Etiologia
A neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1) e a neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2) são causadas por mutações autossômicas dominantes que podem ser herdadas ou ocorrer esporadicamente.
As mutações do gene NEM1 são responsáveis por mais de 75% dos casos de NEM1 e têm uma alta penetrância.[8] Foram relatadas mais de 1300 mutações diferentes nas linhas germinativas ou somáticas em pacientes com NEM1, mas as correlações genótipo para fenótipo são fracas.[3][8][20][21][22][23][24][25]
Mutações do proto-oncogene RET são responsáveis por quase todos os casos de NEM2, e os fenótipos das 3 variantes principais (NEM2A, NEM2B e câncer medular de tireoide familiar) são preditos por essas mutações.[26][27][28] Diferentes mutações acarretam riscos diferentes de agressividade do câncer medular de tireoide e penetrância de feocromocitoma. Por exemplo, as mutações nos códons 806, 883 e 918 geram um alto risco de câncer medular de tireoide agressivo e precoce em MEN2B, e as mutações no códon 634 estão associadas a feocromocitoma precoce.[5] Os códons 630, 768, 791 e 891 não foram associados ao feocromocitoma.[29]
Para NEM4, poucos casos com uma gama relativamente ampla de mutações foram descritos para tirar conclusões sobre as correlações genótipo-fenótipo.[19]
Fisiopatologia
A hipersecreção hormonal (dependendo do tipo de tumor) causa sintomas específicos de neoplasia endócrina múltipla (NEM).
A hipersecreção do paratormônio (na hiperplasia paratireoidiana multiglandular) pode aumentar a absorção de cálcio intestinal e a mobilização do cálcio dos ossos, resultando em aumento do risco de osteoporose e nefrolitíase. A hipercalcemia também pode ocorrer em decorrência de tireotoxicose e feocromocitoma (e insuficiência adrenal).
A hipersecreção de prolactina (nos adenomas hipofisários prolactinomas) pode causar problemas menstruais e de fertilidade devido aos efeitos supressores da prolactina elevada sobre o hormônio liberador de gonadotropina.
A hipersecreção do hormônio do crescimento (nos adenomas hipofisários secretores de hormônio do crescimento) pode causar a produção excessiva de fator de crescimento semelhante à insulina-1 e acromegalia.
A produção normal de hormônio pode ser alterada pela pressão dos adenomas hipofisários não funcionais sobre a hipófise, causando a produção em excesso de prolactina devido ao efeito de compressão do pedúnculo hipofisário e à produção insatisfatória dos outros hormônios da hipófise anteriores.
A hipersecreção do hormônio adrenocorticotrópico (nos adenomas hipofisários secretores de hormônio adrenocorticotrópico e no câncer medular de tireoide em estádio terminal) pode causar estimulação adrenal e níveis elevados de corticosteroide, provocando a síndrome de Cushing.
A hipersecreção de hormônio estimulante da tireoide (TSH; a partir dos adenomas hipofisários secretores de TSH) pode causar hipersecreção de L-tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3), causando tireotoxicose, que com frequência é clinicamente leve ou subclínica.
A hipersecreção de gastrina (nos gastrinomas) pode causar superestimulação das células secretoras de ácido clorídrico do estômago, causando a síndrome de Zollinger-Ellison. Os gastrinomas de NEM1 são quase totalmente duodenais e geralmente multicêntricos e costumam se desenvolver em lesões primárias múltiplas.[30]
A hipersecreção dos hormônios peptídicos produzidos pelos tumores pancreáticos e neuroendócrinos intestinais pode causar várias síndromes/afecções específicas do hormônio envolvido.
A hipersecreção de catecolaminas (nos feocromocitomas) pode ser crônica ou episódica e causar sintomas como transpiração, cefaleia, palpitações e hipertensão grave. Em alguns pacientes, as catecolaminas são convertidas em metabólitos inativos dentro do tumor, deixando alguns feocromocitomas assintomáticos.
A hipersecreção de calcitonina pode ocorrer em decorrência de câncer medular de tireoide.
Os genes NEM1 produzem as proteínas nucleares chamadas menin.
A menin forma complexos e modula a atividade dos fatores de ligação de ácido desoxirribonucleico (DNA) específicos da sequência (fatores de transcrição).[31][32] Os tumores de NEM1 resultam de mutações somáticas, que transformam os alelos normais do NEM1 em células suscetíveis.
Todos os tumores da NEM1 exibem a perda dos alelos normais do gene NEM1 junto com as mutações das linhas germinativas, indicando que a menin tem uma função supressora de tumor.[33]
Não existe nenhuma ligação demonstrada entre o local da mutação e os padrões de combinação tumoral específicos da família, mas as evidências sugerem que os tipos de mutação (de sentido incorreto ou sem sentido) podem ser relevantes para os fenótipos.[25] Por exemplo, pacientes com mutações de NEM1 causando perda de interação com pontos de verificação de quinase 1 (CHEK1) apresentam um risco maior de tumores neuroendócrinos pancreáticos malignos, com uma evolução mais agressiva da doença e morte relacionada à doença.[34]
Os proto-oncogenes RET codificam grandes proteínas transmembrana que transmitem sinais de crescimento e diferenciação em vários tecidos em desenvolvimento, incluindo os derivados de cristas neurais.
Essas proteínas consistem em regiões extracelulares com domínios de ligação de ligante, domínios de caderina e domínios ricos em cisteína próximas às membranas celulares.
Elas têm domínios transmembranosos únicos e regiões intracelulares com dois subdomínios de tirosina quinase. Quando a função é normal, a atividade da quinase é acionada pela dimerização induzida pelo ligante.
Na NEM2A, as mutações do domínio extracelular causam ativação e dimerização independente do ligante.[35]
As mutações do domínio catalítico causam atividade de quinase constitutiva e tumores de NEM2B mais agressivos.[36]
O gene CDKN1B atua como um gene supressor de tumor.[2]
Classificação
Síndrome da neoplasia endócrina múltipla
As síndromes de NEM são caracterizadas de acordo com as características do tumor e podem ser classificadas em 4 formas principais: NEM1; NEM2, que é dividido em subtipos, NEM2A e NEM2B, (também conhecido como NEM2 e NEM3); e NEM4.[1]
O complexo de Carney é uma afecção neoplásica endócrina múltipla extremamente rara diferente de NEM1 e NEM2. Mutações inativadoras na subunidade reguladora alfa tipo 1 da proteína quinase A (PKA; o gene PRKAR1A), que levam à desregulação e ativação da via de PKA, são a principal causa genética disso.[2]
NEM1
Tumores geralmente surgem de mutações no gene supressor de tumor NEM1, que codifica a proteína menin.[3] O diagnóstico é baseado em pacientes que têm 2 ou mais dos tumores associados ao NEM1 listados abaixo, ou 1 tumor associado e um parente de primeiro grau com a doença, ou com base na genética isolada com uma mutação patogênica de NEM1 diagnosticada.[3]
Endócrina
Adenomas paratireoidianos
Adenomas hipofisários
Gastrinomas e outros tumores enteropancreáticos
Tumores neuroendócrinos/carcinoides de origem brônquica/gástrica/tímica
Tumores corticais adrenais
Tumores do sistema nervoso central, incluindo meningiomas[3]
Tumores tireoidianos (embora possam ocorrer com frequência semelhante na população de base).[3]
Não endócrinos
O hiperparatireoidismo primário é a característica mais comum associada ao NEM1, ocorrendo em cerca de 90% dos pacientes.[3] O hiperparatireoidismo primário associado com NEM1 é diagnosticado em uma idade mais precoce em comparação com os casos esporádicos (com idade entre 20 e 25 anos versus 55 anos).[3]
neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 2
Os tumores normalmente surgem em decorrência de mutações do proto-oncogene RET que causam câncer medular de tireoide e/ou feocromocitoma. Os subgrupos de NEM2 incluem NEM2 e NEM2B (também conhecido como NEM3) e câncer medular de tireoide familiar (CMTF).
Os pacientes com NEM2A (também conhecida como síndrome de Sipple) podem ter:
Câncer medular de tireoide
Feocromocitoma
Adenomas paratireoidianos multiglandulares com hiperparatireoidismo
Doença de Hirschsprung como uma característica associada
Líquen amiloide cutâneo como uma característica associada.[5]
Os pacientes com NEM2B podem ter:
Câncer medular de tireoide
Feocromocitoma
Hábito marfanoide
Ganglioneuromatose intestinal mucosa.[6]
A American Thyroid Association recomenda que o CMTF não seja uma síndrome distinta de NEM2A e NEM2B, mas sim uma variante ao longo do espectro de expressão da doença em NEM2A.[7] Os pacientes com CMTF podem ter:
Padrões familiares de câncer medular de tireoide isolado
Linhagem de vários portadores com >50 anos de idade
Nenhuma outra manifestação de NEM2 (feocromocitoma, hiperparatireoidismo).[5]
NEM4
NEM4 é raro e é causado por mutações inativadoras no gene CDKN1B. Os pacientes com NEM4 podem ter:
Adenomas paratireoidianos
Adenomas hipofisários
Tumores adrenais, renais e de órgãos reprodutores
Tumores neuroendócrinos gastrointestinais, embora pareçam ser menos prevalentes no NEM4 do que no NEM1.[2]
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