Etiologia
A síndrome de Cushing pode ser causada por exposição exógena ou por causas endógenas, que são dependentes ou independentes do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Não foram identificados fatores de risco específicos ou modificáveis que causam hipercortisolismo endógeno. A etiologia de superprodução de ACTH hipofisário e de superprodução de cortisol do adenoma adrenal é pouco compreendida.
Exposição exógena
A exposição a corticosteroide exógeno é a causa mais comum de síndrome de Cushing. Os pacientes que tomam corticosteroides exógenos, por qualquer motivo, podem desenvolver características da síndrome de Cushing. Quando doses elevadas de glicocorticoides são interrompidas, os pacientes podem desenvolver insuficiência adrenal, apesar de um fenótipo clínico da síndrome de Cushing.
Síndrome de Cushing dependente do ACTH
Causada por doenças que apresentam níveis elevados ou anormais de ACTH estimulando a superprodução adrenal de cortisol. Os adenomas hipofisários secretores de ACTH (doença de Cushing) e os tumores secretores de ACTH ectópico são duas formas da doença dependente do ACTH. A maior parte (70% a 80%) dos pacientes com síndrome de Cushing endógena apresenta adenomas hipofisários secretores de ACTH; no entanto, apenas 10% de todos os adenomas hipofisários secretam uma quantidade excessiva de ACTH.[3][11] Os tumores secretores de ACTH ectópicos geralmente têm origem broncogênica ou neuroendócrina.[2] A síndrome ectópica do hormônio liberador de corticotrofina também pode ser considerada nesta categoria, mas é extremamente rara.
Adenomas corticotróficos silenciosos são imunopositivos para ACTH, mas aparecem clinicamente como adenomas não funcionais. No entanto, grandes adenomas raramente se tornam secretores de ACTH e causam doença de Cushing.[12] Descobriu-se um novo gene, protease 8 específica para ubiquitina, que é mutado na doença de Cushing.[13]
Independente do ACTH
Causada pela secreção excessiva de cortisol pelas glândulas suprarrenais, apesar do nível de ACTH suprimido. Estão incluídos nesta categoria os adenomas adrenais, a hiperplasia adrenal bilateral e, raramente, o carcinoma adrenal. Cerca de 10% dos pacientes com síndrome de Cushing endógena apresentam adenomas adrenais com secreção não regulada de cortisol, mas apenas de 5% de todos os adenomas adrenais desenvolvem secreção autônoma de cortisol.[3][9] As mutações na via cAMP/PKA são a causa da maioria dos casos de hipercortisolismo adrenal primário.[14]
Apenas cerca de 1% dos pacientes com síndrome de Cushing apresenta carcinoma adrenal; ele geralmente se apresenta como uma massa adrenal grande (>5 cm) e de rápido crescimento. Entretanto, a superprodução adrenal de cortisol é observada em 50% a 60% dos carcinomas adrenais.[5][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Exame abdominal computadorizado exibindo um tumor adrenocortical infiltrando o pâncreas e rim esquerdo e com metástase no fígado, baço e nódulos centraisFrom BMJ Case Reports 2010; doi:10.1136/bcr.07.2009.2100 [Citation ends].
Fisiopatologia
As manifestações clínicas resultam da exposição excessiva do tecido ao cortisol. O grau de manifestação dos sintomas é amplamente, se não inteiramente, baseado no nível de excesso de cortisol. Pacientes com hipercortisolismo leve a moderado geralmente possuem um fenótipo menos proeminente com intolerância à glicose, dislipidemia, doença osteometabólica e ganho de peso anormal, mas são difíceis de serem diferenciados de outros pacientes com a síndrome metabólica. À medida que o hipercortisolismo aumenta, as características físicas pioram, com o desenvolvimento de estrias, coxim gorduroso supraclavicular e fraqueza muscular proximal. A secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ectópica de tumores neuroendócrinos pode se manifestar como casos mais graves, com a apresentação abrupta dos sintomas e cortisol e ACTH muito elevados. Esses pacientes também podem apresentar fraqueza muscular grave e perda de peso.
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