Abordagem
Em geral a proteinúria é diagnosticada incidentalmente durante um teste rotineiro de tira reagente de amostras de urina. Em outras ocasiões, um grau de suspeita apropriado é necessário para justificar um pedido de urinálise para a mensuração da proteína. É importante distinguir as etiologias benignas e autolimitadas das doenças mais significativas. Embora a lista de diagnósticos diferenciais para a proteinúria inclua quase todas as etiologias de doença renal, vários princípios devem ser considerados durante a avaliação da proteinúria:
em geral, as doenças que afetam estruturas pré-glomerulares (por exemplo, vasculite de vasos médios, insuficiência cardíaca), anormalidades estruturais macroscópicas (por exemplo, doença renal cística, obstrução do trato urinário), infecção do trato urinário inferior, isquemia e toxicidade medicamentosa resultam em proteinúria mínima ou leve
as etiologias de proteinúria significativa tipicamente incluem as doenças glomerulares e as discrasias plasmocitárias
a presença de hematúria com proteinúria manifesta sugere glomerulonefrite.
Embora existam exceções, é útil trabalhar dentro desse quadro.
A proteinúria isolada tipicamente apresenta poucos sinais e sintomas. A proteinúria na faixa nefrótica pode, ocasionalmente, resultar em urina espumosa, embora a excreção normal de proteína também possa produzir espuma quando a urina estiver altamente concentrada. A proteinúria na faixa nefrótica pode causar edema, derrame pleural e ascite, ocasionando inchaço, dispneia e distensão abdominal. Os pacientes com proteinúria na faixa nefrótica persistente podem perder peso e se tornarem mais suscetíveis a infecções.
História
A obtenção de uma história detalhada é essencial ao investigar a causa da proteinúria.
História de sintomas
Os sintomas transitórios incluem febre, exercício extenuante recente, disúria, urgência, frequência, urina turva ou malcheirosa e/ou trauma. Pode se desenvolver junto com a proteinúria transitória (causada por febre, esforço físico intenso, infecção do trato urinário, hemorragia urológica, proteinúria ortostática).
Os sintomas de proteinúria persistente variam de acordo com a causa:
Edema: pode ser um sintoma de doença de lesão mínima, glomeruloesclerose segmentar focal, nefropatia membranosa, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia por IgA, lúpus eritematoso sistêmico (LES), glomerulonefrite pós-infecciosa, amiloidose, doenças de depósito de cadeias leves e pesadas, glomerulopatias imunotactoide e fibrilar, nefropatia cilíndrica por cadeias leves, síndrome hemolítico-urêmica (SHU), ou púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).
Hematúria macroscópica: pode estar presente em pacientes com nefropatia por IgA, doença por anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-GBM; também conhecida como doença de Goodpasture), doença renal cística ou nefropatia por ácido aristolóquico.
Dor: pode ser um sintoma de doença renal cística, obstrução do trato urinário, vasculite de vasos pequenos e médios, intoxicação por metal pesado, trombose venosa renal e rabdomiólise. Pacientes com doença de Fabry podem relatar sensação de queimação das mãos com exercício e calor.
Hábitos intestinais alterados: podem ser um sintoma de hipercalciúria (constipação) e SHU (diarreia).
Convulsões: podem ser sintomas de PTT e de LES.
Poliúria: pode ser um sintoma de hipercalciúria, de doença de Dent e de obstrução do trato urinário.
Sintomas oculares: podem estar presentes em pacientes com doença de Fabry, nefropatia diabética, hipertensão e doença renal cística.
Sintomas respiratórios: podem estar associados a vasculite de pequenos e médios vasos, nefropatia por IgA e crise renal esclerodérmica.
História médica pregressa
É importante perguntar sobre a história médica prévia. Alguns exemplos incluem:
Diabetes e retinopatia
Infecção do trato respiratório superior
Distúrbios gastrointestinais: doença de Crohn, doença celíaca, alteração da motilidade gastrointestinal, diarreia
Hipertensão
Neoplasia maligna: linfoma (e transplante de células-tronco), mieloma múltiplo
Doenças infecciosas: inclusive infecção por estafilococos ou estreptococos, HIV, hepatite B, hepatite C, sífilis, endocardite, infecção recente por Escherichia coli
Distúrbios hematológicos: crioglobulinemia, microangiopatia trombótica, gamopatia monoclonal, anemia, história prévia de SHU/PTT, transplante prévio de medula óssea
Renal: insuficiência renal rapidamente progressiva, lesão nefrotóxica recente (como hipotensão, ventilação mecânica e isquemia), nefrolitíase, lesão renal aguda, doença renal crônica, nefrocalcinose, nefronoftise infantil
Endócrina: resistência insulínica/diabetes, dislipidemia, obesidade
Autoimune/inflamatória: LES, febre familiar do Mediterrâneo, sarcoidose, doença de Sjogren, esclerodermia
Oftalmológica: distúrbios oculares, uveíte
Musculoesquelética: artrite, raquitismo
Uroginecológica: hipertrofia prostática benigna, retenção urinária, neoplasia maligna ginecológica
Neurológica: acidente vascular cerebral, neuropatia, cefaleia
Cardiovascular: doença arteria coronariana e periférica, insuficiência cardíaca congestiva
Trauma: lesão recente por esmagamento, imobilidade prolongada
Outras: hipohidrose, gestação, pós-parto, distúrbios em múltiplos órgãos
História familiar
Síndrome hemolítico-urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica (SHU/PTT) atípicas
Síndrome de Fanconi
Doença de Dent.
História ocupacional/social
A exposição industrial/ambiental a pinturas antigas é uma fonte comum de intoxicação por metais pesados (chumbo).
A exposição a metais pesados pode estar associada à síndrome de Fanconi.
Os pacientes com doença anti-GBM e glomeruloesclerose nodular idiopática geralmente têm uma história de tabagismo.
História medicamentosa
Os medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), a interferona e o lítio podem estar associados à doença de lesão mínima.
Os bifosfonatos podem estar associados à glomeruloesclerose segmentar e focal.[39][40]
Os AINEs, o ouro e a penicilamina podem estar associados a nefropatia membranosa.[41]
Os AINEs, os aminoglicosídeos, a anfotericina B, o ácido zoledrônico, as preparações intestinais com fosfato oral e o contraste intravenoso podem estar associados à lesão tubular aguda.
Os AINEs, os antibióticos, o alopurinol e os inibidores da bomba de prótons podem estar associados a nefrite intersticial.
Medicamentos como o tenofovir podem estar associados a uma disfunção tubular proximal.
O ácido aristolóquico e outros medicamentos para a perda de peso podem estar associados à nefropatia por ácido aristolóquico (antigamente chamada de nefropatia da erva Chinesa).[42] Medicamentos para perda de peso com ácido aristolóquico também podem estar associados à doença túbulo-intersticial.
A ciclosporina, o clopidogrel, a gencitabina e o bevacizumabe (inibidor do fator de crescimento endotelial vascular) podem estar associados à SHU ou à PTT.
A prednisona pode estar associada à crise renal esclerodérmica.[43]
As estatinas podem estar associadas à rabdomiólise.
O bevacizumabe está associado à hipertensão e à proteinúria de alto grau.[44]
História de uso de substâncias ilícitas
O uso de heroína pode estar associado à glomeruloesclerose segmentar e focal.[45]
Bebidas alcoólicas ilícitas/adulteradas podem ser fontes de intoxicação por metais pesados (chumbo).
Outros fatores a considerar
Idade
A proteinúria em crianças e adolescentes deve-se comumente a proteinúria ortostática e à doença de lesão mínima.[48]
A doença de lesão mínima e a nefropatia membranosa são comuns também em pacientes de idade avançada.[49][50][51]
Etnia
Exame físico
Sinais de proteinúria transitória (causada por febre, esforço físico intenso, infecção do trato urinário, hemorragia urológica, proteinúria ortostática) estão presentes.
Eles podem incluir temperatura elevada >38.0 °C (100.4 °F), dor nos flancos (se pielonefrite), sensibilidade da bexiga à palpação e/ou hematúria macroscópica.
Não há achados específicos para excesso de esforço físico intenso ou para proteinúria ortostática.
Os sinais de proteinúria persistente variam de acordo com a causa.
A febre pode ser um sinal de nefrite intersticial, doença de Fabry, síndrome hemolítico-urêmica (SHU) ou púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).
A sobrecarga de volume (na forma de derrame pleural, ascite ou edema periférico) pode ser um sinal de doença de lesão mínima, glomeruloesclerose segmentar e focal, nefropatia membranosa, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefropatia por imunoglobulina A (IgA), lúpus eritematoso sistêmico (LES), glomerulonefrite pós-infecciosa, amiloidose, doenças de depósito de cadeias leves e pesadas, glomerulopatias imunotactoide e fibrilar, nefropatia cilíndrica por cadeias leves, SHU ou PTT.
A hipertensão pode causar proteinúria ou pode ser um sinal de outras causas, incluindo SHU, PTT, crise renal esclerodérmica, doença glomerular, nefropatia por IgA, LES, glomerulonefrite pós-infecciosa, amiloidose, doença de depósito de cadeias leves e pesadas, glomerulopatias imunotactoide e fibrilar, nefropatia por cilindros de cadeias leves, síndrome metabólica e doença de Fabry.
Fraqueza neurológica pode ser um sinal de hipercalciúria, intoxicação por metais pesados, LES, neuropatia diabética ou vasculite de pequenos e médios vasos.
Um estado mental alterado pode ser um sinal de hipercalciúria, PTT, vasculite de pequenos e médios vasos, intoxicação por metais pesados ou LES.
Um índice de massa corporal (IMC) elevado pode ser um sinal de síndrome metabólica, doença de Fabry ou glomeruloesclerose segmentar e focal.
As erupções cutâneas podem ser um sinal de glomerulonefrite membranoproliferativa, crioglobulinemia, nefrite intersticial, SHU, PTT, vasculite de pequenos e médios vasos, intoxicação por metais pesados, síndrome de Fanconi ou LES. Geralmente, a vasculite causa uma erupção cutânea purpúrea. Os pacientes com LES podem apresentar um exantema facial em formato de borboleta ou discoide de manchas eritematosas.
A quem testar
Pacientes com doença renal crônica (DRC)
Pacientes com hipertensão
Requerem rastreamento para albuminúria moderada no momento do diagnóstico e anualmente para os grupos de alto risco (por exemplo, diabetes mellitus, função renal reduzida).[58]
Pacientes com diabetes mellitus do tipo 1
Necessitam de rastreamento com: por exemplo, uma razão albumina/creatinina (ACR) em amostra de urina e uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) a partir de 5 anos após o diagnóstico.[59]
Pacientes com diabetes mellitus do tipo 2
Necessitam de rastreamento com RAC e TFGe em uma amostra de urina.[59]
O rastreamento deve fazer parte da avaliação dos pacientes com síndrome metabólica, edema, lesão renal aguda, hematúria ou doença sistêmica (por exemplo, cirrose, infecção por HIV, vasculite) e dos pacientes que estiverem tomando medicamentos que possam afetar a função renal.[55]
As sociedades profissionais não recomendam testar rotineiramente a população geral.
Como testar
Tira reagente para exame de urina
Positiva para proteína. A análise por tira reagente da urina é uma ferramenta de rastreamento semiquantitativa para a proteinúria. 1+ corresponde a 30 mg/dL de proteína, 2+ a 100 mg/dL e 3+ a 300 mg/dL.
Esses testes de tira reagente semiquantitativos apresentam uma sensibilidade de 80% a 97%, com especificidades de 33% a 80%.[60]
Se uma proteinúria inexplicada for detectada por testes semiquantitativos, ela deve ser quantificada por uma checagem da RAC ou da relação proteína/creatinina.[3]
Ela também pode detectar hematúria, piúria, nitritos e glicose.
Não recomendada para o rastreamento de populações em risco de proteinúria (por exemplo, pacientes com diabetes ou DRC).[61]
As tiras reagentes não devem ser usadas para identificar a proteinúria em crianças e jovens (porque são menos úteis para descartar a proteinúria, o objetivo principal, do que para confirmar uma proteinúria).[55]
Exames iniciais
Todos os pacientes devem ter sua RAC em amostra de urina ou relação proteína/creatinina, creatinina sérica e estimativa da taxa de filtração glomerular aferidas.[3]
Se RAC ≥30 mg/g ou TFG <60 mL/min/1.73 m², então a cistatina C deve ser medida para uma estimativa precisa da TFG usando tanto a creatinina e quanto a cistatina C (TFGecr-cis).[3]
Uma RAC confirmada de >3 mg/mmol (>30 mg/g) é considerada clinicamente importante. Uma RAC em amostra de urina entre ≥3 mg/mmol (≥30 mg/g) deve ser repetida em uma amostra de primeira urina.[3]
A RAC é mais sensível que a relação proteína/creatinina na detecção de níveis baixos de proteinúria. Quando a RAC é ≥70 mg/mmol (≥700 mg/g), a relação proteína/creatinina pode ser usada como alternativa à RAC.[55]
Padronizar a medição da proteína para a quantidade de creatinina na urina ajuda a evitar resultados falso-negativos (devido à urina muito diluída) ou resultados falso-positivos (por exemplo, devido a uma urina muito concentrada, urina alcalina, pus ou secreções vaginais).[62]
Tradicionalmente, utilizavam-se coletas de urina de 24 horas. No entanto, elas são propensas a uma coleta excessiva ou insuficiente, além de serem incômodas para os pacientes. Alternativamente, a quantidade de creatinina excretada em gramas pode ser estimada pela idade subtraída de 140 com o resultado multiplicado pelo peso/5000 [(140 - idade) × peso/5000], em que o peso é expresso em quilogramas. Esse resultado é multiplicado por 0.85 nas mulheres.[63]
Mais comumente, a relação proteína/creatinina ou a RAC em uma amostra de urina é usada para se estimar a excreção de proteína urinária em 24 horas e a excreção de albumina urinária em 24 horas, respectivamente.[36]
Uma amostra da primeira urina da manhã é mais precisa para estimar a excreção de proteína de 24 horas, mas uma amostra aleatória é aceitável caso aquela não esteja disponível.[3][63][64]
Por causa da variação diurna, será melhor coletar amostras de urina spot no mesmo horário a cada dia se o teste estiver sendo usado para acompanhar os pacientes em longo prazo. Além disso, a correlação da amostra pontual da urina com a excreção de proteínas em 24 horas é menos eficiente com a proteinúria na faixa nefrótica. Essa relação também pode ser menos precisa nas gestantes com >300 mg de proteinúria.[65][66]
Indivíduos com áreas de superfície corporal de 1.73 m² excretam aproximadamente 1 g de creatinina. Assim, a relação entre proteína e creatinina de 1 g proteína/g creatinina em uma pessoa de tamanho médio é de aproximadamente 1 g de proteinúria em 24 horas. É importante reconhecer que a relação de 2.5 g proteína/g creatinina em uma pessoa musculosa que excrete 2 g de creatinina em 24 horas pode representar, na verdade, uma proteinúria na faixa nefrótica de 5 g/dia. Similarmente, uma mulher de idade avançada e frágil pode excretar <1 g de creatinina por dia, e nesse caso, a relação da urina spot superestimaria a sua proteinúria.
Os testes quantitativos da albumina que utilizam a concentração de albumina ou a RAC são sensíveis e específicos para detectar albuminúria.[67][68]
A albuminúria é classificada da seguinte maneira:[3]
A1 (albuminúria normal a leve)
Taxa de excreção da albumina: <30 mg/24 horas
RAC: <3 mg/mmol (<30 mg/g)
A2 (albuminúria moderada)
Taxa de excreção da albumina: 30-300 mg/24 horas
RAC: 3-30 mg/mmol (30-300 mg/g)
A3 (albuminúria grave)
Taxa de excreção da albumina: >300 mg/24 horas
RAC: >30 mg/mmol (>300 mg/g)
urina de 24 horas
Uma alternativa à creatinina sérica, à cistatina C e à TFGe, embora mais incômoda para o paciente
Pode apresentar clearance de creatinina normal ou reduzido
Nos pacientes com TFG >60 mL/minuto/1.73 m², as equações de estimativa da TFG podem subestimar a verdadeira função renal. Para esses pacientes, pode ser mais preciso coletar a urina de 24 horas para a aferição do clearance de creatinina.
Padronizar o total de proteína urinária de 24 horas em relação à creatinina urinária de 24 horas (g proteína/g creatinina) ajuda no ajuste das variações durante a coleta. Uma coleta adequada tipicamente contém de 15 a 20 mg de creatinina por kg de peso corporal nas mulheres, e de 20 a 25 mg/kg nos homens.
Exames adicionais
A investigação da proteinúria é similar para as proteinúrias glomerular, tubular e por excesso de fluxo. Os resultados de uma anamnese e exame físico abrangentes direcionarão a avaliação laboratorial adicional. A menos que a história clínica indique fortemente uma proteinúria tubular, tipicamente se avalia primeiro a proteinúria glomerular.
Testes para doenças metabólicas ou cardiovasculares
Glicemia de jejum ≥7.0 mmol/L (≥126 mg/dL), HbA1c ≥48 mmol/mol ou glicose plasmática a 2 horas ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL) durante um teste oral de tolerância à glicose indica diabetes mellitus[69]
Triglicerídeos elevados ≥1.7 mmol/L (≥150 mg/dL) ou HDL reduzida <1.03 mmol/L (<40 mg/dL) (homens) ou <1.3 mmol/L (<50 mg/dL) (mulheres) indicam síndrome metabólica[70]
Pressão arterial: PA sistólica ≥130 mmHg ou PA diastólica ≥85 mmHg indicam síndrome metabólica[70]
Ecocardiografia: pode apresentar evidências de disfunção do ventrículo esquerdo.
Exames para proteinúria manifesta
Hemograma completo com diferencial: pode mostrar anemia na DRC
Sorologias para HIV, hepatite B e hepatite C: nos casos de suspeita de infecção
Fator antinuclear e anticorpos anti-DNA de fita dupla: se houver suspeita clínica de lúpus eritematoso sistêmico (LES)
CH50, C3 e C4: se houver suspeita clínica de LES, glomerulonefrite pós-infecciosa, crioglobulinemia/hepatite C ou glomerulonefrite membranoproliferativa níveis baixos de CH50, C3 e C4 no LES
Anticorpos antirreceptor de fosfolipase A2 (PLA2R): se houver suspeita de nefropatia membranosa primária
Anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA): se houver suspeita de vasculite associada a ANCA
Eletroforese de proteínas urináriaa e do soro com imunofixação/mensuração de cadeias leves livres no soro: pode detectar uma paraproteína se houver discrasia plasmocitária
Fator reumatoide: se houver suspeita clínica de crioglobulinemia ou hepatite C
Crioglobulinas: se houver suspeita clínica de hepatite C ou vasculite crioglobulinêmica
Anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-GBM): se houver suspeita clínica de doença anti-GBM
Teste do gene APOL1: nos pacientes com DRC e história familiar de DRC
Ultrassonografia renal: pode identificar anormalidades estruturais ou obstrução no trato urinário
Biópsia renal: pode ser necessária para determinar o prognóstico e a decisão de tratamento e para estabelecer o diagnóstico caso ele não esteja prontamente aparente pela história e pela testagem sorológica.
Exames para suspeita de proteinúria tubular
Rastreamento de metais pesados: se houver suspeita de intoxicação por metais pesados
Avaliação de glicosúria, fosfatúria e acidose tubular renal: se houver suspeita de síndrome de Fanconi. As 3 estão presentes no contexto de proteinúria tubular
Albumina urinária/beta-2-microglobulina: uma razão de aproximadamente 1:13 é consistente com proteinúria tubular.
Testes para a suspeita de proteinúria ortostática
Compare a relação proteína/creatinina na primeira amostra de urina da manhã com a proporção de uma amostra aleatória de mais tarde no mesmo dia.
A ausência de proteinúria na amostra da manhã e a sua presença na amostra coletada posteriormente (em outro horário do dia) confirma a proteinúria ortostática.
Frequência da medição da proteína para acompanhamento
Ela varia de acordo com o cenário clínico.
As diretrizes formais recomendam um acompanhamento pelo menos anual nos pacientes com diabetes mellitus e nos pacientes de alto risco com hipertensão.[58][59]
Apesar de não existirem recomendações específicas para os pacientes com função renal anormal, em geral os pacientes são reavaliados e a excreção de proteínas é novamente mensurada de 3 a 4 vezes por ano. Um paciente específico pode requerer um monitoramento mais ou menos frequente, a depender das circunstâncias.
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