Abordagem

A doença pré-invasiva (neoplasia intraepitelial cervical [NIC]) pode regredir espontaneamente, mas se não for tratada pode evoluir para um câncer cervical invasivo. O manejo da doença pré-invasiva é baseado nos resultados dos exames de rastreamento, idade e grau de NIC.[96]

  • Para pacientes com baixo risco de progressão (por exemplo, NIC 1 ou idade inferior a 25 anos), a vigilância (com exames para papilomavírus humano [HPV], citologia cervical e/ou colposcopia) geralmente é a opção de escolha.

  • Para pacientes com maior risco de progressão (por exemplo, idade superior a 25 anos e NIC 2 ou NIC 3), o tratamento pode envolver colposcopia com biópsia e/ou excisão ou ablação (por exemplo, procedimento de excisão eletrocirúrgica por alça, biópsia em cone a laser, excisão com alça diatérmica da zona de transformação ou biópsia por conização com bisturi a frio) para remover a zona de transformação e produzir uma amostra para análise histológica.

​Os tratamentos de excisão e ablação local para a doença pré-invasiva e invasiva inicial estão associados a um aumento do risco de nascimentos pré-termo.[129] A excisão está associada a maior frequência e gravidade de sequelas adversas do que a ablação, que aumentam com maior profundidade e dimensões do cone.

O tratamento do câncer cervical invasivo baseia-se no estádio da doença, no desejo de preservar a fertilidade e na capacidade funcional da paciente (isto é, na adequação para cirurgia). Geralmente, adenocarcinomas são tratados da mesma forma que carcinomas de células escamosas.[100] Neste tópico, utiliza-se o estadiamento da International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) atualizada em 2018.[118][119]​

Os desejos reprodutivos das pacientes em idade reprodutiva devem ser discutidos e os riscos de infertilidade e as opções de preservação da fertilidade explicadas antes de iniciar o tratamento.[130][131] Em pacientes com doença em estádio inicial (estádios IA1 a IB2) que desejam manter a fertilidade, ajustes no tratamento podem ser apropriados em circunstâncias específicas.[131][132]

As opções de tratamento para o câncer cervical invasivo incluem biópsia em cone, histerectomia, traquelectomia, radioterapia e quimiorradioterapia. O mapeamento do linfonodo sentinela (LS) ou a linfadenectomia podem ser realizados durante a cirurgia para avaliar melhor o envolvimento linfonodal e orientar o tratamento adjuvante. A imunoterapia pode ser adicionada à quimiorradioterapia para pacientes selecionados com doença avançada, metastática ou recorrente.[100]

Os planos de tratamento baseiam-se nas diretrizes de clínica prática, na experiência local, nos recursos disponíveis, bem como na discussão individual entre a paciente e o médico.

Biópsia em cone

A biópsia em cone é realizada para avaliação da doença em estádio inicial. Ela ode ser uma opção de tratamento conservador ou poupador da fertilidade para pacientes altamente selecionadas com doença em estádio IA1, IA2 ou IB1, seguida por vigilância cuidadosa.[100] A conização com bisturi a frio é o procedimento preferencial para a biópsia em cone. O procedimento de excisão eletrocirúrgica por alça pode ser aceitável, se as margens adequadas, orientação adequada e uma amostra não fragmentada puderem ser obtidas.[100] A amostragem endocervical também deve ser realizada (exceto durante a gravidez). A biópsia em cone pode ser repetida se as margens forem positivas, para reavaliar a profundidade da invasão e para descartar doença mais avançada.

Hysterectomy

A histerectomia é o tratamento de escolha para a doença em estádio inicial, quando a preservação da fertilidade não é desejada; a ressecção pode limitar a necessidade de tratamento adjuvante.[133][134]​​​​​​ O tipo de histerectomia realizada varia de acordo com o estádio da doença, a intenção do tratamento (por exemplo, curativa) e a preferência da paciente. O sistema de classificação de Querleu e Morrow descreve o grau de ressecção e a preservação de nervos.[135][136]​​ A histerectomia simples (extrafascial; tipo A de Querleu-Morrow) e a histerectomia radical modificada (tipo B) são opções curativas para a doenças microinvasivas e as lesões pequenas (doença em estádio IA1-IB1); para as lesões maiores (estádio IB1-IIA1), a histerectomia radical com preservação de nervos (tipo C1) é normalmente recomendada.[100][137][138][139][140]

A cirurgia por via aberta é preferencial para a histerectomia radical; a histerectomia radical minimamente invasiva (ou seja, laparoscópica ou assistida por robô) está associada a uma sobrevida livre de doença e uma sobrevida global menores em comparação com a cirurgia abdominal por via aberta.[141][142][143]​​ Os médicos devem avaliar os riscos e benefícios potenciais de cada abordagem cirúrgica para cada paciente e aconselhá-las de acordo.​[66][100]​​​​​​ Estão em andamento estudos para identificar quais pacientes podem se beneficiar com segurança de uma cirurgia minimamente invasiva.[144][145]

A idade não parece ser uma contraindicação significativa para a histerectomia radical. A obesidade classe III (ou seja, índice de massa corporal ≥40) é uma contraindicação relativa para a cirurgia. O risco operatório talvez precise ser considerado junto com os riscos das opções de tratamento alternativas.[146][147]

Traquelectomia

A traquelectomia é uma opção que preserva a fertilidade para pacientes cuidadosamente selecionadas com doença em estádio precoce. A traquelectomia simples pode ser considerada para a doença microinvasiva (estádio IA1); traquelectomia radical para os estádios IA1, IA2, IB1, e para casos selecionados de IB2.[100][131]​ Os procedimentos minimamente invasivos podem ser considerados para as pacientes com câncer cervical com tamanho de tumor pré-operatório ≤2 cm, mas há uma ausência de dados sobre os desfechos oncológicos.[100][148]

Estudos retrospectivos sugerem que a traquelectomia radical pode estar associada a um risco aumentado, mas aceitável, de recorrência em comparação com a histerectomia radical.[149] O risco de recorrência pode aumentar em pacientes com tamanho do tumor >2 cm após qualquer tipo de procedimento que preserve a fertilidade.[150] As pacientes com um tamanho de tumor >2 cm submetidas à traquelectomia abdominal radical podem necessitar de terapia adjuvante, o que pode afetar sua fertilidade.[100][132][151][152][153][154]​

A traquelectomia radical usando uma abordagem vaginal é normalmente recomendada para tumores <2 cm. Uma abordagem abdominal permite maior ressecção do tecido parametrial do que a abordagem vaginal e é preferencial para tumores maiores.

O risco de perda de gravidez e trabalho de parto prematuro aumenta em pacientes após traquelectomia radical devido à fraqueza cervical. Revisões sistemáticas sugerem que os resultados oncológicos são semelhantes para diferentes técnicas de preservação da fertilidade, mas que a traquelectomia radical vaginal pode alcançar melhores desfechos reprodutivos em comparação com as abordagens abdominal ou laparoscópica.[155][156][157][158]​​ Pesquisas adicionais são necessárias para determinar os desfechos de fertilidade e gestação para diferentes procedimentos.

Radioterapia e quimiorradioterapia

A radioterapia, com ou sem quimioterapia, é utilizada no manejo definitivo e pós-operatório do câncer cervical. A radioterapia isolada é uma opção eficaz para pacientes com doença em estádio inicial ou para aqueles que não são candidatos à cirurgia.[100][159][160]

Radioterapia

A radioterapia é geralmente administrada utilizando uma combinação de radioterapia por feixe externo (EBRT) e braquiterapia. A EBRT fornece radiação diretamente ao local do tumor. A radioterapia de intensidade modulada (IMRT) deve ser considerada para reduzir a toxicidade aguda e crônica no tratamento definitivo da pelve (com ou sem tratamento para-aórtico).[159]

A braquiterapia é um componente integral da radioterapia definitiva para pacientes com câncer cervical primário, realizada por meio de abordagem intracavitária e/ou intersticial. A braquiterapia é geralmente administrada após EBRT, como um reforço de radiação para o tumor primário. Foi demonstrado que a braquiterapia diminui as taxas de recorrência e melhora a sobrevida em combinação com a EBRT em comparação com a EBRT isolada.[161][162][163][164]​ Na doença altamente selecionada e em estádio muito inicial, a braquiterapia isolada (sem EBRT) pode ser uma opção. Recomenda-se braquiterapia guiada por imagem; a braquiterapia adaptativa guiada por ressonância nuclear magnética (RNM) é a técnica de braquiterapia padrão-ouro.[159][165][166][167]

A EBRT pélvica e para-aórtica é recomendada para doença localmente avançada com linfonodos para-aórticos e pélvicos positivos (estádio IIIC, identificados por exames de imagem ou estadiamento cirúrgico) sem metástases à distância.[100]

Quimiorradioterapia

Revisões sistemáticas e metanálises confirmam que a quimiorradiação é superior à radioterapia isolada na melhora da sobrevida livre de progressão e sobrevida global, e na redução da recorrência local e à distância na doença localmente avançada.[168][169]​ A cisplatina foi o agente quimioterápico usado com mais frequência.[168][169]​ A toxicidade gastrointestinal aguda foi significativamente mais comum nos grupos de quimiorradiação; a quimiorradiação baseada em cisplatina não foi associada a maior toxicidade tardia em um ensaio clínico randomizado.[168][169][170]​

Cisplatina associada a EBRT e braquiterapia é o esquema preferencial para pacientes com doença localmente avançada. Pode ser uma opção para alguns pacientes com doença em estádio IB1, IB2 ou IIA1 (por exemplo, se a cirurgia não for adequada), com consideração cuidadosa dos riscos e benefícios. A carboplatina pode ser considerada para pacientes que não toleram a cisplatina.[100] A quimioterapia com agente único é preferível; esquemas de quimiorradiação que incluem combinações de dois agentes quimioterápicos (por exemplo, cisplatina associada a fluoruracila, cisplatina e gencitabina) podem ser eficazes, mas estão associados a maior toxicidade.[170][171][172][173][174]

Estudos sugerem que a quimioterapia de indução (carboplatina e paclitaxel) antes da quimiorradioterapia pode melhorar a sobrevida livre de progressão em 5 anos e a sobrevida global em mulheres com câncer cervical localmente avançado (estádio IB2–IVA ou câncer cervical em estádio IB1 com linfonodos positivos) em comparação com aquelas que recebem quimiorradioterapia isolada.[100][175]​​[176]​​​ Com essa abordagem, a toxicidade e o tempo de tratamento podem aumentar, sendo necessárias mais pesquisas para determinar quais pacientes se beneficiarão mais da quimioterapia de indução.[177]

Linfadenectomia e mapeamento do LS

A linfadenectomia pélvica ou o mapeamento do LS deve ser realizado na maioria das pacientes submetidas a tratamento cirúrgico para doença em estádio I e II para avaliar metástases nos linfonodos.[100] Esses procedimentos geralmente não são necessários para pacientes com doença em estádio IA1 sem IELV, porque o risco de metástases nodais é muito pequeno (menos de 1%).[100] Para as pacientes com tumores grandes, a dissecção do linfonodo para-aórtico pode ser realizada se houver suspeita ou confirmação de envolvimento linfonodal.[100][178]

O mapeamento do LS pode reduzir com segurança a necessidade de dissecção extensa dos linfonodos pélvicos em muitas pacientes com doença em estádio inicial.[179][180]​​​​​ O mapeamento de LS está associado a menos complicações que a linfadenectomia; no entanto, faltam dados de sobrevida comparando essas técnicas em longo prazo.[181][182][183]​ A taxa de detecção de LS é mais alta se o tumor tiver <2 cm, embora o mapeamento de LS tenha sido usado em tumores de até 4 cm de tamanho.[66][100]

O ultraestadiamento deve ser realizado para maior detecção de micrometástases.[100] Os linfonodos sentinela devem ser detectados em ambos os lados e todos os linfonodos suspeitos devem ser removidos.[179][180]​ Se o mapeamento do LS falhar, deverá ser realizada a dissecção linfonodal do lado específico.[100]

Doença em estádio IA1 sem IELV: desejo de preservar a fertilidade

As opções de tratamento primário para pacientes com doença em estádio IA1 sem IELV que desejam manter a fertilidade incluem:[100]

  • Biópsia em cone (com margens negativas) seguida por vigilância.

Se a biópsia em cone revelar margens positivas, as opções incluem:[100]

  • Repita a biópsia em cone (para reavaliar a profundidade da invasão e descartar uma doença mais avançada) ou

  • Traquelectomia.

Doença em estádio IA1 sem IELV: ausência de desejo de manter a fertilidade

As opções de tratamento primário para as pacientes com doença em estádio IA1 sem IELV que não desejarem fertilidade incluem:[100]

  • Biópsia em cone (com margens negativas) seguida de histerectomia simples (tipo A) (se candidata à cirurgia) ou seguida de vigilância (não candidata cirúrgica).

Se a biópsia em cone revelar margens positivas, as opções incluem:[100]

  • Repita a biópsia em cone (para reavaliar a profundidade da invasão e descartar uma doença mais avançada) ou

  • Se as margens forem positivas para displasia, histerectomia simples (tipo A), ou

  • Se as margens forem positivas para carcinoma, histerectomia radical modificada (tipo B) associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica, ou

  • Se a paciente não for candidata à cirurgia, pode-se realizar EBRT associada à braquiterapia, ou braquiterapia isolada em casos altamente selecionados.

Doença em estádio IA1 com IELV: desejo de preservar a fertilidade

As opções de tratamento primário para pacientes com doença em estádio IA1 com IELV que desejam manter a fertilidade incluem:[100]

  • Biópsia em cone (com margens negativas) associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica, ou traquelectomia radical associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica.

Se a biópsia em cone revelar margens positivas, as opções incluem:[100]

  • Repita a biópsia em cone (para reavaliar a profundidade da invasão e descartar uma doença mais avançada) ou

  • Traquelectomia radical associada ao mapeamento do LS ou linfadenectomia pélvica.

Doença em estádio IA1 com IELV: ausência de desejo de preservar a fertilidade

As opções de tratamento primário para pacientes com doença em estádio IA1 com IELV que não desejarem fertilidade incluem:[100]

  • Se as margens forem negativas ou positivas para displasia, histerectomia simples (tipo A) associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica, ou

  • Se as margens forem positivas, repita a biópsia em cone (para reavaliar a profundidade da invasão e descartar doença mais avançada), ou

  • Se as margens forem positivas para carcinoma, histerectomia radical modificada (tipo B) associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica, ou

  • Se a paciente não for candidata à cirurgia, EBRT associada a braquiterapia.

Doença em estádio IA2 e IB1: tratamento cirúrgico conservador

As pacientes com doença em estádio IA2 ou IB1 podem ser consideradas para tratamento cirúrgico conservador se atenderem a todos os seguintes critérios: ausência de IELV; margens de cone negativas; adenocarcinoma de células escamosas (qualquer grau) ou do tipo usual (somente grau 1 ou 2); tamanho do tumor ≤2 cm; profundidade de invasão ≤10 mm; e imagem negativa para doença locorregional (para tratamento com preservação da fertilidade) ou metastática.[100][137][139][140]​​

O tratamento cirúrgico conservador para pacientes que desejam manter a fertilidade é:

  • Biópsia em cone (com margens negativas) associada a mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica.

O tratamento cirúrgico conservador para as pacientes que não desejam fertilidade é:

  • Histerectomia simples (tipo A) associada a mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica.

Doença em estádio IA2: candidata à cirurgia não conservadora, com desejo de preservar a fertilidade

As principais opções de tratamento para pacientes com doença em estádio IA2, que não atendem aos critérios de tratamento conservador, mas desejam preservar a fertilidade, incluem:[100]

  • Traquelectomia radical associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica (margens positivas ou negativas), ou

  • Se as margens forem positivas, repita a biópsia em cone (para reavaliar a profundidade da invasão e descartar doença mais avançada), ou

  • Biópsia em cone (com margens negativas) associada a mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica.

Doença em estádio IA2: candidata à cirurgia não conservadora, sem desejo de preservar a fertilidade

As principais opções de tratamento para pacientes com doença em estádio IA2, que não atendem aos critérios de tratamento conservador e não desejam preservar a fertilidade, incluem:[100]

  • Histerectomia radical modificada (tipo B) associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica, ou

  • Se a paciente não for candidata à cirurgia, EBRT associada a braquiterapia.

Doença em estádio IB1, IB2 e IIA1

A principal opção de tratamento para pacientes que desejam preservar a fertilidade com doença em estádio IB1 (que não atendem aos critérios para cirurgia conservadora) e para pacientes selecionadas com doença em estádio IB2 é a traquelectomia radical associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica, com ou sem linfadenectomia para-aórtica.[100]​ A cirurgia com preservação da fertilidade não é recomendada para pacientes com câncer de mama em estádio IIA1 devido ao alto risco de recorrência.

As principais opções de tratamento para pacientes que não desejam preservar a fertilidade e que apresentam doença em estádio IB1 (que não atendem aos critérios para cirurgia conservadora) ou IB2, e para todas as pacientes com doença em estádio IIA1, incluem:[100]

  • Histerectomia radical (tipo C1) associada ao mapeamento de LS ou linfadenectomia pélvica, com ou sem linfadenectomia para-aórtica, ou

  • Se a paciente não for candidata à cirurgia, EBRT associada à braquiterapia, com ou sem quimioterapia concomitante contendo platina.

Doença em estádio IB3 e IIA2

A quimiorradiação é preferível em pacientes com tumores volumosos que medem ≥4 cm (estádios IB3 e IIA2), dada a alta probabilidade de que a quimiorradiação pós-operatória seja necessária para achados patológicos adversos, caso a histerectomia seja realizada inicialmente.[168][184][185][186]

As opções de tratamento primário para pacientes com doença em estádio IB3 ou IIA2 incluem:[100]

  • EBRT pélvica associada a quimioterapia contendo platina concomitante e braquiterapia (tratamento de escolha) ou

  • Histerectomia radical (tipo C1) associada a linfadenectomia pélvica com ou sem linfadenectomia para-aórtica.

Para algumas pacientes com doença localmente avançada, pode ser considerado um curto ciclo de quimioterapia de indução (carboplatina e paclitaxel) antes da quimiorradioterapia.[100][176]

A histerectomia adjuvante (conclusão) pode ser considerada se houver uma resposta insatisfatória (com evidência de doença residual) após a quimiorradiação (incluindo braquiterapia) ou se a braquiterapia não for viável.[100][187][188]​ No entanto, a abordagem ideal para a histerectomia adjuvante nesses casos ainda não é conhecida. ​

Tratamento adjuvante

Após a cirurgia, é fundamental avaliar a patologia cirúrgica para orientar as decisões sobre a terapia adjuvante.

A quimiorradiação pós-operatória é necessária se a patologia cirúrgica revelar linfonodos positivos, envolvimento do paramétrio ou margens positivas após a histerectomia.[100][184][189]​​ A cisplatina associada à EBRT com ou sem braquiterapia é o esquema padrão para quimiorradiação pós-operatória.[184]

O tratamento adjuvante deve ser considerado em pacientes com linfonodos negativos, sem envolvimento parametrial e margens negativas, se apresentarem dois ou mais dos seguintes fatores de risco intermediário (ou seja, os critérios de Sedlis): IELV, invasão estromal profunda e/ou grande tamanho do tumor.[190] Recomenda-se EBRT pélvica pós-operatória, podendo-se considerar a realização concomitante ou não de quimioterapia contendo platina.[100][190][191][192]​​​​​[193]​ O tratamento adjuvante ideal para a doença de risco intermediário ainda não foi determinado.[159][193]

Nenhum tratamento adicional é necessário para pacientes com linfonodos negativos, sem envolvimento parametrial, com margens negativas e com um ou nenhum fator de risco intermediário. As pacientes devem ser monitoradas quanto à recorrência.[100]

Doença em estádio IIB a IVA

O tratamento primário para pacientes com doença em estádio IIB a IVA sem metástase à distância é:[100]

  • EBRT (pélvica ou de campo estendido) associada à quimioterapia concomitante contendo platina e braquiterapia.

Estudos de imagem são recomendados para avaliação do envolvimento linfonodal ou extrapélvico e para orientar o tratamento. O estadiamento cirúrgico também é uma opção para esses pacientes. A EBRT de campo estendido pode ser indicada dependendo do estado dos linfonodos pélvicos e para-aórticos, avaliado por exames de imagem ou estadiamento cirúrgico.[100]

Para algumas pacientes com doença localmente avançada, pode ser considerado um curto ciclo de quimioterapia de indução (carboplatina e paclitaxel) antes da quimiorradioterapia.[100][176]

A adição de pembrolizumabe (um anticorpo monoclonal anti-morte celular programada-1 [PD-1]) à quimiorradioterapia pode ser considerada para pacientes selecionadas com doença localmente avançada de alto risco (estádio III-IVA). O pembrolizumabe é administrado concomitantemente com a quimiorradiação e pode ser mantido como terapia de manutenção.[100][194]​​ As pacientes que recebem imunoterapia com pembrolizumabe devem ser monitoradas rigorosamente quanto à toxicidade relacionada ao tratamento e à disfunção endócrina.[195][196][197]

Estádio IVB (doença metastática)

A análise de biomarcadores moleculares, incluindo ligante de morte celular programada 1 (PD-L1), receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e estado de instabilidade de microssatélite/reparo de erro de pareamento (IMS/MMR), é recomendada para as pacientes com doença metastática para ajudar a orientar as opções de terapia direcionada e/ou a elegibilidade para ensaios clínicos.

O perfil molecular pode ser considerado usando-se um ensaio aprovado pela FDA ou um teste validado incluindo pelo menos HER2, MMR/IMS, carga mutacional tumoral (TMB) e fusões dos genes NTRK e RET.[100] Se a análise do tecido não for possível, um perfil genômico abrangente (usando-se um ensaio validado do DNA tumoral circulante no plasma) pode ser uma opção.[100]

Doença metastática: quimioterapia

A quimioterapia combinada associada a bevacizumabe (um anticorpo monoclonal direcionado ao fator de crescimento endotelial vascular) é uma opção de tratamento de primeira linha preferencial para a doença metastática.[100] A cisplatina associada ao paclitaxel é o esquema de quimioterapia preferencial. A carboplatina associada ao paclitaxel é uma opção menos tóxica, recomendada para pacientes que receberam terapia prévia com cisplatina.[100][198][199]​​​​​ O topotecano associado ao paclitaxel é uma opção adicional caso a cisplatina não seja adequada, embora a toxicidade seja maior.[200] Foi demonstrado que a adição de bevacizumabe à quimioterapia aumenta a taxa de sobrevida.[201][202]

As outras opções de quimioterapia de primeira linha incluem esquemas quimioterapêuticos combinados sem bevacizumabe (por exemplo, cisplatina associada a paclitaxel, carboplatina associada a paclitaxel, topotecano associado a paclitaxel, cisplatina associada a topotecano) ou quimioterapia com agente único (por exemplo, cisplatina ou carboplatina).[100][198][199][203]​ A quimioterapia com agente único mais ativa é a cisplatina (taxa de resposta de aproximadamente 20% a 30%).[100]

Doença metastática: inibidores de checkpoint imunológico

A adição de um inibidor de checkpoint imunológico à quimioterapia (com ou sem bevacizumabe) é uma opção preferencial de primeira linha para doença metastática.[100]

O pembrolizumabe pode ser combinado com quimioterapia (com ou sem bevacizumabe) em pacientes com doença metastática positiva para PD-L1.[100] A adição de pembrolizumabe à quimioterapia (com ou sem bevacizumabe) melhora a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em pacientes positivas para PD-L1, sem reduzir a qualidade de vida relatada pela paciente.[204][205][206][207]​​​

O atezolizumabe (um anticorpo monoclonal anti-PD-L1) pode ser usado em combinação com quimioterapia associada a bevacizumabe para pacientes com doença metastática (independentemente do status do biomarcador).[100] Em um estudo de fase 3 com pacientes com câncer cervical metastático, persistente ou recorrente, observou-se melhora na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global com a adição de atezolizumabe à quimioterapia. Observou-se melhora na sobrevida em todos os subgrupos nas análises post hoc, sugerindo eficácia independente do status de PD-L1.[208][209]​​​

Outros inibidores de checkpoint imunológico, como o nivolumabe (isoladamente ou em combinação com o ipilimumabe), são recomendados como opções de segunda linha ou subsequentes.[210][211][212]

Formulações subcutâneas de pembrolizumabe, atezolizumabe e nivolumabe (conhecidas como pembrolizumabe/berahialuronidase alfa, atezolizumabe/hialuronidase e nivolumabe/hialuronidase) podem substituir as formulações intravenosas.[100] No entanto, a combinação nivolumabe/hialuronidase não é aprovada para uso concomitante com ipilimumabe intravenoso.

As pacientes que recebem imunoterapia com inibidor de checkpoint devem ser monitoradas rigorosamente quanto à toxicidade relacionada ao tratamento e à disfunção endócrina.[195][196][197]

Doença metastática: metástases à distância passíveis de tratamento local

Em pacientes com metástases à distância isoladas passíveis de tratamento local, podem ser consideradas as seguintes opções de terapia:[100]

  • Ressecção cirúrgica com ou sem EBRT

  • Terapias ablativas locais com ou sem EBRT

  • EBRT individualizada com ou sem quimioterapia

Pode-se considerar a quimioterapia adjuvante para esses pacientes.

Doença metastática: terapias subsequentes

Se os esquemas de quimioterapia combinada de primeira-linha ou os tratamentos locais falharem ou não forem tolerados, a discussão individualizada entre o oncologista, a paciente e a família sobre as metas pessoais de tratamento, a qualidade de vida percebida e a capacidade funcional inicial orientarão a decisão sobre a continuidade da terapia.

As opções de segunda linha ou linhas subsequentes podem incluir quimioterapia com agente único, imunoterapia, terapias direcionadas, inclusão em um ensaio clínico, ou cuidados de suporte.

Os tratamentos preferenciais de segunda linha incluem o pembrolizumabe (para tumores positivos para PD-L1 ou com IMS/MMR deficiente, ou com alta TMB) ou tisotumabe vedotina, um conjugado anticorpo-medicamento.[100][213][214]​​ Pembrolizumabe/berahialuronidase alfa (uma formulação subcutânea de pembrolizumabe) pode ser usado como substituto do pembrolizumabe intravenoso.[100]

Opções adicionais podem incluir bevacizumabe ou paclitaxel.[100] O nivolumabe pode ser considerado em combinação com o ipilimumabe (independentemente do status de PD-L1) ou usado isoladamente para tumores positivos para PD-L1.[210][211]​​[212]​ A combinação nivolumabe/hialuronidase (uma formulação subcutânea de nivolumabe) pode substituir o nivolumabe intravenoso quando usada isoladamente. No entanto, a combinação nivolumabe/hialuronidase não é aprovada para uso concomitante com ipilimumabe intravenoso.[100]

As pacientes que recebem imunoterapia com inibidor de checkpoint devem ser monitoradas rigorosamente quanto à toxicidade relacionada ao tratamento e à disfunção endócrina.[195][196][197]

Conjugados anticorpo-medicamento para doença metastática

O tisotumabe vedotina (um conjugado anticorpo-medicamento que combina um anticorpo monoclonal humano direcionado ao fator tecidual com monometil auristatina E) é recomendado como tratamento preferencial de segunda linha ou subsequente (independentemente do status do biomarcador) após quimioterapia para doença metastática.[100] Um estudo de fase 3 demonstrou melhora na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global em comparação com a quimioterapia como terapia de segunda ou terceira linha em pacientes com câncer cervical recorrente ou metastático.[214]

O trastuzumabe deruxtecano (um conjugado anticorpo-medicamento que combina trastuzumabe com um inibidor da topoisomerase I) pode ser considerado como uma opção de tratamento direcionado de segunda linha ou subsequente para tumores positivos para HER2.[100][215]

Doença metastática: cuidados de suporte

Oferecidos juntamente com o tratamento da doença metastática ou como uma alternativa à quimioterapia adicional em alguns pacientes.[100]

Os melhores cuidados de suporte envolvem questões físicas, psicológicas, sociais e espirituais. Os desafios clínicos comuns incluem dor, náusea e vômitos, linfedema, obstrução (geniturinária e gastrointestinal) e fístulas.

Doença recorrente local ou regional

Nas pacientes com recorrência local ou regional que não tiverem sido submetidas à radioterapia prévia, pode ser considerada a ressecção cirúrgica (se possível) seguida de EBRT associada a quimioterapia direcionada ao tumor com ou sem braquiterapia.[100]

Em pacientes com recorrência pélvica central após radioterapia, as seguintes opções podem ser consideradas:

  • Evisceração pélvica com ou sem radioterapia intraoperatória ou

  • Em pacientes cuidadosamente selecionadas (com pequenas lesões centrais <2 cm): histerectomia radical, ou braquiterapia, ou EBRT com ou sem quimioterapia.

Para pacientes com recorrência não central, as opções podem incluir:

  • EBRT com ou sem quimioterapia ou

  • Ressecção cirúrgica com ou sem radioterapia intraoperatória ou

  • Terapia sistêmica, ou

  • Cuidados de suporte.

A sobrevida em longo prazo para pacientes submetidos a uma cirurgia de evisceração bem-sucedida (margens negativas patológicas e nenhuma doença irressecável ou extrapélvica) é de aproximadamente 50%, mas a morbidade grave relativa ao tratamento é alta.[216] Programas de reabilitação devem ser fornecidos após cirurgia de evisceração.

A terapia medicamentosa (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, bevacizumabe), um ensaio clínico e cuidados de suporte são opções para novas recorrências (metástases).[100]

Pacientes gestantes

Um exame de rastreamento positivo ou a manifestação aguda do câncer cervical durante a gravidez é incomum. A maioria das pacientes tem doença em estádio I, mas aquelas com doença invasiva podem ter que tomar decisões difíceis, como adiar o tratamento ou interromper a gravidez. O atendimento à paciente gestante é realizado por uma equipe multidisciplinar.[217]

A cirurgia costuma ser evitada, e a radioterapia é absolutamente contraindicada, pois resultaria em interrupção da gestação e morte fetal. As opções de tratamento dependem do estádio do câncer no momento do diagnóstico e do trimestre de gestação.

Quando diagnosticado no primeiro trimestre, geralmente a interrupção da gestação é discutida para possibilitar o tratamento padrão que inclui cirurgia ou quimiorradiação definitiva.[218]

Uma pequena biópsia em cone (sem amostragem endocervical) pode ser usada no primeiro trimestre para confirmar o diagnóstico e tratar tumores em estádio IA1 sem IELV.[100][217] Para tumores de estádio IA1 com IEL, IA2 e IB1, a linfadenectomia de estadiamento pode ser realizada até 22 semanas.[219] A traquelectomia radical com preservação bem-sucedida da gravidez foi relatada em algumas pacientes com doença em estádio inicial.[100] Geralmente, a interrupção da gestação é recomendada em caso de metástases linfonodais (inclusive micrometástases).

Em pacientes com linfonodos positivos ou com doença localmente avançada que desejem preservar a gestação, a quimioterapia durante o segundo ou terceiro trimestre parece ser segura, mas existem poucos dados sobre o risco de complicações tardias.[220] De maneira alternativa, a quimioterapia pode ser protelada até depois do parto, e a paciente pode ser acompanhada regularmente.[219]

As pacientes diagnosticadas com câncer cervical no terceiro trimestre que dão continuidade à gestação devem receber cuidados multidisciplinares e realizar parto cesáreo após 35 semanas de gestação.

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