Abordagem

O diagnóstico baseia-se na presença de critérios bem-definidos que ajudam a distinguir o MM de outras neoplasias plasmocitárias e neoplasias malignas que envolvem células B associadas à produção de paraproteína (proteína M).[3][4]​​ Consulte Classificação.

A investigação diagnóstica inicial inclui história completa e exame físico, com os testes diagnósticos mais importantes decisivos fornecendo o diagnóstico definitivo.[44][45]

História e características clínicas

História familiar de câncer linfo-hematopoiético (particularmente MM), sexo masculino, etnia negra e exposição à radiação ionizante ou produtos derivados do petróleo estão associados a um risco maior de MM.[9][11][12]​[14][15][16][17][18]

O MM é precedido pela doença pré-maligna assintomática gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS).

Os sintomas iniciais do MM geralmente são inespecíficos (por exemplo, fadiga, dor óssea) e são resultado de danos aos órgãos-alvo causados pela infiltração de células do mieloma e/ou pela paraproteinemia associada. A dor óssea (normalmente localizada nas costas) e a anemia são as características mais comuns, afetando 60% a 70% dos pacientes.[5][6]​​ As outras características incluem insuficiência renal, hipercalcemia e sintomas associados a infecções.[5][6][7]

Investigação laboratorial inicial

Os exames iniciais a serem solicitados incluem hemograma completo com diferencial e contagem plaquetária, esfregaço de sangue periférico, ureia sérica, creatinina sérica, eletrólitos séricos (incluindo cálcio), ácido úrico sérico, testes da função hepática (TFHs), albumina sérica, proteína C-reativa, lactato desidrogenase (LDH) sérica, beta2-microglobulina sérica e fragmento N-terminal do pró-hormônio do PNB (NT-proPNB) ou peptídeo natriurético do tipo B (se o NT-proPNB não estiver disponível).[44][45]

Esses exames laboratoriais básicos podem ajudar a orientar o diagnóstico (por exemplo, avaliando danos em órgãos-alvo) e informar o prognóstico e a estratificação de risco.

Testes diagnósticos

Exames usados para estabelecer o diagnóstico incluem:[3][4][44][45][46][47]

  • Imunoglobulinas quantitativas séricas

  • eletroforese de proteínas séricas e urinárias

  • Imunofixação no soro e na urina

  • técnica de detecção de cadeias leves livres no soro

  • Estudos de imagem (por exemplo, imagem de corpo inteiro com tomografia computadorizada [TC] de baixa dose, tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluordesoxiglucose-CT [FDG-PET-CT] de corpo inteiro ou, em alguns casos, ressonância nuclear magnética [RNM])

  • Avaliação da medula óssea

A grande maioria dos pacientes com MM apresenta uma proteína M no soro e/ou urina (na eletroforese ou imunofixação). Entretanto, uma proteína M não é detectável em 1% a 5% dos pacientes. Esses pacientes são definidos como tendo MM não-secretor.[6][48][49]​​​ Com a disponibilidade da técnica de detecção de cadeias leves livres no soro, o MM não-secretor e também o oligossecretor podem ser facilmente diagnosticados.[48][50]​​​ Às vezes, uma proteína M é observada na eletroforese de proteínas séricas em pacientes assintomáticos devido ao aumento das frações de globulina.

A espectrometria de massa pode ser usada como uma alternativa à imunofixação para a detecção de proteínas M.[51]​ A espectrometria de massa é mais sensível que a imunofixação e também pode auxiliar na distinção entre anticorpos monoclonais terapêuticos (administrados a um paciente) e proteínas M endógenas.[52]

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: A: eletroforese de proteínas séricas (EFPS) de soro normal. B: EFPS do soro do mieloma múltiplo mostrando uma imunoglobulina monoclonal (proteína M) na região gama. C: traçado densitométrico de soro normal (A) mostrando as 5 zonas da eletroforese em agarose de alta resolução. D: traçado densitométrico do soro do mieloma múltiplo (B) mostrando um pico monoclonal (pico M)Cortesia do Dr. M Murali e do Clinical Immunology Laboratory, Massachusetts General Hospital; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@50dec1ee

Exames por imagem

Exames de imagem para avaliar doenças ósseas são essenciais para o diagnóstico e orientação do tratamento, e devem ser realizados em todos os pacientes com suspeita de MM.[3][4][45]​[46][47]​

FDG-PET-CT de corpo inteiro (preferencial) ou TC de baixa dose de corpo inteiro são recomendadas para o diagnóstico inicial de MM.[45][46][47]​​​ A RNM de corpo inteiro deve ser considerada se a FDG-PET-CT ou a TC for negativa ou inconclusiva e a suspeita permanecer alta para MM.[45][46][47]

A radiografia de esqueleto convencional é menos sensível na detecção de lesões osteolíticas em comparação com a TC, a FDG-PET/TC e a RNM, mas pode ser considerada se essas modalidades de imagem avançadas não estiverem disponíveis.[47][53][54][55]

A RNM consegue detectar lesões focais e infiltrações da medula óssea. Ela tem valor prognóstico nos pacientes assintomáticos porque a presença de pequenas lesões focais (ou seja, <5 mm) nesses pacientes é um forte preditor de progressão para MM sintomático.[56]

A FDG-PET/TC e a RNM são particularmente úteis durante o acompanhamento do tratamento, pois podem detectar lesões focais residuais e informar o prognóstico.[57][58][59][60]

Avaliação da medula óssea

A biópsia e o aspirado da medula óssea são necessários para verificar a presença de plasmócitos monoclonais na medula óssea e para confirmar o diagnóstico de MM.[3][4]

A proporção de plasmócitos clonais da medula óssea pode ajudar a diferenciar MM de MGUS. Consulte Classificação.

O plasmocitoma solitário, que pode progredir para MM, é confirmado pela presença de uma lesão solitária de osso (ou tecido mole) na biópsia, com evidência de plasmócitos clonais.[3] A medula óssea é normal e não há evidências de plasmócitos clonais na medula óssea. Os exames de imagem são normais (exceto pela lesão solitária); não há danos em órgãos-alvo.[3]

A imuno-histoquímica e a citometria de fluxo podem ser realizadas em amostras de medula óssea para confirmar a presença de plasmócitos monoclonais e quantificar com precisão o envolvimento dos plasmócitos.[45][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biópsia da medula ósseaCortesia do Dr. Robert Hasserjian, Hematopatologia, Massachusetts General Hospital; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@790f27f8

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biópsia da medula óssea após análise histoquímica de cadeia leve kappaCortesia do Dr. Robert Hasserjian, Hematopatologia, Massachusetts General Hospital; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@2f89e556

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biópsia da medula óssea após análise histoquímica de cadeia leve lambdaCortesia do Dr. Robert Hasserjian, Hematopatologia, Massachusetts General Hospital; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@14190515[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Aspirado mostrando infiltrado plasmocitárioCortesia do Dr. Robert Hasserjian, Hematopatologia, Massachusetts General Hospital; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@497beb83

Testes citogenéticos

A análise citogenética (por exemplo, hibridização in situ fluorescente [FISH]) deve ser realizada em amostras de medula óssea para identificar anormalidades cromossômicas consideradas como de aumento do risco de progressão/recidiva, por exemplo: del(13q), del(17p), t(4;14), t(11;14), t(14;16), t(14:20), ganho/amplificação de 1q21, deleção de 1p, translocação MYC.[44][45]

Prognóstico e estratificação de risco

Marcadores prognósticos importantes incluem beta2-microglobulina sérica, albumina sérica, anormalidades citogenéticas, creatinina, ureia, proteína C-reativa, LDH sérica e NT-proPNB/peptídeo natriurético do tipo B.

A beta2-microglobulina sérica se correlaciona com estágios clínicos no sistema de estadiamento de Durie Salmon, sendo considerado o fator mais importante para a estimativa da sobrevida.[61]

Foi demonstrado que os níveis de albumina sérica combinados com os níveis séricos de beta2-microglobulina melhoram a significância prognóstica, e isso forma a base do sistema de classificação do Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) usado para estratificar o risco de pacientes com MM.[62]​ Consulte Critérios.

A LDH sérica e as anormalidades citogenéticas de alto risco, como del(17p), t(4;14), t(14;16) e ganho/amplificação de 1q, foram incorporadas em versões revisadas do sistema de classificação ISS (RISS e R2-ISS) para melhorar a estratificação de risco e o prognóstico.[63][64]​​​ Consulte Critérios.

A definição de mieloma múltiplo de alto risco da International Myeloma Society and International Myeloma Working Group exige análises baseadas em sequenciamento para identificar uma ou mais anormalidades genéticas específicas.[65] Consulte Critérios.

O prognóstico desfavorável está associado a:[5][66][67]

  • Aumento da creatinina e da ureia, que indica comprometimento renal e é relatado em até 50% dos pacientes

  • Elevação de proteína C-reativa, LDH sérica e NT-proPNB/peptídeo natriurético do tipo B, indicativos de doença mais extensa

Exames adicionais a serem considerados

Os seguintes exames devem ser considerados:[45][68][69]​​

  • O teste de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) e/ou sequenciamento de última geração (NGS) em amostras de medula óssea; fornece detalhes adicionais sobre a genética dos plasmócitos clonais que podem informar o prognóstico e auxiliar no teste/monitoramento da doença residual mínima (DRM) durante o tratamento.

  • Identificação do clonótipo basal (sequenciamento da cadeia pesada de imunoglobulina usando um ensaio de sequenciamento direcionado tipo NGS) no diagnóstico; de forma alternativa, preservar um aspirado de medula óssea para futuros testes de DMR.

  • Viscosidade sérica, se houver suspeita de hiperviscosidade (particularmente aqueles com altos níveis de proteína M).

  • Rastreamento para hepatite B e C, HIV, vírus do herpes simples e vírus da varicela-zóster, conforme indicação clínica.

  • Biópsia renal, se houver albuminúria ou função renal anormal.

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