Etiologia
O pênfigo vulgar (PV) e o pênfigo foliáceo (PF) são doenças cutâneas bolhosas autoimunes mediadas por anticorpos. O PV responde por 80% dos casos de pênfigo, e o PF representa 10%.
O pênfigo paraneoplásico (PPN) é ao mesmo tempo autoimune (mediado por anticorpos) e mediado por células. O pênfigo eritematoso e o pênfigo por IgA são variantes raras.
O pênfigo é um grupo de doenças autoimunes mediadas pela IgG de epitélios escamosos estratificados, como a pele e a mucosa oral, em que a acantólise (perda da adesão celular) causa vesículas e erosões.
No PV e no PF, os autoanticorpos da IgG ligam-se exclusivamente ao componente desmogleína (uma molécula de adesão semelhante à caderina) do desmossomo (um complexo proteico responsável pela adesão entre células da pele). Os autoanticorpos, caracteristicamente contra a desmogleína 3 (e, em menor grau, a desmogleína 1) no PV e a desmogleína 1 no PF, causam ruptura da ligação celular ao ligar a porção extracelular do ceratinócito.[5] No PPN, os autoanticorpos ligam porções de hemidesmossomo, resultando em uma fisiopatologia mais complexa.[16][17][18]
A maioria dos casos de pênfigo se desenvolve espontaneamente. Raramente, o PV e o PF podem estar associados à exposição de determinados medicamentos (por exemplo, D-penicilamina, captopril, enalapril, penicilina, interleucina 2, nifedipino e rifampicina). A distribuição geográfica do PF endêmico é semelhante à da mosca negra, a qual se acredita ser um possível vetor que desencadeia a doença.[19][20] Outros insetos hematófagos, como percevejos e barbeiros, têm também sido implicados.[21] No PF endêmico, constatou-se que anticorpos antidesmogleína 1 reagem de forma cruzada ao antígeno salivar LJM11 do flebotomíneo.[22][23]
O PPN está fortemente relacionado a malignidades subjacentes. Em um terço dos pacientes, o PPN é um marcador de malignidade desconhecida. A distribuição de PPN é bimodal, ou seja, uma doença que ocorre em pessoas jovens, tipicamente associada à doença de Castleman por herpes-vírus não humano tipo 8, e em idosos com história de linfoma não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, timoma e sarcomas raros.[4]
Fisiopatologia
O pênfigo é um grupo de doenças autoimunes mediadas pela IgG dos epitélios escamosos estratificados, apresentando-se principalmente na pele e na mucosa oral. O pênfigo vulgar (PV) é o subtipo mais comum.
O pênfigo vulgar e o pênfigo foliáceo são caracterizados por autoanticorpos na desmogleína (antidesmogleína 3 e, em menor proporção, antidesmogleína 1 no PV; antidesmogleína 1 no PF). Desmogleína 1 e 3 são expressadas na boca e na pele.
Os níveis de distribuição e expressão da desmogleína 1 e da desmogleína 3 podem ser responsáveis pela distribuição e a localização características da doença em pacientes com PV ou PF. Pacientes com PV (isto é, com autoanticorpos antidesmogleína 3) desenvolvem doença da mucosa porque não há expressão suficiente da desmogleína 1 para manter a adesão dos ceratinócitos da mucosa e prevenir erosões orais. Um subconjunto de pacientes com PV não desenvolve doença de pele, pois a expressão proeminente da desmogleína 1 na pele é suficiente para estabilizar a adesão dos ceratinócitos e prevenir a formação de vesículas. No entanto, muitos pacientes com PV desenvolvem autoanticorpos contra a desmogleína 1, o que causa o agravamento da doença de pele.[24] Assim, o perfil de anticorpo subjacente é importante para determinar o fenótipo do PV.
Em pacientes com PF que têm autoanticorpos patológicos de antidesmogleína 1, a boca não é afetada porque a expressão de desmogleína 3 pode manter a adesão dos ceratinócitos da mucosa.
Embora o PV e o PF sejam categorizados como doenças distintas, há evidências de que eles representem um espectro de doenças. Por exemplo, o pênfigo confinado à boca pode se generalizar à pele; menos comumente, há relatos de casos de pacientes com PF clássica que evoluiu para PV. Na teoria, isso pode ser por causa da disseminação de epítopos (epítopo é um local antigênico em uma proteína que estimula uma resposta de anticorpos). Na disseminação de epítopos, o processo autoimune se expande para reconhecer epítopos semelhantes quimicamente ou epítopos semelhantes aos do autoantígeno inicial.[25]
O pênfigo paraneoplásico (PPN) tem uma fisiopatologia mais complexa, mas a presença de autoanticorpos que evitam a adesão de ceratinócitos é semelhante ao PV e PF. O PPN tem componentes de um processo autoimune humoral (ou seja, mediação por anticorpos) e de um processo mediado por células (ou seja, células T citotóxicas predominantes). Isso se reflete pelos achados de doenças semelhantes àqueles encontrados em processos mediados por células T citotóxicas, como eritema multiforme, doença do enxerto contra o hospedeiro e líquen plano, enquanto também têm características clássicas de pênfigo.[26]
Classificação
Não há classificação formal, mas o pênfigo é normalmente classificado em três formas principais.
Pênfigo vulgar[1][3]
O pênfigo vulgar é a variante mais comum.
Geralmente começa com lesões na mucosa oral (bucal e/ou gengival); erosões dolorosas e persistentes que interferem na alimentação. Menos comumente, são observadas erosões oculares, nasais, laríngeas, esofágicas, genitais e anais.
O comprometimento da pele manifesta-se com bolhas flácidas com conteúdo claro. As bolhas se desenvolvem na pele não eritematosa e se transformam com rapidez em erosões pós-bolhosas.
As vesículas e erosões podem ser localizadas ou generalizadas e predominam em áreas seborreicas (tórax, face, couro cabeludo, região interescapular) e nos membros.
Histologia de rotina demonstra acantólise (perda de adesão célula a célula) superior à membrana basal da pele na porção inferior da epiderme, geralmente com o envolvimento do folículo piloso.
Presença de autoanticorpos contra desmogleína 3 (Dsg3) e, em menor grau, a desmogleína 1 (Dsg1).[3]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Erosões da mucosa oral em um paciente com pênfigo vulgarImagem cedida pelo Dr Jon Meyerle [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Erosões disseminadas e vesículas intactas dispersas em paciente com pênfigo vulgar generalizadoImagem cedida pelo Dr Jon Meyerle [Citation ends].
Pênfigo foliáceo[1]
Envolvimento cutâneo: vesículas transitórias e flácidas ou erosões em crosta em áreas de pele seborreica (tórax, couro cabeludo, face, região interescapular).
Comprometimento mais extenso da pele no pênfigo foliáceo esporádico e endêmico ("fogo selvagem", pênfigo brasileiro, pênfigo tunisiano).
Sem comprometimento da mucosa.
Às vezes, a histologia de rotina demonstra acantólise no nível da camada celular granular, mas frequentemente o estrato córneo (porção superior da epiderme) é perdido.
Presença de autoanticorpos contra a desmogleína 1 (Dsg1).
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Pênfigo foliáceoImagem cedida pelo Dr Jon Meyerle [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Pênfigo foliáceoImagem cedida pelo Dr Jon Meyerle [Citation ends].
Pênfigo paraneoplásico[4][5]
Apresenta-se no cenário de neoplasia maligna concomitante, particularmente linfoma não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, timoma ou doença de Castleman. A neoplasia maligna subjacente pode não ter sido diagnosticada no momento do diagnóstico.
Comprometimento da mucosa: inicialmente queilite limitada e/ou estomatite ulcerativa, erosões dolorosas persistentes que causam disfagia grave. Conjuntivite cicatricial, ceratite e comprometimento genital são comuns. O comprometimento faríngeo é possível; a cavidade nasal e o esôfago também podem ser afetados.
Lesões polimórficas cutâneas com sintomas semelhantes aos do líquen plano leve, doença do enxerto contra o hospedeiro, eritema multiforme, penfigoide bolhoso ou erupção semelhante ao pênfigo vulgar. É comum ocorrer envolvimento palmar.
O envolvimento pulmonar (alveolite, bronquiolite obliterante, fibrose pulmonar) é uma complicação característica e com risco de vida.
Os achados histopatológicos incluem:
Acantólise epidérmica, disceratose e alterações de interface vacuolar
Deposição intercelular epidérmica de IgG e C3, com ou sem deposição linear na zona da membrana basal, como demonstrado pela coloração de imunofluorescência direta
Autoanticorpos séricos no epitélio como demonstrado pela imunofluorescência indireta com tecido murino (bexiga, coração, fígado e língua)
Autoanticorpos para várias proteínas citoplasmáticas da família das plaquinas (epiplaquina, plectina, desmoplaquina I, desmoplaquina II, BPAG1 [também conhecida como distonina], envoplaquina e periplaquina).
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Paciente com pênfigo paraneoplásicoImagem cedida pelo Dr Jon Meyerle [Citation ends].
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