Etiologia
Todos os medicamentos antipsicóticos foram associados à síndrome neuroléptica maligna (SNM), presumidamente através de seu antagonismo a receptores D2 de dopamina.[24] Uma síndrome indistinguível da SNM ocorre na doença de Parkinson no contexto da supressão abrupta de agonista dopaminérgico.[25][26] Em geral, qualquer redução rápida na disponibilidade de um agonista dopaminérgico/de dopamina em receptores pós-sinápticos aumenta o risco de SNM, mas até mesmo o antagonismo de dopamina em longo prazo aumenta o risco de SNM.
As anormalidades estruturais do cérebro e os distúrbios de dopamina no sistema nervoso central (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Wilson) predispõem e aumentam o risco de SNM na exposição a medicamentos antipsicóticos.[1][18][27][28][29] A natureza idiossincrática de sua ocorrência e a falta de reprodutibilidade na relação dose-dependente entre o agente e a síndrome, mesmo em indivíduos nos quais se conhece o risco para o distúrbio, gerou a especulação de que o risco seja genético.[30] Vários relatos encontraram associações estatísticas entre a SNM e uma variedade de polimorfismos, mas nenhum padrão emergiu.
A SNM também está associada à exposição a antagonistas dopaminérgicos além de antipsicóticos, incluindo a metoclopramida, o lítio e certos antidepressivos.[7][8][9]
Fisiopatologia
A fisiopatologia da síndrome neuroléptica maligna (SNM) não foi estabelecida, mas suspeita-se fortemente de um desequilíbrio ou desregulação aguda dos neurotransmissores do sistema nervoso central.
Os efeitos ubíquos do bloqueio de dopamina dos medicamentos antipsicóticos claramente comprometem os sistemas dopaminérgicos, e geralmente acredita-se que o hipodopaminergismo agudo e mediado centralmente causa uma rigidez muscular, comprometimento da termorregulação hipotalâmica e disfunção autonômica.[18][24] Evidências circunstanciais limitadas (por exemplo, alterações no ácido homovanílico do líquido cefalorraquidiano em séries de casos de pacientes e relatos de caso de neuroimagens cerebrais com dopamina reduzida) fundamentam essa premissa, embora esses achados não sejam bem replicados.[2][4]
Frequentemente, a hipoferremia abrupta está presente durante ou imediatamente antes da fase mais grave da doença, mas sua significância ainda não é clara.[31][32] A elevação das catecolaminas periféricas (em particular, a noradrenalina) também parece ser relevante à fisiopatologia da SNM, mas não ficou estabelecido se o aumento da atividade do sistema nervoso simpático desempenha um papel primário ou secundário.[33]
A evidência para o envolvimento de outros neurotransmissores é mais fraca, embora a ocorrência da SNM (assim como da síndrome serotoninérgica) com exposição a medicamentos antidepressivos tenha sido relatada. O envolvimento de lítio sugere que o desequilíbrio serotonérgico pode contribuir.[1][3][9]
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