Abordagem

Pacientes com MM indolente (MMI; assintomático) não necessitam de terapia imediata; o início do tratamento nesses pacientes pode ser adiado até o aparecimento da doença ativa.[45][78]​ Os pacientes com MMI devem ser monitorados rigorosamente ou incluídos em um ensaio clínico, se disponível/elegível, especialmente aqueles com MMI de alto risco.[45][78]​ Consulte Critérios para estratificação de risco.​

Pacientes com MM ativo devem iniciar o tratamento no momento do diagnóstico. O objetivo do tratamento é induzir a remissão, prolongar a sobrevida, aliviar os sintomas e preservar a qualidade de vida, minimizando a toxicidade.

Todos os pacientes devem ser submetidos à terapia de indução. O tratamento é orientado pela elegibilidade para transplante de células-tronco (TCT) e estratificação de risco. A capacidade funcional, a idade e as comorbidades determinam se um paciente é candidato à terapia de alta dose e ao TCT.[79][80][81][82]​​ A avaliação da fragilidade (por exemplo, usando o escore de fragilidade do International Myeloma Working Group; escore do perfil de risco da UK Myeloma Research Alliance) deve ser considerada em pacientes idosos para personalizar melhor a seleção da terapia e a dosagem dos medicamentos.[83][84][85]​​​​​ Pacientes elegíveis para TCT devem ser encaminhados para um centro especializado em células-tronco.

A terapia de manutenção deve seguir o TCT ou a terapia de indução em não candidatos ao transplante.

Candidatos a transplante: terapia de indução

Os esquemas de terapia de indução usam uma combinação de três (triplo) ou quatro (quádruplo) medicamentos, incluindo:

  • Inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe)

  • Medicamento imunomodulador (por exemplo, lenalidomida, talidomida)

  • Anticorpo monoclonal direcionado a CD38 (por exemplo, daratumumabe, isatuximabe)

  • Corticosteroide (por exemplo, dexametasona)

  • Quimioterapia (por exemplo, ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina, etoposídeo), em alguns casos

Em muitas instituições, o uso de esquemas não quimioterápicos (compreendendo apenas agentes direcionados e um corticosteroide) substituiu esquemas baseados em quimioterapia devido à sua melhor eficácia e tolerabilidade.[86][87]

Os esquemas de indução recomendados para candidatos a transplante incluem:[45]​

  • Bortezomibe associado a lenalidomida e dexametasona (VRD)

  • Carfilzomibe associado a lenalidomida e dexametasona (KRD)

  • Daratumumabe associado a bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (Dara-VRD)

Esquemas alternativos de indução que podem ser considerados para candidatos a transplante incluem:[45]

  • Ixazomibe associado a lenalidomida e dexametasona (IRD)

  • Bortezomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (VCD)

  • Bortezomibe associado a doxorrubicina e dexametasona (PAD)

  • Carfilzomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (KCD)

  • Ixazomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (ICD)

  • Daratumumae associado a bortezomibe, talidomida e dexametasona (Dara-VTD)

  • Daratumumabe associado a bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona (Dara-VCD)

  • Daratumumabe associado a carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona (Dara-KRD)

  • Daratumumabe associado a ixazomibe, lenalidomida e dexametasona (Dara-IRD)

  • Bortezomibe associado a talidomida, dexametasona, cisplatina, doxorrubicina, ciclofosfamida e etoposídeo (VTD-PACE; opção para doença de alto risco ou agressiva)

  • Isatuximabe associado a bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (Isa-VRD)

Todos os pacientes elegíveis para transplante devem ser tratados com um esquema quádruplo ou triplo, se tolerado.[44][45]​​​​ Os esquemas quádruplos não quimioterápicos oferecem melhores taxas de resposta em comparação aos esquemas triplos não quimioterápicos, enquanto os esquemas triplos não quimioterápicos oferecem melhores taxas de resposta em comparação aos esquemas de dois medicamentos (duplos) não quimioterápicos.[88][89][90][91]

Um esquema duplo (por exemplo, lenalidomida associada à dexametasona [RD], bortezomibe associado a dexametasona [VD] ou talidomida associada à dexametasona [TD]) pode ser considerado para tratamento inicial em pacientes inadequados para esquemas quádruplos ou triplos (por exemplo, devido à baixa capacidade funcional), com um terceiro agente adicionado se a capacidade funcional melhorar.[45]

Se os pacientes não responderem ao esquema inicial de terapia de indução, um esquema de indução diferente deve ser tentado.

Os candidatos a transplante não devem receber mais do que 4 a 6 ciclos de terapia de indução antes da coleta de células-tronco para minimizar a toxicidade das células-tronco e maximizar o rendimento das células-tronco.[44][45]

O daratumumabe está disponível em formulação intravenosa ou subcutânea (daratumumabe/hialuronidase).[92][93] A dosagem e a administração são diferentes para cada formulação, mas qualquer uma das formulações pode ser considerada nos esquemas contendo daratumumabe (incluindo aqueles usados no cenário recidivado e refratário).[45]

Transplante de células-tronco (TCT)

As opções incluem TCT autólogo ou alogênico, simples ou duplo (em tandem). A coleta de um número suficiente de células-tronco hematopoiéticas após a terapia de indução é essencial para o TCT autólogo.

TCT autólogo

O TCT autólogo único é a abordagem padrão para pacientes elegíveis para transplante.[45] Isso alcança taxas de remissão completa de 40%, mas a duração mediana da resposta é de apenas 2 a 3 anos.[94] O TCT autólogo duplo (ou seja, um segundo TCT realizado até 3 a 6 meses após o primeiro TCT) pode ser considerado caso os pacientes tenham doença de alto risco e/ou caso uma resposta completa ou uma resposta parcial muito boa não tenha sido alcançada após o primeiro TCT.[45] O TCT autólogo duplo aumenta a taxa de resposta e a duração da resposta nesses pacientes.[94][95]​​​​ A mortalidade relacionada ao tratamento é maior com o TCT autólogo duplo (aproximadamente 5%) em comparação com o TCT autólogo único (aproximadamente 3%).[96]

Momento para o TCT autólogo

Recomenda-se o TCT autólogo inicial (ou seja, após 3 a 6 ciclos de terapia de indução), mas pode-se considerar adiar o TCT autólogo até a progressão para pacientes selecionados (ou seja, aqueles que não têm doença de alto risco e estão respondendo bem ao tratamento sistêmico).[45][89]

O TCT autólogo inicial está associado a maiores taxas de resposta completa, negatividade da doença residual mínima e melhor sobrevida livre de progressão, em comparação com o adiamento do TCT autólogo até a progressão.[97][98][99]​​​​ Entretanto, não foi demonstrado benefício na sobrevida global.[97]

TCT alogênico

O TCT alogênico não é rotineiramente recomendado para pacientes elegíveis para transplante, mas pode ser considerado em pacientes selecionados (por exemplo, aqueles com doença de alto risco) se um doador compatível estiver disponível.[45][81]​ Ele só deve ser realizado em um centro especializado ou em um ambiente de ensaio clínico.[81][100]​

O TCT alogênico promove sobrevida livre de doença no longo prazo em alguns pacientes, mas a mortalidade relacionada ao transplante é elevada. A doença do enxerto contra o hospedeiro, aguda ou crônica, pode complicar as estratégias de TCT alogênico.

Esquemas de condicionamento para TCT

Os pacientes devem receber condicionamento com terapia de alta dose antes de serem submetidos ao TCT (por exemplo, alta dose de melfalano para TCT autólogo; fludarabina associada a melfalano, ou irradiação corporal total, para TCT alogênico).[101][102][103][104]

Não candidatos a transplante: terapia de indução

Os pacientes mais velhos (idade >65-70 anos), frágeis e/ou com certas comorbidades, deficiências ou disfunção orgânica (por exemplo, cardíaca, pulmonar, hepática, gastrointestinal, renal) geralmente são inadequados para o transplante.[105]

Os esquemas de indução recomendados para ​não candidatos a transplante incluem:[45][106][107]

  • Bortezomibe associado a lenalidomida e dexametasona (VRD)

  • Daratumumabe associado a lenalidomida e dexametasona (Dara-RD)

  • Isatuximabe associado a bortezomibe, lenalidomida e dexametasona (Isa-VRD)

  • Daratumumabe associado a bortezomibe, melfalano e prednisolona (Dara-VMP)

  • Carfilzomibe associado a lenalidomida e dexametasona (KRD)

  • Daratumumabe associado a bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona (Dara-VCD)

Esquemas alternativos de indução que podem ser considerados para não candidatos a transplante incluem:[45]

  • Ixazomibe associado a lenalidomida e dexametasona (IRD)

  • Lenalidomida associada à dexametasona (RD)

  • Bortezomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (VCD)

  • Bortezomibe associado a dexametasona (VD)

  • Bortezomibe associado a lenalidomida e dexametasona (VRD com dose ajustada [VRD-lite]; para pacientes frágeis)

  • Carfilzomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (KCD)

  • Ixazomibe associado a ciclofosfamida e dexametasona (ICD)

  • Lenalidomida associada a ciclofosfamida e dexametasona (RCD)

A escolha da terapia de indução para não candidatos a transplante deve levar em consideração a idade do paciente, a capacidade funcional e os riscos associados a cada esquema.[105]​ A modificação da dose geralmente é necessária para pacientes frágeis.

Os esquemas triplos e quádruplos são preferíveis aos esquemas duplos devido a melhores desfechos de sobrevida e taxas de resposta.[89][108] No entanto, esquemas duplos podem ser apropriados para não candidatos a transplante idosos e/ou frágeis, com comorbidades específicas e baixa capacidade funcional.[45]

Terapia de manutenção

A terapia de manutenção após o TCT, ou após a terapia de indução em não candidatos a transplante, é necessária para manter a remissão e prolongar a sobrevida.[45][81][109] A escolha da terapia de manutenção pode ser orientada pela estratificação de risco e pela escolha da terapia de indução.

A terapia de manutenção com lenalidomida (preferencial) ou bortezomibe é recomendada para pacientes que não apresentam doença de alto risco.[45][81][110][111][112][113][114]

Para pacientes com doença de alto risco, os seguintes esquemas de manutenção podem ser considerados:[45][115][116][117]​​​[118][119]

  • Bortezomibe associado a lenalidomida

  • Carfilzomibe associado a lenalidomida (após SCT autólogo ou alogênico)

  • Daratumumabe com ou sem lenalidomida (após SCT autólogo)

A terapia de manutenção com ixazomibe melhora a sobrevida livre de progressão em pacientes elegíveis e não elegíveis para transplante.[120][121]​ No entanto, uma análise interina de dois ensaios clínicos randomizados e controlados não relatou diferenças estatisticamente significativas na sobrevida global entre ixazomibe e placebo.[122]

A terapia de manutenção deve ser mantida até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Recidiva ou doença refratária

Quase todos os pacientes, que respondem inicialmente ao tratamento, eventualmente poderão apresentar recidiva.

A terapia de resgate para pacientes com MM recidivado ou refratário (MMRR) deve levar em consideração o tratamento anterior e a duração da resposta, a agressividade da recidiva e fatores do paciente (por exemplo, capacidade funcional, fragilidade). Um ensaio clínico deve ser considerado para todos os pacientes com MMRR.

Os pacientes com recidiva >6 meses após a conclusão do tratamento inicial podem ser retratados com o mesmo esquema.[45]

Os pacientes com recidiva ≤6 meses após a conclusão do tratamento inicial podem ser mudados para um esquema diferente contendo um agente direcionado de nova geração ou um tipo diferente de agente direcionado.[45] Por exemplo, os pacientes que apresentam recidiva em ou após um esquema contendo bortezomibe (ou seja, refratários ao bortezomibe) podem ser mudados para um esquema contendo carfilzomibe (um inibidor de proteassoma de segunda geração), e pacientes que são refratários à lenalidomida podem ser mudados para um esquema contendo pomalidomida (um agente imunomodulador de segunda geração).

Se tolerados, os esquemas triplos são preferenciais aos esquemas duplos devido à melhor taxa de resposta e sobrevida.[123] No entanto, o risco de eventos adversos de graus 3 e 4 é maior com os esquemas triplos.[123] Pacientes incapazes de tolerar esquemas triplos devem receber um esquema duplo (por exemplo, dexametasona combinada com lenalidomida, pomalidomida, bortezomibe ou carfilzomibe).[45][124][125][126][127][128]​​​

Agentes e esquemas direcionados para doença recidivada ou refratária

Carfilzomibe: usado em combinação com lenalidomida e dexametasona; dexametasona; daratumumabe e dexametasona; ou isatuximabe e dexametasona, naqueles que receberam de uma a três terapias anteriores.[128][129]​​[130][131][132][133]​​

Pomalidomida: usada em combinação com carfilzomibe ou bortezomibe e dexametasona em pacientes que receberam de uma a três terapias anteriores, ou em combinação com dexametasona (com ou sem ciclofosfamida) em pacientes que receberam pelo menos duas terapias anteriores (incluindo lenalidomida e um inibidor de proteassoma) e apresentaram progressão da doença em ou até 60 dias após a conclusão da última terapia.[45][126][134][135][136][137][138]​​​​​​​ Nos EUA, a pomalidomida está disponível apenas por meio de um programa de Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).

Daratumumabe: usado em combinação com pomalidomida e dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma linha de terapia anterior (incluindo lenalidomida e um inibidor de proteassoma); ou em combinação com lenalidomida ou bortezomibe e dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior; ou em combinação com carfilzomibe associado a dexametasona em pacientes que receberam de uma a três terapias anteriores; ou como monoterapia em pacientes que receberam pelo menos três terapias anteriores (incluindo um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador) ou que são duplamente refratários a um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador.[131][132][139][140][141][142][143][144][145][146][147]

Isatuximabe: um anticorpo monoclonal anti-CD38, usado em combinação com carfilzomibe e dexametasona em pacientes que receberam de uma a três terapias anteriores, ou em combinação com pomalidomida e dexametasona para pacientes que tiverem recebido pelo menos duas terapias anteriores, incluindo a lenalidomida e um inibidor de proteassomas.[133][148]​

Selinexor: um inibidor seletivo da exportação nuclear (SINE), usado em combinação com bortezomibe e dexametasona para pacientes que tiverem recebido pelo menos uma terapia prévia, e em combinação com dexametasona para pacientes que tiverem recebido pelo menos quatro terapias prévias, com doença refratária a pelo menos dois inibidores de proteassomas, pelo menos dois agentes imunomoduladores e um anticorpo monoclonal anti-CD38.[149][150]

Elotuzumabe: um anticorpo monoclonal com ação na SLAMF7, usado em combinação com a lenalidomida associada a dexametasona em pacientes que tiverem recebido pelo menos uma terapia prévia, ou em combinação com a pomalidomida associada a dexametasona em pacientes com recidiva ou refratários à lenalidomida e a um inibidor de proteassomas.[151][152][153]

Ixazomibe: um inibidor de proteassomas oral, usado em combinação com lenalidomida associada a dexametasona naqueles que tiverem recebido pelo menos uma terapia prévia.[154][155]

Panobinostate: um inibidor de pan-histona deacetilase (HDAC) usado em combinação com bortezomibe associado a dexametasona naqueles que tiverem recebido pelo menos duas terapias prévias.[156][157]​​​ O panobinostate não está disponível nos EUA (a aprovação acelerada foi suspensa em 2022 devido à falta de ensaios clínicos confirmatórios após a aprovação), mas está disponível em outros lugares, como a Europa.

Idecabtagene vicleucel (ide-cel): uma terapia de células T com receptor quimérico de antígenos (CAR) direcionadas ao antígeno de maturação de células B (BCMA), usado em pacientes que receberam pelo menos quatro terapias anteriores, incluindo um agente imunomodulador, um inibidor do proteassoma e um anticorpo monoclonal anti-CD38.[158][159]

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel): uma terapia de células T CAR direcionadas ao BCMA, usada em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior, incluindo um agente imunomodulador e um inibidor de proteassoma, e que são refratárias à lenalidomida.[160][161]​

Anticorpos monoclonais biespecíficos: elranatamabe (direcionado ao BCMA), talquetamabe (direcionado ao GPRC5D) ou teclistamabe (direcionado ao BCMA) podem ser usados em pacientes que receberam pelo menos quatro terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma, um medicamento imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38.[162][163][164]

Belantamabe mafodotina (belamaf): um conjugado anticorpo-medicamento direcionado ao BCMA, foi retirado do mercado nos EUA e na Europa. Em um ensaio clínico confirmatório de fase 3, o belantamabe não melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão (endpoint primário), em comparação com pomalidomida associada à dexametasona em pacientes com MM recidivado ou refratário.[165] A sobrevida livre de progressão mediana com belantamabe mafodotina foi mais longa que com a pomalidomida associada à dexametasona (11.2 vs. 7.0 meses), mas a diferença não foi estatisticamente significativa. Os pacientes dos EUA que recebem belantamabe mafodotina e estão incluídos no programa REMS poderão continuar o tratamento participando de um programa de uso compassivo (isso também pode ser aplicável em outros países). Estudos de belantamabe mafodotina combinado com outros agentes em casos de recidiva ou refratários estão em andamento.

Transplante de células-tronco (TCT) para recidiva ou doença refratária

O TCT autólogo deve ser considerado para pacientes com MMRR que são elegíveis e não receberam um TCT autólogo anteriormente.[45]

Pacientes que receberam um único TCT autólogo e obtiveram uma resposta duradoura (por exemplo, ≥36 meses) ou doença estável antes da recidiva podem ser considerados para quimioterapia de alta dose associada a TCT autólogo de resgate, se elegíveis.[45][89][166]​

Toxicidade do tratamento

Complicações tóxicas importantes das terapias para MM incluem infecção recorrente; sepse (rara); eventos tromboembólicos venosos (associados a medicamentos imunomoduladores); neuropatia; e insuficiência cardíaca (associada a carfilzomibe). Consulte Complicação.

Terapia de células T CAR e anticorpos biespecíficos

A terapia de células T CAR (idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel) e a terapia com anticorpos biespecíficos (elranatamabe, talquetamabe, teclistamabe) podem causar síndrome de liberação de citocinas (SLC), síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS) e toxicidades neurológicas não-ICANS (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré, parkinsonismo [com terapia de células T CAR]), todas podendo ser fatais ou apresentar risco de vida.

A terapia de células T CAR também pode causar linfo-histiocitose hemofagocítica/síndrome de ativação macrofágica (LHH/SAM), citopenias prolongadas e neoplasias hematológicas secundárias (incluindo neoplasia maligna de células T), todas podendo ser fatais ou apresentar risco de vida.

Os pacientes que recebem terapia de células T CAR ou anticorpos biespecíficos necessitam de monitoramento rigoroso para efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico (por exemplo, SLC e ICANS).[167][168]​​​​​ O tratamento dos efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico inclui cuidados de suporte, uso de terapia anticitocina (por exemplo, tocilizumabe, anakinra) e uso de dexametasona.[167][169][170]​ O risco de infecção grave relacionada à terapia de células T CAR e anticorpos biespecíficos justifica considerações sobre monitoramento, profilaxia e tratamento de infecções.​[169][170][171]​​ De forma notável, os anticorpos biespecíficos direcionados ao BCMA estão associados à pneumonia por Pneumocystis jirovecii e à infecção/reativação de citomegalovírus.[172][173]​ A imunoglobulina intravenosa (IGIV) deve ser considerada para pacientes com níveis de IgG <400 mg/dL.[45]

Pacientes que recebem terapia de células T CAR necessitam de monitoramento ao longo da vida para neoplasias hematológicas secundárias.[174]​

Nos EUA, a terapia de células T CAR e a terapia com anticorpos biespecíficos estão disponíveis apenas por meio de um programa REMS.

Cuidados de suporte

Use medidas de cuidados de suporte para prevenir e manejar complicações do MM (por exemplo, insuficiência renal, doença óssea) e tratamento (por exemplo, infecção, eventos tromboembólicos venosos, neuropatia, insuficiência cardíaca). Consulte Complicação.

A hidratação é importante para prevenir a insuficiência renal no MM.[175]​ Se houver alta carga tumoral, a hidratação deve ser fornecida por via intravenosa durante o tratamento.

Uma abordagem sistemática de alívio da dor deve ser integrada no plano de manejo de todos os pacientes.

Tratamento direcionado aos ossos

A dor óssea e a doença óssea osteolítica podem ser tratadas com bifosfonatos (por exemplo, ácido zoledrônico, pamidronato).[176][177] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ O denosumabe (um anticorpo monoclonal que tem como alvo o ligante do receptor ativador de fator nuclear-kappaB [RANKL]) pode ser usado em vez dos bifosfonatos, particularmente para os pacientes com comprometimento renal.[176][177][178]​ Em junho de 2018, a Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency do Reino Unido emitiu um alerta de segurança após uma análise combinada de quatro estudos de fase 3 do denosumabe em pacientes com neoplasias malignas avançadas envolvendo os ossos.[179] Novas neoplasias malignas primárias foram relatadas mais frequentemente entre pacientes que receberam denosumabe do que em pacientes que receberam ácido zoledrônico (a incidência cumulativa de nova neoplasia maligna em `1 ano foi de 1.1% para o denosumabe e 0.6% para o ácido zoledrônico). Não foram identificados padrões relacionados ao tratamento para cânceres individuais ou grupos de cânceres.

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