Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

candidatos a transplante recém-diagnosticados

1ª linha – terapia de indução

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candidatos a transplante recém-diagnosticados
1ª linha – 

terapia de indução

Os pacientes devem ser tratados sob os cuidados de um especialista.

Os pacientes com MM indolente (assintomático) não necessitam de terapia imediata; o início do tratamento nesses pacientes pode ser adiado até o aparecimento da doença ativa.[45][81]

Os pacientes com MM ativo devem iniciar o tratamento no momento do diagnóstico. O objetivo do tratamento é induzir a remissão, prolongar a sobrevida, aliviar os sintomas e preservar a qualidade de vida, minimizando a toxicidade.

A incidência de mieloma múltiplo é maior entre pessoas negras não hispânicas nos EUA.[9] O tratamento de pacientes negros e afro-americanos deve ser baseado na maior carga de mieloma, na biologia da doença, na resposta aos medicamentos e nos efeitos adversos relacionados aos medicamentos.[45][82]​[83][84]

Todos os pacientes devem ser submetidos à terapia de indução. O tratamento é orientado pela elegibilidade para transplante de células-tronco (TCT) e estratificação de risco. A capacidade funcional, a idade e as comorbidades determinam se um paciente é candidato à terapia de alta dose e ao TCT.[85][86][87][88]​​​ A avaliação da fragilidade (por exemplo, usando o escore de fragilidade do International Myeloma Working Group; escore do perfil de risco da UK Myeloma Research Alliance) deve ser considerada em pacientes idosos para personalizar melhor a seleção da terapia e a dosagem dos medicamentos.[89][90][91]​​​​​ Os pacientes elegíveis para TCT devem ser encaminhados para um centro especializado em células-tronco.

Os esquemas de terapia de indução usam uma combinação de três (triplo) ou quatro (quádruplo) medicamentos, incluindo: inibidor de proteassoma; medicamento imunomodulador; anticorpo monoclonal direcionado ao CD38; corticosteroide; e quimioterapia, em certos casos. Em muitas instituições, o uso de esquemas não quimioterápicos (compreendendo apenas agentes direcionados e um corticosteroide) substituiu esquemas baseados em quimioterapia devido à sua melhor eficácia e tolerabilidade.[92][93]

Os esquemas de indução recomendados para candidatos a transplante incluem: daratumumabe associado a bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (Dara-VRD); isatuximabe associado a bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (Isa-VRD); bortezomibe associado a lenalidomida e dexametasona (VRD); carfilzomibe associado a lenalidomida e dexametasona (KRD); daratumumabe associado a carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (Dara-KRD); isatuximabe associado a carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (Isa-KRD).[45]

Os esquemas de indução alternativos que podem ser considerados para candidatos a transplante incluem: bortezomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (VCD); carfilzomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (KCD); daratumumabe associado a bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona (Dara-VCD); bortezomibe associado a talidomida, dexametasona, cisplatina, doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposídeo (VTD-PACE; opção para doença de alto risco ou agressiva).[45]

Todos os pacientes elegíveis para transplante devem ser tratados com um esquema quádruplo, se tolerado.[44][45]​ Os esquemas quádruplos não quimioterápicos oferecem melhores taxas de resposta em comparação aos esquemas triplos não quimioterápicos, enquanto os esquemas triplos não quimioterápicos oferecem melhores taxas de resposta em comparação aos esquemas de dois medicamentos (duplos) não quimioterápicos.[94][95][96][97]

Um esquema duplo (por exemplo, lenalidomida associada à dexametasona [RD], bortezomibe associado a dexametasona [VD] ou talidomida associada à dexametasona [TD]) pode ser considerado para tratamento inicial em pacientes inadequados para esquemas quádruplos ou triplos (por exemplo, devido à baixa capacidade funcional), com agente adicionais adicionados se a capacidade funcional melhorar.[45]

Se os pacientes não responderem ao esquema inicial de terapia de indução, um esquema de indução diferente deve ser tentado.

Os candidatos a transplante não devem receber mais do que 4 a 6 ciclos de terapia de indução antes da coleta de células-tronco autólogas para minimizar a toxicidade das células-tronco e maximizar o rendimento das células-tronco.[44][45]

O daratumumabe está disponível em formulação intravenosa ou subcutânea (daratumumabe/hialuronidase).[98][99] A dosagem e a administração são diferentes para cada formulação, mas qualquer uma das formulações pode ser considerada nos esquemas contendo daratumumabe (incluindo aqueles usados no cenário recidivado e refratário).[45]

Complicações tóxicas importantes das terapias para MM incluem infecção recorrente; sepse (rara); eventos tromboembólicos venosos (associados a medicamentos imunomoduladores); neuropatia; e insuficiência cardíaca (associada a carfilzomibe). Consulte Complicações.

Siga as diretrizes do protocolo clínico local para dosagem. Os pacientes podem ser tratados com combinações de novos agentes como parte de ensaios clínicos.

Opções primárias

Dara-VRD

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

bortezomibe

--E--

lenalidomida

--E--

dexametasona

ou

Isa-VRD

Isatuximabe

e

bortezomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

DVR

bortezomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

KRD

carfilzomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

Dara-KRD

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

carfilzomibe

--E--

lenalidomida

--E--

dexametasona

ou

Isa-KRD

Isatuximabe

e

carfilzomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

Opções secundárias

DPV

bortezomibe

e

ciclofosfamida

e

dexametasona

ou

KCD

carfilzomibe

e

ciclofosfamida

e

dexametasona

ou

Dara-VCD

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

bortezomibe

--E--

ciclofosfamida

--E--

dexametasona

ou

VTD-PACE

bortezomibe

e

talidomida

e

dexametasona

e

cisplatina

e

doxorrubicina

e

ciclofosfamida

e

etoposídeo

associado a – transplante de células-tronco

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candidatos a transplante recém-diagnosticados
associado a – 

transplante de células-tronco

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

As opções de transplante de células-tronco (TCT) incluem TCT autólogo simples ou duplo (tandem) ou TCT alogênico.

A coleta de um número suficiente de células-tronco hematopoiéticas após a terapia de indução é essencial para o TCT autólogo.

O TCT autólogo único é a abordagem padrão para pacientes elegíveis para transplante.[45] Isso alcança taxas de remissão completa de 40%, mas a duração mediana da resposta é de apenas 2 a 3 anos.[100]

O TCT autólogo duplo (ou seja, um segundo TCT realizado até 3 a 6 meses após o primeiro TCT) pode ser considerado caso os pacientes tenham doença de alto risco e/ou caso uma resposta completa ou uma resposta parcial muito boa não tenha sido alcançada após o primeiro TCT.[45] O TCT autólogo duplo aumenta a taxa de resposta e a duração da resposta nesses pacientes.[100][101]​​​​​ A mortalidade relacionada ao tratamento é maior com o TCT autólogo duplo (aproximadamente 5%) em comparação com o TCT autólogo único (aproximadamente 3%).[102]

Recomenda-se o TCT autólogo inicial (ou seja, após 3 a 6 ciclos de terapia de indução), mas pode-se considerar adiar o TCT autólogo até a progressão para pacientes selecionados (ou seja, aqueles que não têm doença de alto risco e estão respondendo bem ao tratamento sistêmico).[45][95]

O TCT autólogo inicial está associado a maiores taxas de resposta completa, negatividade da doença residual mínima e melhor sobrevida livre de progressão, em comparação com o adiamento do TCT autólogo até a progressão.[103][104][105]​​​​​ Entretanto, não foi demonstrado benefício na sobrevida global.

O TCT alogênico não é rotineiramente recomendado para pacientes elegíveis para transplante, mas pode ser considerado em pacientes selecionados (por exemplo, aqueles com doença de alto risco) se um doador compatível estiver disponível.[45][87]​​​​ Ele só deve ser realizado em um centro especializado ou em um ambiente de ensaio clínico.[87][106]​​​​ O TCT alogênico promove sobrevida livre de doença em longo prazo em alguns pacientes, mas a mortalidade relacionada ao transplante é elevada. A doença do enxerto contra o hospedeiro, aguda ou crônica, pode complicar as estratégias de TCT alogênico.

Os pacientes devem receber condicionamento com terapia de alta dose antes de serem submetidos ao TCT (por exemplo, alta dose de melfalano para TCT autólogo; fludarabina associada a melfalano, ou irradiação corporal total, para TCT alogênico).[107][108][109][110]

Considerar – cuidados de suporte

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candidatos a transplante recém-diagnosticados
Considerar – 

cuidados de suporte

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Use medidas de cuidados de suporte para prevenir e manejar complicações do MM (por exemplo, insuficiência renal, doença óssea) e tratamento (por exemplo, infecção, eventos tromboembólicos venosos, neuropatia, insuficiência cardíaca). Consulte Complicações.

A hidratação é importante para prevenir a insuficiência renal no MM.[178] Se houver alta carga tumoral, a hidratação deve ser fornecida por via intravenosa durante o tratamento.

associado a – bifosfonatos ou denosumab

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candidatos a transplante recém-diagnosticados
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doença óssea
associado a – 

bifosfonatos ou denosumab

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os bifosfonatos (por exemplo, ácido zoledrônico, pamidronato) constituem o tratamento padrão para a doença óssea relacionada ao MM.[179][180] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

O denosumab (um anticorpo monoclonal que tem como alvo o ligante do receptor ativador de fator nuclear-kappaB [RANKL]) pode ser usado em vez dos bifosfonatos, particularmente para os pacientes com comprometimento renal.[179][180][181]

Em junho de 2018, a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido emitiu um alerta de segurança após uma análise combinada de quatro estudos de fase 3 do denosumabe em pacientes com neoplasias malignas avançadas que envolviam os ossos.[182] Novas neoplasias malignas primárias foram relatadas mais frequentemente entre pacientes que receberam denosumabe do que em pacientes que receberam ácido zoledrônico (a incidência cumulativa de nova neoplasia maligna em `1 ano foi de 1.1% para o denosumabe e 0.6% para o ácido zoledrônico). Não foram identificados padrões relacionados ao tratamento para cânceres individuais ou grupos de cânceres.

Opções primárias

ácido zoledrônico: 4 mg por via intravenosa a cada 3-4 semanas

ou

pamidronato dissódico: 90 mg por via intravenosa a cada 4 semanas

ou

denosumabe: 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas

Considerar – analgésicos

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candidatos a transplante recém-diagnosticados
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doença óssea
Considerar – 

analgésicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Uma abordagem sistemática de alívio da dor deve ser integrada no plano de manejo de todos os pacientes.

A dor óssea é uma característica comum no MM, ocorrendo em 60% a 70% dos pacientes.[5][6]

Geralmente, o tratamento da doença subjacente e o uso de bifosfonatos são suficientes para reduzir a dor.

Alguns pacientes podem necessitar de analgesia adicional. Recomenda-se evitar o uso de anti-inflamatórios não esteroidais. (AINEs)

Opções primárias

paracetamol: 500-1000 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 4000 mg/dia

ou

fosfato de codeína: 15-60 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 240 mg/dia

ou

sulfato de morfina: 5-10 mg por via oral (liberação imediata) a cada 4 horas quando necessário

não candidatos a transplante recém-diagnosticados

1ª linha – terapia de indução

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não candidatos a transplante recém-diagnosticados
1ª linha – 

terapia de indução

Os pacientes devem ser tratados sob os cuidados de um especialista.

Os pacientes com MM indolente (assintomático) não necessitam de terapia imediata; o início do tratamento nesses pacientes pode ser adiado até o aparecimento da doença ativa.[45][81]

Os pacientes com MM ativo devem iniciar o tratamento no momento do diagnóstico. O objetivo do tratamento é induzir a remissão, prolongar a sobrevida, aliviar os sintomas e preservar a qualidade de vida, minimizando a toxicidade.

A incidência de mieloma múltiplo é maior entre pessoas negras não hispânicas nos EUA.[9] O tratamento de pacientes negros e afro-americanos deve ser baseado na maior carga de mieloma, na biologia da doença, na resposta aos medicamentos e nos efeitos adversos relacionados aos medicamentos.[45][82][83][84]

Todos os pacientes devem ser submetidos à terapia de indução.

A avaliação da fragilidade (por exemplo, usando o escore de fragilidade do International Myeloma Working Group; escore do perfil de risco da UK Myeloma Research Alliance) deve ser considerada em pacientes idosos para personalizar melhor a seleção da terapia e a dosagem dos medicamentos.[89][90][91]

Os pacientes mais velhos (idade >65-70 anos), frágeis e/ou com certas comorbidades, deficiências ou disfunção orgânica (por exemplo, cardíaca, pulmonar, hepática, gastrointestinal, renal) geralmente são inadequados para o transplante.[111]

Os esquemas de indução recomendados para não candidatos a transplante incluem: daratumumabe associado a lenalidomida e dexametasona (Dara-RD); daratumumabe associado a bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (Dara-VRD); isatuximabe associado a bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (Isa-VRD); bortezomibe associado a lenalidomida e dexametasona (VRD); carfilzomibe associado a lenalidomida e dexametasona (KRD); e isatuximabe associado a lenalidomida e dexametasona (Isa-RD).[45][112][113]

Os esquemas de indução alternativos que podem ser considerados para não candidatos ao transplante incluem: ixazomibe associado a lenalidomida e dexametasona (IRD); lenalidomida associada à dexametasona (RD); bortezomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (VCD); bortezomibe associado a dexametasona (VD); VRD com dose ajustada (VRD-lite; para pacientes frágeis); carfilzomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (KCD); ixazomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (ICD); lenalidomida associada a ciclofosfamida e dexametasona (RCD); e daratumumabe associado a bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona (Dara-VCD).[45]

A escolha da terapia de indução para não candidatos a transplante deve levar em consideração a idade do paciente, a capacidade funcional e os riscos associados a cada esquema.[111] A modificação da dose geralmente é necessária para pacientes frágeis.

Os esquemas triplos e quádruplos são preferíveis aos esquemas duplos devido a melhores desfechos de sobrevida e taxas de resposta.[95][114]​ No entanto, esquemas duplos podem ser apropriados para não candidatos a transplante idosos e/ou frágeis, com comorbidades específicas e baixa capacidade funcional.[45]

O daratumumabe está disponível em formulação intravenosa ou subcutânea (daratumumabe/hialuronidase).[98][99]​​ A dosagem e a administração são diferentes para cada formulação, mas qualquer uma das formulações pode ser considerada nos esquemas contendo daratumumabe (incluindo aqueles usados no cenário de recidiva e refratário).[45]

Complicações tóxicas importantes das terapias para MM incluem infecção recorrente; sepse (rara); eventos tromboembólicos venosos (associados a medicamentos imunomoduladores); neuropatia; e insuficiência cardíaca (associada a carfilzomibe). Consulte Complicações.

Siga as diretrizes do protocolo clínico local para dosagem. Os pacientes podem ser tratados com combinações de novos agentes como parte de ensaios clínicos.

Opções primárias

Dara-RD

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

lenalidomida

--E--

dexametasona

ou

Dara-VRD

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

bortezomibe

--E--

lenalidomida

--E--

dexametasona

ou

Isa-VRD

Isatuximabe

e

bortezomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

DVR

bortezomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

KRD

carfilzomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

Isa-RD

Isatuximabe

e

lenalidomida

e

dexametasona

Opções secundárias

IRD

ixazomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

DR

lenalidomida

e

dexametasona

ou

DPV

bortezomibe

e

ciclofosfamida

e

dexametasona

ou

DV

bortezomibe

e

dexametasona

ou

VRD com dose ajustada (VRD-lite)

bortezomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

KCD

carfilzomibe

e

ciclofosfamida

e

dexametasona

ou

DCI

ixazomibe

e

ciclofosfamida

e

dexametasona

ou

DCR

lenalidomida

e

ciclofosfamida

e

dexametasona

ou

Dara-VCD

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

bortezomibe

--E--

ciclofosfamida

--E--

dexametasona

Considerar – cuidados de suporte

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não candidatos a transplante recém-diagnosticados
Considerar – 

cuidados de suporte

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Use medidas de cuidados de suporte para prevenir e manejar complicações do MM (por exemplo, insuficiência renal, doença óssea) e tratamento (por exemplo, infecção, eventos tromboembólicos venosos, neuropatia, insuficiência cardíaca). Consulte Complicações.

A hidratação é importante para prevenir a insuficiência renal no MM.[178] Se houver alta carga tumoral, a hidratação deve ser fornecida por via intravenosa durante o tratamento.

associado a – bifosfonatos ou denosumab

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não candidatos a transplante recém-diagnosticados
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doença óssea
associado a – 

bifosfonatos ou denosumab

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os bifosfonatos (por exemplo, ácido zoledrônico, pamidronato) constituem o tratamento padrão para a doença óssea relacionada ao MM.[179][180] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

O denosumab (um anticorpo monoclonal que tem como alvo o ligante do receptor ativador de fator nuclear-kappaB [RANKL]) pode ser usado em vez dos bifosfonatos, particularmente para os pacientes com comprometimento renal.[179][180][181]

Em junho de 2018, a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido emitiu um alerta de segurança após uma análise combinada de quatro estudos de fase 3 do denosumabe em pacientes com neoplasias malignas avançadas que envolviam os ossos.[182] Novas neoplasias malignas primárias foram relatadas mais frequentemente entre pacientes que receberam denosumabe do que em pacientes que receberam ácido zoledrônico (a incidência cumulativa de nova neoplasia maligna em `1 ano foi de 1.1% para o denosumabe e 0.6% para o ácido zoledrônico). Não foram identificados padrões relacionados ao tratamento para cânceres individuais ou grupos de cânceres.

Opções primárias

ácido zoledrônico: 4 mg por via intravenosa a cada 3-4 semanas

ou

pamidronato dissódico: 90 mg por via intravenosa a cada 4 semanas

ou

denosumabe: 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas

Considerar – analgésicos

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AGUDA
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não candidatos a transplante recém-diagnosticados
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doença óssea
Considerar – 

analgésicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Uma abordagem sistemática de alívio da dor deve ser integrada no plano de manejo de todos os pacientes.

A dor óssea é uma característica comum no MM, ocorrendo em 60% a 70% dos pacientes.[5][6]

Geralmente, o tratamento da doença subjacente e o uso de bifosfonatos são suficientes para reduzir a dor.

Alguns pacientes podem necessitar de analgesia adicional. Recomenda-se evitar o uso de anti-inflamatórios não esteroidais. (AINEs)

Opções primárias

paracetamol: 500-1000 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 4000 mg/dia

ou

fosfato de codeína: 15-60 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 240 mg/dia

ou

sulfato de morfina: 5-10 mg por via oral (liberação imediata) a cada 4 horas quando necessário

CONTÍNUA

pacientes com resposta clínica ao tratamento inicial

1ª linha – terapia de manutenção

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CONTÍNUA
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pacientes com resposta clínica ao tratamento inicial
1ª linha – 

terapia de manutenção

Os pacientes devem ser tratados sob os cuidados de um especialista.

A terapia de manutenção após o transplante de células-tronco (TCT), ou após a terapia de indução em não candidatos a transplante, é necessária para manter a remissão e prolongar a sobrevida.[87][115]

A escolha da terapia de manutenção pode ser orientada pela estratificação de risco e pela escolha da terapia de indução.

A terapia de manutenção com lenalidomida é recomendada para pacientes que não apresentam doença de alto risco.[45][87][116][117] Daratumumabe, bortezomibe ou ixazomibe podem ser úteis em certas circunstâncias.[45]

Para pacientes com doença de alto risco, os seguintes esquemas de manutenção podem ser considerados: carfilzomibe associado a lenalidomida; daratumumabe associado a lenalidomida; bortezomibe associado a lenalidomida.[45][118][119][120]​​​​​[121][122]

A terapia de manutenção com ixazomibe melhora a sobrevida livre de progressão em pacientes elegíveis e não elegíveis para transplante.[123][124]​​ No entanto, uma análise interina de dois ensaios clínicos randomizados e controlados não relatou diferenças estatisticamente significativas na sobrevida global entre ixazomibe e placebo.[125]

A terapia de manutenção deve ser mantida até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Complicações tóxicas importantes das terapias para MM incluem infecção recorrente; sepse (rara); eventos tromboembólicos venosos (associados a medicamentos imunomoduladores); neuropatia; e insuficiência cardíaca (associada a carfilzomibe). Consulte Complicações.

Siga as diretrizes do protocolo clínico local para dosagem.

Opções primárias

lenalidomida

ou

bortezomibe

ou

bortezomibe

e

lenalidomida

ou

carfilzomibe

e

lenalidomida

ou

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

lenalidomida

ou

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

Opções secundárias

ixazomibe

Considerar – cuidados de suporte

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CONTÍNUA
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pacientes com resposta clínica ao tratamento inicial
Considerar – 

cuidados de suporte

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Use medidas de cuidados de suporte para prevenir e manejar complicações do MM (por exemplo, insuficiência renal, doença óssea) e tratamento (por exemplo, infecção, eventos tromboembólicos venosos, neuropatia, insuficiência cardíaca). Consulte Complicações.

A hidratação é importante para prevenir a insuficiência renal no MM.[178] Se houver alta carga tumoral, a hidratação deve ser fornecida por via intravenosa durante o tratamento.

associado a – bifosfonatos ou denosumab

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CONTÍNUA
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pacientes com resposta clínica ao tratamento inicial
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doença óssea
associado a – 

bifosfonatos ou denosumab

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os bifosfonatos (por exemplo, ácido zoledrônico, pamidronato) constituem o tratamento padrão para a doença óssea relacionada ao MM.[179][180] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

O denosumab (um anticorpo monoclonal que tem como alvo o ligante do receptor ativador de fator nuclear-kappaB [RANKL]) pode ser usado em vez dos bifosfonatos, particularmente para os pacientes com comprometimento renal.[179][180][181]

Em junho de 2018, a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido emitiu um alerta de segurança após uma análise combinada de quatro estudos de fase 3 do denosumabe em pacientes com neoplasias malignas avançadas que envolviam os ossos.[182] Novas neoplasias malignas primárias foram relatadas mais frequentemente entre pacientes que receberam denosumabe do que em pacientes que receberam ácido zoledrônico (a incidência cumulativa de nova neoplasia maligna em `1 ano foi de 1.1% para o denosumabe e 0.6% para o ácido zoledrônico). Não foram identificados padrões relacionados ao tratamento para cânceres individuais ou grupos de cânceres.

Opções primárias

ácido zoledrônico: 4 mg por via intravenosa a cada 3-4 semanas

ou

pamidronato dissódico: 90 mg por via intravenosa a cada 4 semanas

ou

denosumabe: 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas

Considerar – analgésicos

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pacientes com resposta clínica ao tratamento inicial
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doença óssea
Considerar – 

analgésicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Uma abordagem sistemática de alívio da dor deve ser integrada no plano de manejo de todos os pacientes.

A dor óssea é uma característica comum no MM, ocorrendo em 60% a 70% dos pacientes.[5][6]

Geralmente, o tratamento da doença subjacente e o uso de bifosfonatos são suficientes para reduzir a dor.

Alguns pacientes podem necessitar de analgesia adicional. Recomenda-se evitar o uso de anti-inflamatórios não esteroidais. (AINEs)

Opções primárias

paracetamol: 500-1000 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 4000 mg/dia

ou

fosfato de codeína: 15-60 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 240 mg/dia

ou

sulfato de morfina: 5-10 mg por via oral (liberação imediata) a cada 4 horas quando necessário

doença recidivada ou refratária

1ª linha – terapia de resgate

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doença recidivada ou refratária
1ª linha – 

terapia de resgate

Os pacientes devem ser tratados sob os cuidados de um especialista.

Quase todos os pacientes, que respondem inicialmente ao tratamento, eventualmente poderão apresentar recidiva.

A terapia de resgate para pacientes com MM recidivado ou refratário (MMRR) deve levar em consideração o tratamento anterior e a duração da resposta, a agressividade da recidiva e fatores do paciente (por exemplo, capacidade funcional, fragilidade). Um ensaio clínico deve ser considerado para todos os pacientes com MMRR.

Os pacientes com recidiva >6 meses após a conclusão do tratamento inicial podem ser retratados com o mesmo esquema.[45]

Os pacientes com recidiva ≤6 meses após a conclusão do tratamento inicial podem ser mudados para um esquema diferente contendo um agente direcionado de nova geração ou um tipo diferente de agente direcionado.[45] Por exemplo, os pacientes que apresentam recidiva em ou após um esquema contendo bortezomibe (ou seja, refratários ao bortezomibe) podem ser mudados para um esquema contendo carfilzomibe (um inibidor de proteassoma de segunda geração), e pacientes que são refratários à lenalidomida podem ser mudados para um esquema contendo pomalidomida (um agente imunomodulador de segunda geração).

Se tolerados, os esquemas triplos são preferenciais aos esquemas duplos devido à melhor taxa de resposta e sobrevida.[126] No entanto, o risco de eventos adversos de graus 3 e 4 é maior com os esquemas triplos.[126] Pacientes incapazes de tolerar esquemas triplos devem receber um esquema duplo (por exemplo, dexametasona combinada com lenalidomida, pomalidomida, bortezomibe ou carfilzomibe).[45][127][128][129][130][131]

Os seguintes agentes direcionados podem ser considerados para pacientes com MMRR: carfilzomibe, pomalidomida, daratumumabe, isatuximabe, selinexor, elotuzumabe, ixazomibe, idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel, elranatamabe, linvoseltamabe, talquetamabe e teclistamabe.

Carfilzomibe: usado em combinação com lenalidomida e dexametasona; dexametasona; daratumumabe e dexametasona; ou isatuximabe e dexametasona, naqueles que receberam de uma a três terapias anteriores.[131][132]​​​​[133][134][135][136]​​​​

Pomalidomida: usada em combinação com carfilzomibe ou bortezomibe e dexametasona em pacientes que receberam de uma a três terapias anteriores, ou em combinação com dexametasona (com ou sem ciclofosfamida) em pacientes que receberam pelo menos duas terapias anteriores (incluindo lenalidomida e um inibidor de proteassoma) e apresentaram progressão da doença em ou até 60 dias após a conclusão da última terapia.[45][129][137][138][139][140][141]​ Nos EUA, a pomalidomida está disponível apenas por meio de um programa de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).

Daratumumabe: um anticorpo monoclonal anti-CD38, usado em combinação com pomalidomida e dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma linha de terapia anterior (incluindo lenalidomida e um inibidor de proteassoma); ou em combinação com lenalidomida ou bortezomibe associado a dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior; ou em combinação com carfilzomibe associado a dexametasona em pacientes que receberam de uma a três terapias anteriores; ou como monoterapia em pacientes que receberam pelo menos três terapias anteriores (incluindo um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador) ou que são duplamente refratários a um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador.​[134][135][142][143][144][145][146][147][148][149][150]​ O daratumumabe está disponível em formulação intravenosa ou subcutânea (daratumumabe/hialuronidase).[98][99]​​ A dosagem e a administração são diferentes para cada formulação, mas qualquer uma das formulações pode ser considerada nos esquemas contendo daratumumabe (incluindo aqueles usados no cenário de recidiva e refratário).[45]

Isatuximabe: um anticorpo monoclonal anti-CD38, usado em combinação com carfilzomibe e dexametasona em pacientes que receberam de uma a três terapias anteriores, ou em combinação com pomalidomida e dexametasona para pacientes que tiverem recebido pelo menos duas terapias anteriores, incluindo a lenalidomida e um inibidor de proteassomas.[136][151]​

Selinexor: um inibidor seletivo da exportação nuclear (SINE), usado em combinação com bortezomibe e dexametasona para pacientes que tiverem recebido pelo menos uma terapia prévia, e em combinação com dexametasona para pacientes que tiverem recebido pelo menos quatro terapias prévias, com doença refratária a pelo menos dois inibidores de proteassomas, pelo menos dois agentes imunomoduladores e um anticorpo monoclonal anti-CD38.[152][153]

Elotuzumabe: um anticorpo monoclonal com ação na SLAMF7, usado em combinação com a lenalidomida associada a dexametasona em pacientes que tiverem recebido pelo menos uma terapia prévia, ou em combinação com a pomalidomida associada a dexametasona em pacientes com recidiva ou refratários à lenalidomida e a um inibidor de proteassomas.[154][155][156]

Ixazomibe: um inibidor de proteassomas oral, usado em combinação com lenalidomida associada a dexametasona naqueles que tiverem recebido pelo menos uma terapia prévia.[157][158]

Panobinostate: um inibidor de pan-histona deacetilase (HDAC) usado em combinação com bortezomibe associado a dexametasona naqueles que tiverem recebido pelo menos duas terapias prévias.[159][160]​​ O panobinostate não está disponível nos EUA (a aprovação acelerada foi suspensa em 2022 devido à falta de ensaios clínicos confirmatórios após a aprovação), mas está disponível em outros lugares, como a Europa.

Idecabtagene vicleucel: uma terapia de células T com receptor quimérico de antígenos (CAR) direcionadas ao antígeno de maturação de células B (BCMA), usado em pacientes que receberam pelo menos quatro terapias anteriores, incluindo um agente imunomodulador, um inibidor do proteassoma e um anticorpo monoclonal anti-CD38.[161][162]​

Ciltacabtagene autoleucel: uma terapia de células T CAR direcionadas ao BCMA, usada em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior, incluindo um agente imunomodulador e um inibidor de proteassoma, e que são refratárias à lenalidomida.[163][164]​​​​

Anticorpos monoclonais biespecíficos: elranatamabe (direcionado ao BCMA), linvoseltamabe (direcionado ao BCMA), talquetamabe (direcionado ao GPRC5D) ou teclistamabe (direcionado ao BCMA) podem ser usados em pacientes que receberam pelo menos quatro terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma, um medicamento imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38.[165][166][167]​​​[168]​

Complicações tóxicas importantes das terapias para MM incluem infecção recorrente; sepse (rara); eventos tromboembólicos venosos (associados a medicamentos imunomoduladores); neuropatia; e insuficiência cardíaca (associada a carfilzomibe). Consulte Complicações.

A terapia de células T CAR (idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel) e a terapia com anticorpos biespecíficos (elranatamabe, linvoseltamabe, talquetamabe, teclistamabe) podem causar síndrome de liberação de citocinas (SLC), síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS) e toxicidades neurológicas não-ICANS (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré, parkinsonismo [com terapia de células T CAR]), todas podendo ser fatais ou apresentar risco de vida.

A terapia de células T CAR também pode causar linfo-histiocitose hemofagocítica/síndrome de ativação macrofágica (LHH/SAM), citopenias prolongadas e neoplasias hematológicas secundárias (incluindo neoplasia maligna de células T), todas podendo ser fatais ou apresentar risco de vida.

Os pacientes que recebem terapia de células T CAR ou anticorpos biespecíficos necessitam de monitoramento rigoroso para efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico (por exemplo, SLC e ICANS).[170][171]​​​​​​ O tratamento dos efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico inclui cuidados de suporte, uso de terapia anticitocina (por exemplo, tocilizumabe, anakinra) e uso de dexametasona.[170][172][173]​​​ O risco de infecção grave relacionada à terapia de células T CAR e anticorpos biespecíficos justifica considerações sobre monitoramento, profilaxia e tratamento de infecções.​[172][173][174]​​​​ De forma notável, os anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA estão associados à pneumonia por Pneumocystis jirovecii e à infecção/reativação de citomegalovírus.[175][176]​​​ A imunoglobulina intravenosa (IGIV) deve ser considerada para pacientes com níveis de IgG <400 mg/dL.[45]

Pacientes que recebem terapia de células T CAR necessitam de monitoramento ao longo da vida para neoplasias hematológicas secundárias.[177]​

Nos EUA, as terapias com anticorpos biespecíficos estão disponíveis apenas por meio de um programa REMS.

O transplante de células-tronco (TCT) autólogo deve ser considerado para pacientes com MMRR que são elegíveis e não receberam um TCT autólogo anteriormente.[45]

Pacientes que receberam um único TCT autólogo e obtiveram uma resposta duradoura (por exemplo, ≥36 meses) ou doença estável antes da recidiva podem ser considerados para quimioterapia de alta dose associada a TCT autólogo de resgate, se elegíveis.[45][95][169]

Siga as diretrizes do protocolo clínico local para dosagem. Os pacientes podem ser tratados com combinações de novos agentes como parte de ensaios clínicos.

Opções primárias

carfilzomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

carfilzomibe

e

pomalidomida

e

dexametasona

ou

bortezomibe

e

pomalidomida

e

dexametasona

ou

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

carfilzomibe

--E--

dexametasona

ou

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

pomalidomida

--E--

dexametasona

ou

Isatuximabe

e

carfilzomibe

e

dexametasona

ou

Isatuximabe

e

pomalidomida

e

dexametasona

ou

lenalidomida

e

dexametasona

ou

bortezomibe

e

dexametasona

ou

carfilzomibe

e

dexametasona

Opções secundárias

pomalidomida

e

dexametasona

ou

pomalidomida

e

ciclofosfamida

e

dexametasona

ou

carfilzomibe

Opções terciárias

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

ou

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

lenalidomida

--E--

dexametasona

ou

daratumumabe

ou

daratumumabe/hialuronidase

--E--

bortezomibe

--E--

dexametasona

ou

selinexor

e

bortezomibe

e

dexametasona

ou

selinexor

e

dexametasona

ou

elotuzumabe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

elotuzumabe

e

pomalidomida

e

dexametasona

ou

ixazomibe

e

lenalidomida

e

dexametasona

ou

panobinostate

e

bortezomibe

e

dexametasona

ou

idecabtagene vicleucel

ou

ciltacabtagene autoleucel

ou

elranatamabe

ou

linvoseltamabe

ou

talquetamabe

ou

teclistamabe

Considerar – cuidados de suporte

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doença recidivada ou refratária
Considerar – 

cuidados de suporte

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Use medidas de cuidados de suporte para prevenir e manejar complicações do MM (por exemplo, insuficiência renal, doença óssea) e tratamento (por exemplo, infecção, eventos tromboembólicos venosos, neuropatia, insuficiência cardíaca). Consulte Complicações.

A hidratação é importante para prevenir a insuficiência renal no MM.[178] Se houver alta carga tumoral, a hidratação deve ser fornecida por via intravenosa durante o tratamento.

associado a – bifosfonatos ou denosumab

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associado a – 

bifosfonatos ou denosumab

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os bifosfonatos (por exemplo, ácido zoledrônico, pamidronato) constituem o tratamento padrão para a doença óssea relacionada ao MM.[179][180] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

O denosumab (um anticorpo monoclonal que tem como alvo o ligante do receptor ativador de fator nuclear-kappaB [RANKL]) pode ser usado em vez dos bifosfonatos, particularmente para os pacientes com comprometimento renal.[179][180][181]

Em junho de 2018, a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido emitiu um alerta de segurança após uma análise combinada de quatro estudos de fase 3 do denosumabe em pacientes com neoplasias malignas avançadas que envolviam os ossos.[182] Novas neoplasias malignas primárias foram relatadas mais frequentemente entre pacientes que receberam denosumabe do que em pacientes que receberam ácido zoledrônico (a incidência cumulativa de nova neoplasia maligna em `1 ano foi de 1.1% para o denosumabe e 0.6% para o ácido zoledrônico). Não foram identificados padrões relacionados ao tratamento para cânceres individuais ou grupos de cânceres.

Opções primárias

ácido zoledrônico: 4 mg por via intravenosa a cada 3-4 semanas

ou

pamidronato dissódico: 90 mg por via intravenosa a cada 4 semanas

ou

denosumabe: 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas

Considerar – analgésicos

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Considerar – 

analgésicos

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Uma abordagem sistemática de alívio da dor deve ser integrada no plano de manejo de todos os pacientes.

A dor óssea é uma característica comum no MM, ocorrendo em 60% a 70% dos pacientes.[5][6]

Geralmente, o tratamento da doença subjacente e o uso de bifosfonatos são suficientes para reduzir a dor.

Alguns pacientes podem necessitar de analgesia adicional. Recomenda-se evitar o uso de anti-inflamatórios não esteroidais. (AINEs)

Opções primárias

paracetamol: 500-1000 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 4000 mg/dia

ou

fosfato de codeína: 15-60 mg por via oral a cada 4-6 horas quando necessário, máximo de 240 mg/dia

ou

sulfato de morfina: 5-10 mg por via oral (liberação imediata) a cada 4 horas quando necessário

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