Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória

1ª linha – estadiamento cirúrgico ± cirurgia citorredutora

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AGUDA
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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
1ª linha – 

estadiamento cirúrgico ± cirurgia citorredutora

A cirurgia é necessária para o diagnóstico histológico, estadiamento e citorredução do tumor e é o tratamento primário em pacientes elegíveis.

Constatou-se que a cirurgia realizada por um oncologista ginecológico experiente está associada a melhores desfechos de sobrevida.[19][118][119][120][121]

A avaliação do risco genético e os testes genéticos (por exemplo, para mutações BRCA1 e BRCA2 e outros genes de suscetibilidade a câncer de ovário) devem ser realizados se não tiverem sido feitos anteriormente.[79][90] Na ausência de uma mutação de linha germinativa em BRCA, recomenda-se o teste somático tumoral para o status de mutações em BRCA e deficiência de recombinação homóloga (HRD).[19][79][90]

Um estadiamento cirúrgico abrangente e biópsias de estadiamento são indicados se a histologia intraoperatória confirmar a presença de um carcinoma ovariano.

O estadiamento cirúrgico é necessário para avaliar a extensão da doença; até 30% das pacientes com câncer de ovário aparente em estádio inicial podem passar para um estádio mais avançado mediante um estadiamento abrangente.[91][122]

Geralmente, o estadiamento cirúrgico inclui histerectomia abdominal total, salpingo-ooforectomia bilateral, apendicectomia (se o apêndice parecer anormal em pacientes com suspeita ou confirmação de tumores de ovário mucinosos), omentectomia, dissecção de linfonodos pélvicos e para-aórticos, lavagens pélvicas e biópsias peritoneais.[123][124]

Há controvérsia quanto aos benefícios da dissecção sistemática dos linfonodos pélvicos e para-aórticos durante a cirurgia.[125][126]​ As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam a dissecção dos linfonodos pélvicos e para-aórticos apenas para as pacientes com doença confinada aos ovários afetados ou à pelve, e para aquelas com doença mais extensa com nódulos tumorais ≤2 cm fora da pelve. Para aquelas com doença mais extensa fora da pelve (nódulos >2 cm), os linfonodos suspeitos ou aumentados devem ser removidos, se possível.[19]

Geralmente, a histerectomia e a salpingo-ooforectomia bilateral são realizadas durante o estadiamento cirúrgico abrangente. No entanto, determinadas pacientes com doença de baixo risco em estágio inicial (ou seja, estádio 1A ou IB, grau 1 ou 2) que desejam preservar a fertilidade podem ser consideradas para a cirurgia de estadiamento poupadora de fertilidade, que envolve a preservação do útero e do ovário contralateral e da tuba uterina. A avaliação pré-operatória por um endocrinologista reprodutivo é recomendada para mulheres que desejam preservar a fertilidade. A cirurgia de conclusão deve ser considerada após o término da gravidez para mulheres que passam por um procedimento que preserva a fertilidade.[19]

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV no estadiamento cirúrgico necessitam de esforço cirúrgico máximo para fazer a citorredução de todos os depósitos tumorais (isto é, citorredução completa [R0]), inclusive remoção de toda a doença residual macroscópica do abdome, pelve e retroperitônio. A citorredução completa é o padrão atual de tratamento, embora a maioria das evidências que respaldam essa abordagem provenha de estudos retrospectivos.​[19][90]​​​​[118]

Se a citorredução completa não for possível, a citorredução ideal deve ser o objetivo cirúrgico (ou seja, doença residual <1 cm). As pacientes que conseguirem obter a citorredução ideal têm uma melhor sobrevida em comparação com aquelas com doença residual extensa após a cirurgia de citorredução primária.[118]

Outros procedimentos cirúrgicos podem ser realizados durante a cirurgia de citorredução para obter uma citorredução completa ou ideal, entre eles a ressecção intestinal, a ressecção do diafragma e a esplenectomia. Embora isso esteja associado a aumento do risco cirúrgico e morbidade, geralmente, é contrabalançado por uma melhora significativa na sobrevida.[118][127][128]

A laparoscopia pode ser usada em pacientes com doença avançada para avaliar se a citorredução completa ou ideal pode ser obtida com a cirurgia de citorredução.[19][129]

A maioria das pacientes requer quimioterapia adjuvante após o estadiamento cirúrgico e a cirurgia citorredutora. A quimioterapia adjuvante é empregada para erradicar quaisquer tumores residuais microscópicos ou milimétricos após a citorredução completa ou ideal.

associado a – observação

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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
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doença em estádio IA ou IB (grau 1 ou 2)
associado a – 

observação

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença de baixo risco em estágio inicial (estádio IA ou IB) e características tumorais favoráveis (doença de grau 1 ou 2) não necessitam de quimioterapia adjuvante após estadiamento cirúrgico abrangente, uma vez que não se constatou nenhuma melhora na sobrevida desses pacientes.[131][132]

Recomenda-se a observação após o estadiamento cirúrgico, desde que um estadiamento cirúrgico abrangente tenha sido realizado.[19][91]​​​[133]​ Até 30% das pacientes com câncer de ovário aparente em estádio inicial podem passar para um estádio mais avançado mediante um estadiamento abrangente.[91][122]

associado a – quimioterapia adjuvante à base de platina

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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
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doença em estádio IA ou IB (grau 3) ou estádio IC
associado a – 

quimioterapia adjuvante à base de platina

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença em estágio inicial que apresentam características tumorais desfavoráveis (doença em estádio IA ou IB e grau 3) ou alto risco de recorrência (doença em estádio IC) requerem quimioterapia adjuvante à base de platina após o estadiamento cirúrgico abrangente.

O paclitaxel associado à carboplatina é o esquema de escolha para a quimioterapia adjuvante.[134]

O docetaxel associado à carboplatina é uma opção alternativa para pacientes alérgicos ou intolerantes ao paclitaxel.[135][136]

A carboplatina associada a doxorrubicina lipossomal também pode ser considerada.[19][137]

A eficácia parece ser semelhante para os esquemas de tratamento recomendados, mas devem ser levados em conta diferentes perfis de toxicidade.[19]

Normalmente, a quimioterapia adjuvante é administrada por via intravenosa por 3 a 6 ciclos.

No estudo Gynecologic Oncology Group (GOG) 157, a taxa de recorrência com 6 ciclos de paclitaxel associado à carboplatina foi 24% menor que com 3 ciclos em pacientes com doença de alto risco em estágio inicial, mas esse achado não foi estatisticamente significativo.[134] O uso de 6 ciclos foi associado a mais toxicidade (por exemplo, neurotoxicidade, anemia e granulocitopenia).[134]

A decisão de tratar com 3 ou mais ciclos de quimioterapia é tomada pelo médico e pela paciente, reconhecendo as limitações do estudo do GOG.

Uma estratégia de tratamento razoável é planejar 3 ciclos de quimioterapia e avaliar os efeitos adversos e a toxicidade. Se 3 ciclos de quimioterapia forem bem tolerados, poderão ser considerados até mais 3 ciclos de tratamento.

Opções primárias

paclitaxel

e

carboplatina

Opções secundárias

doxorrubicina lipossomal

e

carboplatina

ou

docetaxel

e

carboplatina

associado a – quimioterapia adjuvante à base de platina

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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
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doença em estádio II, III ou IV (com citorredução total ou ideal)
associado a – 

quimioterapia adjuvante à base de platina

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV necessitam de quimioterapia adjuvante à base de platina (por exemplo, paclitaxel associado a carboplatina) após estadiamento cirúrgico e cirurgia de citorredução.[138] Normalmente, a quimioterapia adjuvante é administrada por 6 ciclos.

O docetaxel associado à carboplatina é uma alternativa para pacientes alérgicos ou intolerantes ao paclitaxel.[135][136]

Carboplatina associada a doxorrubicina lipossomal também pode ser considerada como uma opção alternativa.[19][137]

A eficácia parece ser semelhante para os esquemas de tratamento recomendados, mas devem ser levados em conta diferentes perfis de toxicidade.[19]

Esquemas de dosagem semanal ou de alta densidade de dose para paclitaxel associado à carboplatina podem ser considerados em vez da dosagem convencional de 3 vezes por semana para certas pacientes com doença em estádio II, III ou IV (por exemplo, paclitaxel semanal associado a carboplatina semanal para pacientes idosas ou frágeis), embora as evidências sejam ambíguas.[19]​​​[90]​​[140]​​​​​​[141][142][143][144]​​​

As pacientes com doença em estádio II ou III submetidas a uma cirurgia de citorredução completa ou ideal (isto é, doença residual <1 cm) podem ser consideradas para quimioterapia intraperitoneal adjuvante em vez da quimioterapia intravenosa convencional.

A quimioterapia intraperitoneal é administrada diretamente na cavidade peritoneal por meio de uma via de acesso subcutânea colocada no abdome durante a cirurgia. A superfície peritoneal é o principal sítio de recorrência em pacientes com câncer de ovário.[150] Pacientes com boa capacidade funcional devem ser cuidadosamente selecionadas para a quimioterapia intraperitoneal.[151] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​ A quimioterapia intravenosa deve ser usada se a quimioterapia intraperitoneal não for adequada.

Ensaios clínicos randomizados constaram um benefício de sobrevida com a quimioterapia intraperitoneal em comparação com a quimioterapia intravenosa em pacientes com doença em estádio III submetidos à citorredução ideal.[152][153][154][155]​​ Embora não tenha sido demonstrado nenhum benefício de sobrevida em pacientes com doença em estádio II após uma citorredução ideal, as diretrizes recomendam que essas pacientes sejam consideradas para quimioterapia intraperitoneal.[19][156][157]​​ A quimioterapia intraperitoneal não é recomendada para a doença em estádios I ou IV.[19]

Em comparação com a terapia intravenosa isolada (paclitaxel associado a cisplatina), o paclitaxel intravenoso associado a cisplatina intraperitoneal e paclitaxel intraperitoneal, administrados por 6 ciclos, melhora a sobrevida em pacientes com câncer de ovário em estádio III com citorredução ideal.[152] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Opções primárias

paclitaxel

e

carboplatina

Opções secundárias

docetaxel

e

carboplatina

ou

doxorrubicina lipossomal

e

carboplatina

ou

paclitaxel

e

cisplatina

Considerar – bevacizumabe

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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
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doença em estádio II, III ou IV (com citorredução total ou ideal)
Considerar – 

bevacizumabe

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A combinação de bevacizumabe (um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular) com paclitaxel adjuvante associado a carboplatina ou docetaxel associado a carboplatina pode também ser considerada em pacientes com doença em estádio III ou IV.

No estudo GOG 218 e no estudo ICON7, a adição de bevacizumabe ao paclitaxel adjuvante associado à carboplatina em pacientes com doença avançada melhorou a sobrevida livre de progressão (mas não a sobrevida global) em comparação com o paclitaxel associado à carboplatina isolada.[145][146][147][148]

Uma análise de subgrupos do estudo ICON7 relatou melhora da sobrevida global em certos pacientes de alto risco que receberam bevacizumabe, inclusive aqueles com doença em estádio III após citorredução abaixo do ideal, doença em estádio IV ou doença inoperável.[149]

A combinação de bevacizumabe com quimioterapia intraperitoneal não é recomendada, pois não demonstrou melhorar a sobrevida livre de progressão em comparação com o bevacizumabe associado à quimioterapia intravenosa.[19][157]

Opções primárias

bevacizumabe

Considerar – terapia de manutenção

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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
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doença em estádio II, III ou IV (com citorredução total ou ideal)
Considerar – 

terapia de manutenção

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV que atingem uma resposta completa ou parcial após o tratamento inicial podem ser considerados para terapia de manutenção com bevacizumabe e/ou um inibidor da poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP).

O bevacizumabe é recomendado como uma opção para terapia de manutenção em pacientes sem mutação BRCA1 ou BRCA2, ou com situação de mutação desconhecido, que apresentam resposta completa ou parcial após quimioterapia de primeira linha que incluiu bevacizumabe.[19] O bevacizumabe de manutenção demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão, mas não para a sobrevida global.[145][146][147][148]

Os inibidores de PARP (por exemplo, olaparibe, niraparibe, rucaparibe) visam as células cancerosas com deficiência de reparo do DNA por recombinação homóloga causada por mutações genéticas (por exemplo, BRCA) ou instabilidade genética.[176] Os inibidores de PARP mostraram desfechos melhores em pacientes com mutação BRCA1 ou BRCA2 em comparação com bevacizumabe.

O olaparibe, o niraparibe ou o rucaparibe são recomendados para a terapia de manutenção nas pacientes com doença em estádio II, III ou IV com mutação em BRCA1 ou BRCA2 que estiverem em resposta completa ou parcial após a quimioterapia de primeira linha.[19][90]​ O olaparibe pode ser usado em combinação com o bevacizumabe nas pacientes com mutação em BRCA1 ou BRCA2, ou que apresentarem deficiência de recombinação homóloga (HRD), se a quimioterapia de primeira linha tiver incluído bevacizumabe; o niraparibe pode ser usado em combinação com o bevacizumabe se a paciente não tolerar o olaparibe.[19]

Para as pacientes sem mutação BRCA1 ou BRCA2, ou com status mutacional desconhecido, que estiverem em resposta completa ou parcial após uma quimioterapia de primeira linha que não tiver incluído bevacizumabe, as opções incluem observação (se a resposta tiver sido completa) ou manutenção com niraparibe ou rucaparibe.[19]

A terapia de manutenção com inibidores de PARP pode ser mantida até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável por até: 2 anos para o olaparibe; 3 anos para o niraparibe; 2 anos para o rucaparibe; 15 meses para o bevacizumabe.[19]

A manutenção com bevacizumabe em combinação com um inibidor de PARP é considerada apenas para as pacientes que tiverem recebido bevacizumabe durante a quimioterapia de primeira linha.[19][90]​​​​​[173]

Houve relatos de hipertensão grave e síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) associada com niraparibe, e alguns casos ocorreram no primeiro mês de tratamento.[177]​ O niraparibe deve ser descontinuado se ocorrer uma crise hipertensiva ou se uma hipertensão clinicamente significativa não for adequadamente controlada com a terapia anti-hipertensiva, e se houver suspeita ou confirmação de SEPR.

Embora os dados sejam limitados para a doença em estádio II, as diretrizes da NCCN recomendam considerar o tratamento de manutenção com inibidor de PARP para pacientes com doença em estádio II com resposta completa ou parcial ao tratamento de primeira linha.[19] Essas opções de terapia de manutenção não são recomendadas para doença em estádio I.[19]​ A observação pode ser considerada para pacientes selecionadas com doença em estádio II com resposta completa após uma quimioterapia de primeira linha que não tiver incluído bevacizumabe.[19]

Confirme o status de BRCA e HRD antes de iniciar a terapia de manutenção com PARP após o tratamento de primeira linha.[90]​​

O uso de quimioterapia como terapia de manutenção não é recomendado por causa da toxicidade e da falta de benefícios em termos de sobrevida.[19][174][175]

Opções primárias

bevacizumabe

ou

olaparibe

ou

niraparibe

ou

rucaparibe

ou

bevacizumabe

e

olaparibe

Opções secundárias

bevacizumabe

e

niraparibe

associado a – quimioterapia adjuvante à base de platina

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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
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doença em estádio II, III ou IV (citorredução abaixo do ideal)
associado a – 

quimioterapia adjuvante à base de platina

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV após citorredução abaixo do ideal (ou seja, doença residual >1 cm após cirurgia primária de citorredução) requerem quimioterapia adjuvante à base de platina.

O padrão atual de tratamento é o paclitaxel associado a carboplatina administrado por via intravenosa. Normalmente, a quimioterapia adjuvante é administrada por 6 ciclos.

O docetaxel associado à carboplatina é uma alternativa para pacientes alérgicos ou intolerantes ao paclitaxel.[19][135]

A carboplatina associada à doxorrubicina lipossomal também pode ser considerada nessas pacientes.[19][137]

A eficácia parece ser semelhante para os esquemas de tratamento recomendados, mas devem ser levados em conta diferentes perfis de toxicidade.[19]

Esquemas semanais ou de alta densidade de dose para paclitaxel associado à carboplatina podem ser considerados em vez da dosagem convencional de 3 vezes por semana para certas pacientes com doença em estádio II, III ou IV (por exemplo, paclitaxel semanal associado a carboplatina semanal para pacientes idosas ou frágeis), embora as evidências sejam ambíguas.[19]​​​[90]​​[140]​​​​​​[141][142][143][144]​​

Opções primárias

paclitaxel

e

carboplatina

Opções secundárias

docetaxel

e

carboplatina

ou

doxorrubicina lipossomal

e

carboplatina

Considerar – bevacizumabe

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AGUDA
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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
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doença em estádio II, III ou IV (citorredução abaixo do ideal)
Considerar – 

bevacizumabe

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A combinação de bevacizumabe com paclitaxel associado à carboplatina pode ser considerada em pacientes com doença em estádio III ou IV.[145][146][147][148][149]

O docetaxel associado à carboplatina é uma alternativa para as pacientes alérgicas ou intolerantes ao paclitaxel; e a adição do bevacizumabe pode ser útil em determinadas circunstâncias.[19][135][136]

Opções primárias

bevacizumabe

Considerar – terapia de manutenção

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candidato à cirurgia, doença confirmada por histologia intraoperatória
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doença em estádio II, III ou IV (citorredução abaixo do ideal)
Considerar – 

terapia de manutenção

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV que atingem uma resposta completa ou parcial após o tratamento inicial podem ser considerados para terapia de manutenção com bevacizumabe e/ou um inibidor da poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP).

O bevacizumabe é recomendado como uma opção para terapia de manutenção em pacientes sem mutação BRCA1 ou BRCA2, ou com situação de mutação desconhecido, que apresentam resposta completa ou parcial após quimioterapia de primeira linha que incluiu bevacizumabe.[19] O bevacizumabe de manutenção demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão, mas não para a sobrevida global.[145][146][147][148]

Os inibidores de PARP (por exemplo, olaparibe, niraparibe, rucaparibe) visam as células cancerosas com deficiência de reparo do DNA por recombinação homóloga causada por mutações genéticas (por exemplo, BRCA) ou instabilidade genética.[176] Os inibidores de PARP mostraram desfechos melhores em pacientes com mutação BRCA1 ou BRCA2 em comparação com bevacizumabe.

O olaparibe, o niraparibe ou o rucaparibe são recomendados para a terapia de manutenção nas pacientes com doença em estádio II, III ou IV com mutação em BRCA1 ou BRCA2 que estiverem em resposta completa ou parcial após a quimioterapia de primeira linha.[19][90]​ O olaparibe pode ser usado em combinação com o bevacizumabe nas pacientes com mutação em BRCA1 ou BRCA2, ou que apresentarem deficiência de recombinação homóloga (HRD), se a quimioterapia de primeira linha tiver incluído bevacizumabe; o niraparibe pode ser usado em combinação com o bevacizumabe se a paciente não tolerar o olaparibe.[19]

Para as pacientes sem mutação BRCA1 ou BRCA2, ou com status mutacional desconhecido, que estiverem em resposta completa ou parcial após uma quimioterapia de primeira linha que não tiver incluído bevacizumabe, as opções incluem observação (se a resposta tiver sido completa) ou manutenção com niraparibe ou rucaparibe.[19]

A terapia de manutenção com inibidores de PARP pode ser mantida até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou até: 2 anos para o olaparibe; 3 anos para o niraparibe; 2 anos para o rucaparibe; 15 meses para o bevacizumabe.[19]

A manutenção com bevacizumabe em combinação com um inibidor de PARP é considerada apenas para as pacientes que tiverem recebido bevacizumabe durante a quimioterapia de primeira linha.[19][90]​​​​​[173]

Houve relatos de hipertensão grave e síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) associada com niraparibe, e alguns casos ocorreram no primeiro mês de tratamento.[177] Niraparibe deve ser descontinuado se ocorrer crise hipertensiva ou se a hipertensão clinicamente significativa não for adequadamente controlada com a terapia anti-hipertensiva, e se houver suspeita ou confirmação de SEPR.

Embora os dados sejam limitados para a doença em estádio II, as diretrizes da NCCN recomendam considerar o tratamento de manutenção com inibidor de PARP para pacientes com doença em estádio II com resposta completa ou parcial ao tratamento de primeira linha.[19] Essas opções de terapia de manutenção não são recomendadas para doença em estádio I.[19]

A observação pode ser considerada para pacientes selecionadas com doença em estádio II com resposta completa após uma quimioterapia de primeira linha que não tiver incluído bevacizumabe.[19]

Confirme o status de BRCA e HRD antes de iniciar a terapia de manutenção com PARP após o tratamento de primeira linha.[90]​​

O uso de quimioterapia como terapia de manutenção não é recomendado por causa da toxicidade e da falta de benefícios em termos de sobrevida.[19][174][175]

Opções primárias

bevacizumabe

ou

olaparibe

ou

niraparibe

ou

rucaparibe

ou

bevacizumabe

e

olaparibe

Opções secundárias

bevacizumabe

e

niraparibe

não candidato à cirurgia, doença confirmada por biópsia

1ª linha – quimioterapia neoadjuvante à base de platina ± estadiamento cirúrgico e cirurgia citorredutora de intervalo

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não candidato à cirurgia, doença confirmada por biópsia
1ª linha – 

quimioterapia neoadjuvante à base de platina ± estadiamento cirúrgico e cirurgia citorredutora de intervalo

As pacientes que não são adequados para cirurgia primária (por exemplo, por comorbidades), ou aquelas com doença volumosa em estádio III a IV que com pouca probabilidade de obterem uma citorredução completa ou ideal (isto é, doença residual <1 cm) com a cirurgia primária, podem ser consideradas para quimioterapia neoadjuvante à base de platina e, depois, reavaliadas para estadiamento cirúrgico e cirurgia de citorredução após um intervalo.[19][92]​

Os objetivos da quimioterapia neoadjuvante são diminuir o volume da doença (carga tumoral) e proporcionar tempo para que as comorbidades clínicas subjacentes melhorem para que o estadiamento cirúrgico abrangente e a citorredução ideal possam ser alcançados.[158][159]

Estudos relatam desfechos de sobrevida semelhantes em pacientes com doença avançada que receberam quimioterapia neoadjuvante e citorredução de intervalo e aqueles que foram submetidos à cirurgia primária seguida por quimioterapia adjuvante. A mortalidade pós-operatória e os eventos adversos graves podem ser reduzidos em pacientes que recebem quimioterapia neoadjuvante.​[92][160]​​

As pacientes devem ser avaliadas por um oncologista ginecológico e ter um diagnóstico histológico confirmado (por exemplo, obtido por punção por agulha grossa (core biopsy) ou AAF se a biópsia não for possível) antes do início da quimioterapia neoadjuvante. A laparoscopia pode ser considerada para determinar a viabilidade da citorredução ideal.[19][92]​

Esquemas intravenosos usados para quimioterapia adjuvante (por exemplo, paclitaxel associado a carboplatina) podem ser usados para quimioterapia neoadjuvante; são recomendados 3-4 ciclos antes do intervalo da cirurgia para pacientes que apresentam resposta à quimioterapia ou com doença estável (embora 4-6 possam ser considerados).[19][92]​

Opções primárias

paclitaxel

e

carboplatina

Considerar – quimioterapia adjuvante à base de platina

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não candidato à cirurgia, doença confirmada por biópsia
Considerar – 

quimioterapia adjuvante à base de platina

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A quimioterapia adjuvante à base de platina (por exemplo, paclitaxel associado a carboplatina) pode ser considerada após a quimioterapia neoadjuvante e a cirurgia de citorredução de intervalo, dependendo do estádio da doença.[163][164]

Qualquer uma das opções de quimioterapia adjuvante em estádio II, III ou IV pode ser usada. Normalmente, são usados esquemas intravenosos administrados por 3 ciclos.[163][164]

Esquemas intraperitoneais (por exemplo, paclitaxel associado a cisplatina) podem ser considerados em certas pacientes, mas as evidências são ambíguas.[165][166]

Opções primárias

paclitaxel

e

carboplatina

Opções secundárias

docetaxel

e

carboplatina

ou

doxorrubicina lipossomal

e

carboplatina

ou

paclitaxel

e

cisplatina

Considerar – bevacizumabe

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não candidato à cirurgia, doença confirmada por biópsia
Considerar – 

bevacizumabe

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A combinação de bevacizumabe com quimioterapia neoadjuvante à base de platina pode ser considerada, mas deve ser evitada no ciclo anterior à cirurgia, pois o bevacizumabe pode interferir na cicatrização da ferida após a cirurgia.[161][162]

Bevacizumabe também pode ser considerado em associação com a quimioterapia adjuvante baseada em platina para pacientes de alto risco (estádio IV, citorredução abaixo do ideal), mas apenas após a cicatrização adequada da cirurgia.[92]

Opções primárias

bevacizumabe

Considerar – quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) (durante cirurgia de citorredução de intervalo)

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não candidato à cirurgia, doença confirmada por biópsia
Considerar – 

quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) (durante cirurgia de citorredução de intervalo)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença em estádio III submetidos à cirurgia de citorredução de intervalo podem ser considerados para a HIPEC (usando cisplatina) durante a cirurgia.[19][92]​[167][168][169]

A HIPEC é semelhante à quimioterapia intraperitoneal pelo fato de a quimioterapia ser administrada diretamente na cavidade peritoneal. No entanto, a HIPEC é administrada em condições hipertérmicas para aumentar a absorção da quimioterapia na superfície peritoneal e aumentar a sensibilidade do câncer à quimioterapia.[170][171]

Considerar – terapia de manutenção

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não candidato à cirurgia, doença confirmada por biópsia
Considerar – 

terapia de manutenção

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV que atingem uma resposta completa ou parcial após o tratamento inicial podem ser considerados para terapia de manutenção com bevacizumabe e/ou um inibidor da poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP).

O bevacizumabe é recomendado como uma opção para terapia de manutenção em pacientes sem mutação BRCA1 ou BRCA2, ou com situação de mutação desconhecido, que apresentam resposta completa ou parcial após quimioterapia de primeira linha que incluiu bevacizumabe.[19] O bevacizumabe de manutenção demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão, mas não para a sobrevida global.[145][146][147][148]

Os inibidores de PARP (por exemplo, olaparibe, niraparibe, rucaparibe) visam as células cancerosas com deficiência de reparo do DNA por recombinação homóloga causada por mutações genéticas (por exemplo, BRCA) ou instabilidade genética.[176] Os inibidores de PARP mostraram desfechos melhores em pacientes com mutação BRCA1 ou BRCA2 em comparação com bevacizumabe.

O olaparibe, o niraparibe ou o rucaparibe são recomendados para a terapia de manutenção nas pacientes com doença em estádio II, III ou IV com mutação em BRCA1 ou BRCA2 que estiverem em resposta completa ou parcial após a quimioterapia de primeira linha.[19][90] O olaparibe pode ser usado em combinação com o bevacizumabe nas pacientes com mutação em BRCA1 ou BRCA2, ou que apresentarem deficiência de recombinação homóloga (HRD), se a quimioterapia de primeira linha tiver incluído bevacizumabe; o niraparibe pode ser usado em combinação com o bevacizumabe se a paciente não tolerar o olaparibe.[19]

Para as pacientes sem mutação BRCA1 ou BRCA2, ou com status mutacional desconhecido, que estiverem em resposta completa ou parcial após uma quimioterapia de primeira linha que não tiver incluído bevacizumabe, as opções incluem observação (se a resposta tiver sido completa) ou manutenção com niraparibe ou rucaparibe.[19]

A terapia de manutenção com inibidores de PARP pode ser mantida até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou até: 2 anos para o olaparibe; 3 anos para o niraparibe; 2 anos para o rucaparibe; 15 meses para o bevacizumabe.[19]

A manutenção com bevacizumabe em combinação com um inibidor de PARP é considerada apenas para as pacientes que tiverem recebido bevacizumabe durante a quimioterapia de primeira linha.[19][90]​​​​[173]

Houve relatos de hipertensão grave e síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) associada com niraparibe, e alguns casos ocorreram no primeiro mês de tratamento.[177] Niraparibe deve ser descontinuado se ocorrer crise hipertensiva ou se a hipertensão clinicamente significativa não for adequadamente controlada com a terapia anti-hipertensiva, e se houver suspeita ou confirmação de SEPR.

Embora os dados sejam limitados para a doença em estádio II, as diretrizes da NCCN recomendam considerar o tratamento de manutenção com inibidor de PARP para pacientes com doença em estádio II com resposta completa ou parcial ao tratamento de primeira linha.[19] Essas opções de terapia de manutenção não são recomendadas para doença em estádio I.[19]​ A observação pode ser considerada para pacientes selecionadas com doença em estádio II com resposta completa após uma quimioterapia de primeira linha que não tiver incluído bevacizumabe.[19]

Confirme o status de BRCA ou HRD antes de iniciar a terapia de manutenção com PARP após o tratamento de primeira linha.[90]​​

O uso de quimioterapia como terapia de manutenção não é recomendado por causa da toxicidade e da falta de benefícios em termos de sobrevida.[19][174][175]

Opções primárias

bevacizumabe

ou

olaparibe

ou

niraparibe

ou

rucaparibe

ou

bevacizumabe

e

olaparibe

Opções secundárias

bevacizumabe

e

niraparibe

CONTÍNUA

doença recorrente sensível à platina

1ª linha – observação

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CONTÍNUA
|
doença recorrente sensível à platina
|
com recidiva bioquímica e sem recidiva clínica ou radiológica
1ª linha – 

observação

Pacientes com doença sensível à platina recorrente são definidos como aqueles que apresentam recidiva ≥6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina de primeira linha.

O tratamento para esses pacientes é orientado por:

sintomas (por exemplo, queixas gastrointestinais, como dor, náuseas, êmese ou obstrução intestinal [nos casos graves])

exame físico

resultados laboratoriais (por exemplo, análise molecular para confirmar o status de deficiência de reparo do DNA por recombinação homóloga e de BRCA, e para identificar outros marcadores que possam influenciar o tratamento)

resultados de exames de imagem

capacidade funcional.[19]

O objetivo do tratamento é paliar e, possivelmente, prolongar a sobrevida. A cura no longo prazo não é um objetivo realista da terapia nesses pacientes; portanto, os benefícios do tratamento devem ser ponderados com base nos efeitos adversos.

Em muitas pacientes, os níveis de CA-125 aumentarão antes que os sintomas se desenvolvam, ou antes que haja evidências de progressão da doença em exames de imagem (ou seja, recidiva bioquímica, mas sem recidiva clínica ou radiológica). O tratamento imediato apenas para recidiva bioquímica (aumento da concentração de CA-125) não demonstrou melhorar a sobrevida.[97] Nesse caso, a observação é uma estratégia aceitável.[19]

1ª linha – repetir cirurgia de citorredução (secundária) e/ou repetir quimioterapia à base de platina

Back
CONTÍNUA
|
doença recorrente sensível à platina
|
com recidiva clínica e/ou radiológica
1ª linha – 

repetir cirurgia de citorredução (secundária) e/ou repetir quimioterapia à base de platina

Pacientes com doença sensível à platina recorrente são definidos como aqueles que apresentam recidiva ≥6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina de primeira linha.

O tratamento para esses pacientes é orientado por:

sintomas (por exemplo, queixas gastrointestinais, como dor, náuseas, êmese ou obstrução intestinal [nos casos graves])

exame físico

resultados laboratoriais (por exemplo, análise molecular para confirmar o status de deficiência de reparo do DNA por recombinação homóloga ou de BRCA)

resultados de exames de imagem

capacidade funcional.[19]

O objetivo do tratamento é paliar e, possivelmente, prolongar a sobrevida. A cura no longo prazo não é um objetivo realista da terapia nesses pacientes; portanto, os benefícios do tratamento devem ser ponderados com base nos efeitos adversos.

Pacientes com recidiva clínica e/ou radiológica podem ser considerados para cirurgia citorredutora de repetição (secundária) seguida de novo tratamento com um esquema quimioterápico à base de platina.[178][179][180][181][182][183] Essa abordagem é geralmente considerada apenas para pacientes com boa capacidade funcional, sem ascite e doença limitada à cavidade pélvica abdominal. Um escore validado (por exemplo, escore AGO-OVAR) pode ser usado para avaliar a adequação do paciente para cirurgia de citorredução secundária.[184] Pacientes considerados inadequados para a cirurgia de citorredução secundária podem ser tratados novamente com quimioterapia baseada em platina.

Os esquemas de quimioterapia à base de platina que podem ser considerados em pacientes com doença recorrente sensível à platina incluem: carboplatina associada à doxorrubicina lipossomal; carboplatina associada ao paclitaxel; ou carboplatina associada à gencitabina.[187][188][189][190] Se não tiver sido utilizado anteriormente, o bevacizumabe pode ser combinado com esses esquemas e, em seguida, usado como um agente único para terapia de manutenção.[191][192][193]

A carboplatina associada à doxorrubicina lipossomal demonstrou uma sobrevida livre de progressão superior em comparação com a carboplatina associada ao paclitaxel em pacientes com doença recorrente sensível à platina (11.3 versus 9.4 meses).[187] No entanto, não se demonstrou nenhuma diferença significativa na sobrevida global.[188] A carboplatina associada à doxorrubicina lipossomal associada ao bevacizumabe demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão em comparação com a carboplatina associada à gencitabina associada ao bevacizumabe (13.3 versus 11.6 meses).[193] A adição de bevacizumabe à carboplatina associada a paclitaxel mostrou melhora na sobrevida global (42.2 vs. 37.3 meses).[192] A carboplatina associada à gencitabina demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão em comparação com a carboplatina isolada (8.6 versus 5.8 meses), sem reduzir a qualidade de vida.[189]

Para as pacientes com doença recorrente sensível à platina que não tolerarem a terapia combinada, a carboplatina ou a cisplatina são preferenciais para o tratamento com agente único.[19]

No caso de doença recorrente, o tratamento é continuado até que haja uma resposta completa, progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Pacientes com doença recorrente sensível à platina podem repetir a quimioterapia à base de platina várias vezes se houver várias recorrências e se tolerada. O julgamento clínico deve ser usado para dosagem para evitar toxicidade excessiva. No entanto, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global diminuirão progressivamente a cada linha de terapia.[194]

Opções primárias

carboplatina

--E--

doxorrubicina lipossomal

ou

paclitaxel

ou

gencitabina

ou

carboplatina

--E--

doxorrubicina lipossomal

ou

paclitaxel

ou

gencitabina

--E--

bevacizumabe

Opções secundárias

carboplatina

ou

cisplatina

Considerar – terapia de manutenção

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CONTÍNUA
|
doença recorrente sensível à platina
|
com recidiva clínica e/ou radiológica
Considerar – 

terapia de manutenção

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com doença sensível à platina recorrente que receberam bevacizumabe como parte do retratamento com quimioterapia à base de platina podem receber bevacizumabe como agente único para terapia de manutenção.[19][191][192][193]

Os inibidores da poli(adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP) (por exemplo, olaparibe, rucaparibe ou niraparibe) também podem ser considerados para terapia de manutenção nas pacientes com doença recorrente sensível à platina, se não tiverem sido usados anteriormente ou se a doença não tiver progredido após tratamento anterior com um inibidor de PARP.[19][173]

Olaparibe, niraparibe e rucaparibe estão aprovados para terapia de manutenção em pacientes com doença recorrente que apresentem resposta completa ou parcial à quimioterapia à base de platina.[195][196][197][198][199][200][201][202][203]

A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda a terapia de manutenção com um inibidor de PARP para as pacientes com mutação em BRCA1 ou BRCA2 no cenário da terapia de manutenção para as pacientes re-tratadas com doença recorrente sensível à platina.[19] O uso dos inibidores de PARP para terapia de manutenção nas pacientes com recorrência que não apresentam mutação em BRCA1 ou BRCA2 é controverso.[19][90][173] Um estudo de fase 3 relatou uma piora na sobrevida global com niraparibe de manutenção em comparação com placebo em pacientes com doença recorrente que não apresentavam uma mutação de linha germinativa em BRCA.[173][204]

Dados dos desfechos em longo prazo de ensaios clínicos e estudos de farmacovigilância indicam que o risco de desenvolvimento de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda aumenta nas pacientes que tomam inibidores de PARP, particularmente aquelas com mutação em BRCA com doença recorrente.[90][205][206][207]

Confirme o status de BRCA e discuta os riscos e benefícios dos inibidores de PARP antes de iniciar a terapia de manutenção com um inibidor de PARP nas pacientes com doença recorrente.[90]​​

É necessário cuidado ao se considerar a terapia de manutenção com um inibidor de PARP por mais de 2 anos.[19]

Opções primárias

bevacizumabe

ou

olaparibe

ou

rucaparibe

ou

niraparibe

doença resistente à platina recorrente ou refratária

1ª linha – esquema de quimioterapia não baseado em platina ou bevacizumabe ou tamoxifeno

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CONTÍNUA
|
doença resistente à platina recorrente ou refratária
1ª linha – 

esquema de quimioterapia não baseado em platina ou bevacizumabe ou tamoxifeno

Pacientes com doença resistente à platina recorrente são definidos como aqueles que apresentam recidiva <6 meses após a conclusão da quimioterapia de primeira linha à base de platina.

Os pacientes com doença refratária à platina são aqueles que evoluem durante a quimioterapia de primeira linha à base de platina.

Pacientes com doença recorrente resistente à platina ou refratária à platina têm opções de tratamento limitadas. Elas podem incluir os melhores cuidados de suporte, inclusão em um ensaio clínico ou terapia de recorrência. O tratamento é considerado paliativo; portanto, a facilidade de administração do medicamento, o esquema de dosagem, os efeitos adversos previstos e a capacidade funcional devem ser considerados. Além disso, o momento para iniciar o tratamento é variável e depende dos sintomas do paciente e dos achados no exame físico, exames laboratoriais (por exemplo, análise molecular para confirmar o estado do BRCA e de deficiência de reparo de DNA por recombinação homóloga e para identificar outros marcadores que podem influenciar o tratamento) e exames de imagem.

Não existe uma abordagem padrão universal para o tratamento das pacientes com doença resistente à platina ou refratária à platina recorrente. No entanto, a depender de fatores da paciente (por exemplo, capacidade funcional, reserva de medula óssea, qualidade de vida), qualquer um dos seguintes agentes não à base de platina pode ser considerado: doxorrubicina lipossomal, topotecana, gencitabina, paclitaxel, bevacizumabe e etoposídeo.

O tamoxifeno e outros antiestrogênios também podem ser considerados, mas faltam estudos clínicos que avaliem sua eficácia.[208]

A combinação de bevacizumabe com agentes quimioterápicos que não sejam à base de platina pode ser considerada em pacientes com doença recorrente resistente à platina. Em um estudo de fase 3, a sobrevida livre de progressão melhorou (6.7 meses x 3.4 meses) com o bevacizumabe combinado com quimioterapia não à base de platina (por exemplo, paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal [decidido pelo investigador]) em comparação com a quimioterapia isolada.[209]

No caso de doença recorrente ou refratária, o tratamento é continuado até que haja uma resposta completa, progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Geralmente, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global diminuem progressivamente a cada linha de terapia.[194]

Opções primárias

doxorrubicina lipossomal

ou

topotecana

ou

paclitaxel

ou

gencitabina

ou

etoposídeo

--E--

bevacizumabe

ou

doxorrubicina lipossomal

ou

topotecana

ou

gencitabina

ou

paclitaxel

ou

etoposídeo

ou

bevacizumabe

ou

tamoxifeno

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