[11][55] No entanto, a detecção de mutações pode acarretar um diagnóstico precoce de deficiências hormonais adicionais naqueles pacientes com mutações nos genes em que o fenótipo hormonal esteja bem estabelecido (por exemplo, mutações no PROP1, POU1F1).
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