Abordagem

A decisão mais importante no diagnóstico da síndrome de Cushing é sobre quais pacientes precisam iniciar uma avaliação diagnóstica. Com a epidemia crescente de obesidade e síndrome metabólica (obesidade central com hipertensão e resistência insulínica), muitos pacientes possuem o fenótipo cushingoide, mas a maioria não apresenta a síndrome de Cushing.

Entre as considerações importantes estão o sexo feminino, já que é maior a proporção de síndrome de Cushing entre as mulheres, hipertensão inexplicada (principalmente em pacientes jovens), surgimento de intolerância à glicose ou diabetes, ganho de peso inexplicado, fraturas inexplicadas (devido à osteoporose prematura), hirsutismo, irregularidade menstrual e fraqueza muscular proximal inexplicada. A síndrome de Cushing cria um estado hipercoagulável e está associada ao aumento do risco de doença tromboembólica venosa, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar.[1]​

História

Todos os pacientes com suspeita de síndrome de Cushing devem ter uma história completa que exclua o uso de glicocorticoide oral, injetável, inalado ou tópico que se manifesta como doença iatrogênica. No mínimo, os pacientes com as seguintes doenças devem ser examinados:[19][20]

  • Características incomuns para a idade (por exemplo, osteoporose ou hipertensão em pacientes jovens)

  • Características menos comuns, como sintomas psiquiátricos inexplicados (incluindo depressão)

  • Nefrolitíase inexplicada

  • Sintomas múltiplos ou progressivos

  • Síndrome do ovário policístico

  • Adenomas hipofisários

  • Adenomas adrenais

Exame físico

As características clínicas sugestivas da síndrome de Cushing incluem:

  • Fraqueza muscular proximal progressiva

  • Formação de hematomas sem traumas evidentes

  • Pletora ou arredondamento facial

  • Estrias violáceas

  • Adiposidade na região supraclavicular

  • Adiposidade na região dorsocervical.

Crianças que apresentam ganho de peso com velocidade de crescimento linear reduzida também devem ser consideradas. Além disso, vários pacientes apresentam aumento de acne na face, no dorso e no tórax.

A rápida virilização em mulheres (hirsutismo com início rápido ou aumentado, engrossamento da voz e aumento clitoriano) na presença de excesso de cortisol sugere carcinoma adrenal, que está associado a 50% a 60% de chances de síndrome de Cushing.[5]

Teste bioquímico inicial

Um dos três testes de alta sensibilidade a seguir, ou uma combinação, deve ser usado como exame diagnóstico de primeira linha em pacientes com suspeita de síndrome de Cushing:[19][21][22]

  • Cortisol salivar noturno

  • Teste de supressão noturna com dexametasona 1 mg

  • cortisol urinário livre de 24 horas

O teste de supressão com 2 mg de dexametasona em 48 horas raramente é usado isoladamente, mas pode ser usado em combinação com outros testes. Embora todos os exames diagnósticos incluídos sejam altamente sensíveis e específicos, o teste de supressão com dexametasona foi o mais sensível, enquanto o cortisol urinário livre de 24 horas foi menos sensível.[23]

Confirmação de teste bioquímico

Para aumentar a precisão do diagnóstico, o teste inicial de alta sensibilidade deve ser repetido.[19] Por exemplo, as amostras de cortisol salivar noturno devem ser obtidas em duas noites diferentes.[24][25][26] Da mesma forma, pelo menos duas amostras de cortisol urinário livre de 24 horas devem ser coletadas.[27] De forma alternativa, um segundo teste de alta sensibilidade pode ser realizado: por exemplo, complementando um teste de cortisol salivar noturno com uma medição de cortisol livre urinário de 24 horas.[28] O teste de cortisol salivar noturno é mais preciso no diagnóstico inicial, mas o cortisol salivar noturno pode frequentemente estar normal nos pacientes com doença recorrente/persistente após cirurgia hipofisária, exigindo mais amostras para teste.[29]

Pacientes com testes bioquímicos normais iniciais são susceptíveis de ter Síndrome de Cushing. Se houver suspeita de sintomas ou sinais de progresso, ou de síndrome de Cushing intermitente, a repetição do teste bioquímico pode ser realizada após 6 meses ou no momento em que for presumida a hipersecreção de cortisol.[19]

Os pacientes com qualquer teste bioquímico inicial anormal requerem investigação adicional, e o encaminhamento a um endocrinologista deve ser considerado. Antes de se prosseguir com a avaliação, devem ser descartadas as causas fisiológicas do hipercortisolismo. Essas condições incluem: transtornos psiquiátricos, incluindo depressão, transtornos decorrentes do uso de bebidas alcoólicas, estresse físico, desnutrição, gravidez e talvez obesidade classe III (IMC 40 ou superior) ou síndrome metabólica.[21][30][31][32] Um teste de gravidez urinário deve ser considerado para descartar gravidez, e o exame de glicemia pode revelar concomitantemente intolerância à glicose ou diabetes.

Se vários exames adicionais estiverem anormais, o paciente tem síndrome de Cushing e devem ser realizados exames diagnósticos diferenciais.

Algorithm for diagnosis of Cushing syndrome Opens in new window[21]

Testes diagnósticos diferenciais iniciais

Uma vez estabelecido o hipercortisolismo, exames adicionais são realizados para determinar a etiologia.

O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) plasmático matinal é o teste de escolha para diferenciar a síndrome de Cushing dependente de ACTH da independente de ACTH (ao interpretar os valores, observe que os ensaios diferem entre os diferentes laboratórios).[1][2][33]​

  • Os níveis de ACTH não suprimidos (>4 picomoles/L [>20 picogramas/mL]) sugerem síndrome de Cushing dependente de ACTH.

  • Níveis de ACTH suprimidos/baixos (<2 picomoles/L [<10 picogramas/mL]) sugerem síndrome de Cushing independente de ACTH.

Em pacientes com níveis de ACTH na faixa intermediária, a dosagem de sulfato de desidroepiandrosterona pode ser considerada. O sulfato de desidroepiandrosterona é estimulado pelo ACTH, portanto, concentrações baixas, normais ou suprimidas de sulfato de desidroepiandrosterona indicam uma causa adrenal (síndrome de Cushing independente de ACTH).[1]​ Níveis de sulfato de desidroepiandrosterona muito elevados são sugestivos de carcinoma adrenocortical, mas não são sensíveis nem específicos.[34]

Testes diagnósticos diferenciais adicionais

Síndrome de Cushing dependente de ACTH - diferenciação entre adenomas hipofisários secretores de ACTH (doença de Cushing) e tumores ectópicos secretores de ACTH.

Em pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH estabelecida, a ressonância nuclear magnética (RNM) da hipófise/selar é realizada para detectar um adenoma hipofisário secretor de ACTH. Uma sequência de T1 spoiled-gradient echo 3D demonstrou uma sensibilidade maior que a RNM dinâmica para detectar e localizar microadenomas hipofisários em pacientes com síndrome de Cushing.[35]

Os pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH e um adenoma ≥10 mm na RNM devem proceder ao tratamento. Alguns médicos preferem ter uma confirmação bioquímica adicional com testes de supressão com dexametasona de alta dose antes de iniciar a terapêutica cirúrgica.[36]​ O uso do teste de supressão com dexametasona em alta dose é uma questão discutível, devido às suas sensibilidade e especificidade variáveis.[37]

Os pacientes com adenomas de 6-9 mm na RNM devem ser submetidos à amostra de sangue dos seios petrosos inferiores (IPSS) para confirmar o diagnóstico.[21]​ Pacientes sem lesões definitivas na RNM também devem ser submetidos à IPSS.[1][2][38]​​ Aproximadamente 40% a 50% dos pacientes com doença de Cushing não apresentam lesões visíveis na RNM da hipófise/selar.[1]​ Devido ao risco potencial para o paciente, a IPSS deve ser realizada preferencialmente em um centro especializado.[21]​ A IPSS é o único teste com precisão diagnóstica suficiente para diferenciar a doença de Cushing da produção de ACTH ectópica.[39]​ Pacientes com gradiente central/periférico na IPSS >2:1 ou 3:1 após a estimulação do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) têm doença de Cushing e podem ser submetidos a terapia. Pacientes sem gradiente central/periférico na IPSS >2:1 ou 3:1 após a estimulação do CRH devem ser investigados quanto à secreção de ACTH ectópico.[38]​ Essa avaliação geralmente inclui tomografia computadorizada (TC) do tórax, do abdome e da pelve, para a identificação de tumor secretor do ACTH. Os tumores mais comuns que secretam ACTH são os carcinoides brônquicos ou tímicos. Os outros tumores neuroendócrinos incluem o tumor das ilhotas e o câncer medular de tireoide.[2]​ Uma RNM do tórax pode ser útil em determinados casos, e outras modalidades de imagem, como a tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglucose (FDG-PET), a tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglucose (PET)-CT com 68Ga-dotatate, 18F-DOPA PET-CT e o exame com octreotida, podem ser usadas em alguns pacientes.[40][41][42][43][44][45]​​ Observe que a PET/CT com 18F-DOPA não está amplamente disponível atualmente e não foi aprovada nos EUA.

Síndrome de Cushing independente do ACTH

Em pacientes com síndrome de Cushing independente de ACTH estabelecida, a imagem das glândulas adrenais usando TC é realizada para identificar patologias adrenais que causam hipercortisolismo, como um adenoma.[1][33]​​​ Várias anormalidades adrenais podem produzir excesso de cortisol; no entanto, o adenoma adrenal unilateral é a causa mais comum da síndrome de Cushing independente de ACTH.[1]

A TC de protocolo adrenal é recomendada para diferenciar adenomas de carcinoma adrenal (TC sem contraste seguida de TC com contraste, conforme indicado).[33]​ Os adenomas adrenais geralmente apresentam atenuação menor que 10 unidades de Hounsfield (UH) na TC sem contraste e rápida eliminação do contraste em TCs com contraste. O carcinoma adrenocortical apresenta atenuação de mais de 10 UH em TCs sem contraste e eliminação tardia do contraste.[1][2]​​ Avaliações adicionais recomendadas para suspeita de carcinoma adrenal incluem FDG-PET/CT, TC de tórax com ou sem contraste, TC de abdome/pelve ou RNM com contraste.[18][33]​

A hiperplasia adrenal macronodular bilateral primária é caracterizada por nódulos com aparência de cachos de uvas em ambas as glândulas adrenais na TC adrenal.[2]​ As glândulas adrenais podem parecer normais na TC adrenal em pacientes com hiperplasia adrenal micronodular, ou podem parecer levemente hiperplásicas com micronódulos, geralmente menores que 6 mm de diâmetro.[2]

Secreção autônoma leve de cortisol (anteriormente conhecida como síndrome de Cushing subclínica)

Esses pacientes têm um adenoma adrenal descoberto casualmente, produzindo cortisol levemente em excesso, mas não apresentam sinais ou sintomas da síndrome de Cushing. Um leve excesso de cortisol exige uma abordagem especializada e pode ser mais difícil de diagnosticar em função da natureza inerente da doença.[46][47][48]​​​​ Em pacientes com nódulos adrenais descobertos casualmente sem características clínicas da síndrome de Cushing, use o teste de supressão com 1 mg de dexametasona como exame diagnóstico inicial, pois o cortisol urinário livre e o cortisol salivar noturno têm menor sensibilidade nesses pacientes.​[22][47]​​[49][50]​​​​​ As diretrizes europeias também sugerem considerar uma segunda avaliação clínica cuidadosa para verificar sinais ou sintomas negligenciados da síndrome de Cushing e confirmar a independência do ACTH com ACTH plasmático matinal.[47]​ O rastreamento de comorbidades que podem ser atribuídas ao excesso leve de cortisol (diabetes do tipo 2, hipertensão, dislipidemia) também é recomendado para orientar o tratamento.[47]

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