Abordagem

O tratamento do câncer de ovário é baseado no estádio do tumor (I a IV) e/ou grau (1 a 3). A abordagem inicial padrão para a maioria dos pacientes é o estadiamento cirúrgico abrangente e a citorredução cirúrgica máxima, seguidos de quimioterapia adjuvante à base de platina (dependendo do estádio e grau do tumor).[19] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Pode-se considerar a quimioterapia neoadjuvante à base de platina com citorredução cirúrgica de intervalo em pacientes sem indicação para cirurgia primária.

Manejo cirúrgico do câncer de ovário

A cirurgia é necessária para o diagnóstico histológico, estadiamento e citorredução do tumor, e é o tratamento primário nas pacientes elegíveis. Constatou-se que a cirurgia realizada por um oncologista ginecológico experiente está associada a melhores desfechos de sobrevida.[19][118][119][120][121]

A avaliação do risco genético e os testes genéticos (por exemplo, para mutações BRCA1 e BRCA2 e outros genes de suscetibilidade a câncer de ovário) devem ser realizados se não tiverem sido feitos anteriormente.[79][90]​ Na ausência de uma mutação de linha germinativa BRCA, recomenda-se o teste tumoral somático para mutações BRCA e status para deficiência de recombinação homóloga (HRD).[19][79][90]

Estadiamento cirúrgico abrangente

Estadiamento cirúrgico abrangente e biópsias de estadiamento são indicados se a histologia intraoperatória confirmar a presença de um carcinoma de ovário.

O estadiamento cirúrgico é necessário para avaliar a extensão da doença; até 30% das pacientes com câncer de ovário aparente em estádio inicial podem passar para um estádio mais avançado mediante um estadiamento abrangente.[91][122]

Geralmente, o estadiamento cirúrgico inclui histerectomia abdominal total, salpingo-ooforectomia bilateral, apendicectomia (se o apêndice parecer anormal em pacientes com suspeita ou confirmação de tumores de ovário mucinosos), omentectomia, dissecção de linfonodos pélvicos e para-aórticos, lavagens pélvicas e biópsias peritoneais.[123][124]

Há controvérsia quanto aos benefícios da dissecção sistemática dos linfonodos pélvicos e para-aórticos durante a cirurgia.[125][126]​ As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam a dissecção dos linfonodos pélvicos e para-aórticos apenas para as pacientes com doença confinada aos ovários afetados ou à pelve, e para aquelas com doença mais extensa com nódulos tumorais ≤2 cm fora da pelve. Para aquelas com doença mais extensa fora da pelve (nódulos >2 cm), os linfonodos suspeitos ou aumentados devem ser removidos, se possível.[19]

Cirurgia de estadiamento poupadora de fertilidade

Geralmente, a histerectomia e a salpingo-ooforectomia bilateral são realizadas durante o estadiamento cirúrgico abrangente. No entanto, determinados pacientes com doença de baixo risco em estágio inicial (ou seja, estádio 1A ou IB, grau 1 ou 2) que desejam preservar a fertilidade podem ser considerados para a cirurgia de estadiamento poupadora de fertilidade, que envolve a preservação do útero e do ovário contralateral e da tuba uterina.[19] A avaliação pré-operatória por um endocrinologista reprodutivo é recomendada para mulheres que desejam preservar a fertilidade. A cirurgia de conclusão deve ser considerada após o término da gravidez para mulheres que passam por um procedimento que preserva a fertilidade.[19]

Cirurgia de citorredução

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV no estadiamento cirúrgico necessitam de esforço cirúrgico máximo para fazer a citorredução de todos os depósitos tumorais (isto é, citorredução completa [R0]), inclusive remoção de toda a doença residual macroscópica do abdome, pelve e retroperitônio. A citorredução completa é o padrão atual de tratamento, embora a maioria das evidências que respaldam essa abordagem provenha de estudos retrospectivos.​[19][90]​​​[118]

Se a citorredução completa não for possível, a citorredução ideal deve ser o objetivo cirúrgico (ou seja, doença residual <1 cm). As pacientes que conseguirem obter a citorredução ideal têm uma melhor sobrevida em comparação com aquelas com doença residual extensa após a cirurgia de citorredução primária.[118]

Outros procedimentos cirúrgicos podem ser realizados durante a cirurgia de citorredução para obter uma citorredução completa ou ideal, entre eles a ressecção intestinal, a ressecção do diafragma e a esplenectomia. Embora isso esteja associado a aumento do risco cirúrgico e morbidade, geralmente, é contrabalançado por uma melhora significativa na sobrevida.[118][127][128]

A laparoscopia pode ser usada nas pacientes com doença avançada para avaliar se a citorredução ideal pode ser obtida com a cirurgia de citorredução.[19][129]

Quimioterapia adjuvante após estadiamento cirúrgico e redução do volume

A quimioterapia adjuvante é empregada para erradicar quaisquer tumores residuais microscópicos ou milimétricos após a citorredução completa ou ideal.

A cirurgia de citorredução pode melhorar a eficácia da quimioterapia adjuvante por:[130]

  • Diminuir o número de células cancerosas na fase de repouso (que são menos sensíveis à quimioterapia)

  • Reduzir as células resistentes à quimioterapia, pois, de acordo com a hipótese de Goldie-Coldman, a resistência é diretamente proporcional à taxa de crescimento e ao número de células tumorais

  • Melhorar a penetração da quimioterapia em decorrência do aumento do suprimento de sangue em massas tumorais menores versus massas maiores com menor suprimento de sangue. O aumento no suprimento de sangue em massas tumorais menores é uma possível explicação para o aumento na atividade da quimioterapia intraperitoneal em comparação com a quimioterapia intravenosa tradicional. [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Doença em estádio IA ou IB (grau 1 ou 2)

Pacientes com doença de baixo risco em estágio inicial (estádio IA ou IB) e características tumorais favoráveis (doença de grau 1 ou 2) não necessitam de quimioterapia adjuvante após estadiamento cirúrgico abrangente, uma vez que não se constatou nenhuma melhora na sobrevida desses pacientes.[131][132]

Recomenda-se a observação após o estadiamento cirúrgico, desde que um estadiamento cirúrgico abrangente tenha sido realizado.[19][91]​​​[133]​ Até 30% das pacientes com câncer de ovário aparente em estádio inicial podem passar para um estádio mais avançado mediante um estadiamento abrangente.[91][122]

Doença em estádio IA ou IB (grau 3) ou estádio IC

Pacientes com doença em estágio inicial que apresentam características tumorais desfavoráveis (doença em estádio IA ou IB e grau 3) ou alto risco de recorrência (doença em estádio IC) requerem quimioterapia adjuvante à base de platina após o estadiamento cirúrgico abrangente.

O paclitaxel associado à carboplatina é o esquema de escolha para a quimioterapia adjuvante.[134] O docetaxel associado à carboplatina é uma opção alternativa para pacientes alérgicos ou intolerantes ao paclitaxel.[135][136] A carboplatina associada a doxorrubicina lipossomal também pode ser considerada.[19][137]

A eficácia parece ser semelhante para os esquemas de tratamento recomendados, mas devem ser levados em conta diferentes perfis de toxicidade.[19]

Normalmente, a quimioterapia adjuvante é administrada por via intravenosa por 3 a 6 ciclos. No estudo Gynecologic Oncology Group (GOG) 157, a taxa de recorrência com 6 ciclos de paclitaxel associado à carboplatina foi 24% menor que com 3 ciclos em pacientes com doença de alto risco em estágio inicial, mas esse achado não foi estatisticamente significativo.[134] O uso de 6 ciclos foi associado a mais toxicidade (por exemplo, neurotoxicidade, anemia e granulocitopenia).[134] A decisão de tratar com 3 ou mais ciclos de quimioterapia é tomada pelo médico e pela paciente, reconhecendo as limitações do estudo do GOG. Uma estratégia de tratamento razoável é planejar 3 ciclos de quimioterapia e avaliar os efeitos adversos e a toxicidade. Se 3 ciclos de quimioterapia forem bem tolerados, poderão ser considerados até mais 3 ciclos de tratamento.

Doença em estádio II, III ou IV: citorredução total ou ideal

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV necessitam de quimioterapia adjuvante à base de platina (por exemplo, paclitaxel associado a carboplatina) após o estadiamento cirúrgico e cirurgia de citorredução com citorredução completa ou ideal.[138]

Normalmente, a quimioterapia adjuvante é administrada por 6 ciclos. A dosagem semanal e os esquemas de dose densa para lo paclitaxel associado a carboplatina podem ser considerados como opções alternativas à dosagem a cada 3 semanas para algumas pacientes (por exemplo, paclitaxel semanal associado a carboplatina semanal para pacientes idosas ou frágeis), mas as evidências são duvidosas.[19][90][139][140][141][142][143][144]​​

A combinação de bevacizumabe (um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular) com paclitaxel adjuvante associado à carboplatina pode também ser considerada em pacientes com doença em estádio III ou IV. No estudo GOG 218 e no estudo ICON7, a adição de bevacizumabe ao paclitaxel adjuvante associado à carboplatina em pacientes com doença avançada melhorou a sobrevida livre de progressão (mas não a sobrevida global) em comparação com o paclitaxel associado à carboplatina isolada.[145][146][147][148]​ Uma análise de subgrupos do estudo ICON7 relatou melhora da sobrevida global em certas pacientes de alto risco que receberam bevacizumabe, inclusive aquelas com doença em estádio III após citorredução abaixo da ideal, doença em estádio IV ou doença inoperável.[149]

O docetaxel associado a carboplatina é uma alternativa para pacientes alérgicas ou intolerantes ao paclitaxel, e a adição de bevacizumabe pode ser útil em determinadas circunstâncias.[135][136]​ A carboplatina associada a doxorrubicina lipossomal também pode ser considerada como uma opção alternativa.[19][137]

A eficácia parece ser semelhante para os esquemas de tratamento recomendados, mas devem ser levados em conta diferentes perfis de toxicidade.[19]

Quimioterapia intraperitoneal para doença em estádio II ou III completa ou otimizada

As pacientes com doença em estádio II ou III submetidas a uma cirurgia de citorredução completa ou ideal (isto é, doença residual <1 cm) podem ser consideradas para quimioterapia intraperitoneal adjuvante em vez da quimioterapia intravenosa convencional.

A quimioterapia intraperitoneal é administrada diretamente na cavidade peritoneal por meio de uma via de acesso subcutânea colocada no abdome durante a cirurgia. A superfície peritoneal é o principal sítio de recorrência em pacientes com câncer de ovário.[150] Pacientes com boa capacidade funcional devem ser cuidadosamente selecionadas para a quimioterapia intraperitoneal.[151] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ A quimioterapia intravenosa deve ser usada se a quimioterapia intraperitoneal não for adequada.

Ensaios clínicos randomizados constaram um benefício de sobrevida com a quimioterapia intraperitoneal em comparação com a quimioterapia intravenosa em pacientes com doença em estádio III submetidos à citorredução ideal.[152][153][154][155]​ Embora não tenha sido demonstrado nenhum benefício de sobrevida em pacientes com doença em estádio II após uma citorredução ideal, as diretrizes recomendam que essas pacientes sejam consideradas para quimioterapia intraperitoneal.[19][156][157]​ A quimioterapia intraperitoneal não é recomendada para a doença em estádios I ou IV.[19]

Em comparação com a terapia intravenosa isolada (paclitaxel associado a cisplatina), o paclitaxel intravenoso associado a cisplatina intraperitoneal e paclitaxel intraperitoneal, administrados por 6 ciclos, melhora a sobrevida em pacientes com câncer de ovário em estádio III com citorredução ideal.[152] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

A combinação de bevacizumabe com quimioterapia intraperitoneal não é recomendada, pois não demonstrou melhorar a sobrevida livre de progressão em comparação com o bevacizumabe associado à quimioterapia intravenosa.[19][157]

Doença em estádio II, III ou IV: citorredução abaixo do ideal

As pacientes com doença em estádio II, III ou IV após uma citorredução abaixo da ideal (ou seja, doença residual >1 cm após cirurgia primária de citorredução) requerem quimioterapia adjuvante à base de platina. O padrão atual de tratamento é o paclitaxel associado a carboplatina administrados por via intravenosa. A dosagem semanal e os esquemas de dose densa para lo paclitaxel associado a carboplatina podem ser considerados como opções alternativas à dosagem a cada 3 semanas para algumas pacientes (por exemplo, paclitaxel semanal associado a carboplatina semanal para pacientes idosas ou frágeis), embora as evidências sejam duvidosas.[19][90][139][140][141][142][143][144]​

A combinação de bevacizumabe com paclitaxel associado à carboplatina pode ser considerada em pacientes com doença em estádio III ou IV.[145][146][147][148][149]

O docetaxel associado à carboplatina é uma alternativa para as pacientes alérgicas ou intolerantes ao paclitaxel; e a adição do bevacizumabe pode ser útil em determinadas circunstâncias.[19][135][136]

A carboplatina associada à doxorrubicina lipossomal também pode ser considerada nessas pacientes.[19][137]

A eficácia parece ser semelhante para os esquemas de tratamento recomendados, mas devem ser levados em conta diferentes perfis de toxicidade.[19]

Pacientes não adequados para cirurgia primária

As pacientes que não são adequadas para uma cirurgia primária (por exemplo por comorbidades), ou aquelas com doença volumosa em estádio III a IV que são improváveis de obter uma citorredução completa ou ideal (isto é, doença residual <1 cm) com a cirurgia primária, podem ser consideradas para quimioterapia neoadjuvante e, depois, reavaliadas para estadiamento cirúrgico e cirurgia de citorredução após um intervalo.[19][92]​

Os objetivos da quimioterapia neoadjuvante são diminuir o volume da doença (carga tumoral) e proporcionar tempo para que as comorbidades clínicas subjacentes melhorem para que o estadiamento cirúrgico abrangente e a citorredução ideal possam ser alcançados.[158][159]​ Estudos relatam desfechos de sobrevida semelhantes em pacientes com doença avançada que receberam quimioterapia neoadjuvante e citorredução de intervalo e aqueles que foram submetidos à cirurgia primária seguida por quimioterapia adjuvante. A mortalidade pós-operatória e os eventos adversos graves podem ser reduzidos em pacientes que recebem quimioterapia neoadjuvante.[92][160]​

As pacientes devem ser avaliadas por um oncologista ginecológico e ter um diagnóstico histológico confirmado (por exemplo, obtido por punção por agulha grossa (core biopsy) ou AAF se a biópsia não for possível) antes do início da quimioterapia neoadjuvante. A laparoscopia pode ser considerada para determinar a viabilidade da citorredução ideal.[19][92]​

Esquemas intravenosos usados para quimioterapia adjuvante (por exemplo, paclitaxel associado a carboplatina) podem ser usados para quimioterapia neoadjuvante; são recomendados 3-4 ciclos antes do intervalo da cirurgia para pacientes que apresentam resposta à quimioterapia ou com doença estável (embora 4-6 possam ser considerados).[19][92]​

A combinação de bevacizumabe com quimioterapia neoadjuvante à base de platina pode ser considerada, mas deve ser evitada no ciclo anterior à cirurgia, pois o bevacizumabe pode interferir na cicatrização da ferida após a cirurgia.[161][162]

A quimioterapia adjuvante à base de platina (por exemplo, paclitaxel associado a carboplatina) pode ser considerada após a quimioterapia neoadjuvante e a cirurgia de citorredução de intervalo, dependendo do estádio da doença.[163][164]​​ Normalmente são usados esquemas intravenosos administrados por 3 ciclos.[163][164]​ Bevacizumabe adjuvante pode ser considerado em associação com a quimioterapia adjuvante para pacientes de alto risco (estádio IV, citorredução abaixo do ideal), mas apenas após a cicatrização adequada da cirurgia.[92]​​ Esquemas intraperitoneais podem ser considerados em certas pacientes, mas as evidências são ambíguas.[165][166]

Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) durante cirurgia de citorredução de intervalo

Pacientes com doença em estádio III submetidos à cirurgia de citorredução de intervalo podem ser considerados para a HIPEC (usando cisplatina) durante a cirurgia.[19][92]​[167][168][169]

A HIPEC é semelhante à quimioterapia intraperitoneal pelo fato de a quimioterapia ser administrada diretamente na cavidade peritoneal. No entanto, a HIPEC é administrada em condições hipertérmicas para aumentar a absorção da quimioterapia na superfície peritoneal e aumentar a sensibilidade do câncer à quimioterapia.[170][171]

A HIPEC demonstrou ser eficaz quando administrada durante a cirurgia de citorredução de intervalo.[168][169] Em um ensaio clínico aberto randomizado, realizado com pacientes com doença em estádio III que receberam 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante, a adição da HIPEC (com cisplatina) à cirurgia de citorredução de intervalo melhorou a sobrevida livre de recorrência e a sobrevida global em comparação com a cirurgia de citorredução de intervalo sem HIPEC.[169] Os efeitos adversos e os desfechos relatados pelo paciente foram semelhantes entre os grupos de estudo. Está em andamento um estudo que avaliou o uso da HIPEC durante a cirurgia primária em pacientes com doença em estádio III.[172]

Terapia de manutenção após tratamento inicial

Pacientes com doença em estádio II, III ou IV que atingem uma resposta completa ou parcial após o tratamento inicial podem ser considerados para terapia de manutenção com bevacizumabe e/ou um inibidor da poli (adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP).[173] Pacientes com doença em estádio I não necessitam de terapia de manutenção.[19]

O uso de quimioterapia como terapia de manutenção não é recomendado por causa da toxicidade e da falta de benefícios em termos de sobrevida.[19][174][175]

Bevacizumabe de manutenção após tratamento de primeira linha

O bevacizumabe é recomendado como uma opção para terapia de manutenção em pacientes sem mutação BRCA1 ou BRCA2, ou com situação de mutação desconhecido, que apresentam resposta completa ou parcial após quimioterapia de primeira linha que incluiu bevacizumabe.[19] O bevacizumabe de manutenção demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão, mas não para a sobrevida global.[145][146][147][148]

O bevacizumabe em combinação com um inibidor de PARP pode ser uma opção para certas pacientes que estiverem em resposta completa ou parcial após uma quimioterapia de primeira linha que incluir bevacizumabe.[19]

Inibidores da PARP de manutenção após tratamento de primeira linha

Os inibidores de PARP (por exemplo, olaparibe, niraparibe, rucaparibe) visam as células cancerosas com deficiência de reparo do DNA por recombinação homóloga causada por mutações genéticas (por exemplo, BRCA) ou instabilidade genética.[176] Os inibidores de PARP mostraram desfechos melhores em pacientes com mutação BRCA1 ou BRCA2 em comparação com bevacizumabe.

O olaparibe, o niraparibe ou o rucaparibe são recomendados para a terapia de manutenção nas pacientes com doença em estádio II, III ou IV com mutação em BRCA1 ou BRCA2 que estiverem em resposta completa ou parcial após a quimioterapia de primeira linha.[19][90]​​​O olaparibe pode ser usado em combinação com o bevacizumabe nas pacientes com mutação em BRCA1 ou BRCA2, ou que apresentarem deficiência de recombinação homóloga (HRD), se a quimioterapia de primeira linha tiver incluido o bevacizumabe; o niraparibe pode ser usado em combinação com o bevacizumabe se a paciente não tolerar o olaparibe.[19]

Para as pacientes sem mutação BRCA1 ou BRCA2, ou com status mutacional desconhecido, que estiverem em resposta completa ou parcial após uma quimioterapia de primeira linha que não tiver incluído bevacizumabe, as opções incluem observação (se a resposta tiver sido completa) ou manutenção com niraparibe ou rucaparibe.[19]

A terapia de manutenção com inibidores de PARP pode ser mantida até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou até:[19]

  • 2 anos para o olaparibe

  • 3 anos para o niraparibe

  • 2 anos para o rucaparibe

  • 15 meses para o bevacizumabe

A manutenção com bevacizumabe em combinação com um inibidor de PARP é considerada apenas para as pacientes que tiverem recebido bevacizumabe durante a quimioterapia de primeira linha.[19][90][173]

Houve relatos de hipertensão grave e síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR) associada com niraparibe, e alguns casos ocorreram no primeiro mês de tratamento.[177] Niraparibe deve ser descontinuado se ocorrer crise hipertensiva ou se a hipertensão clinicamente significativa não for adequadamente controlada com a terapia anti-hipertensiva, e se houver suspeita ou confirmação de SEPR.

Embora os dados sejam limitados para a doença em estádio II, as diretrizes da NCCN recomendam considerar o tratamento de manutenção com inibidor de PARP para pacientes com doença em estádio II com resposta completa ou parcial ao tratamento de primeira linha.[19] Essas opções de terapia de manutenção não são recomendadas para doença em estádio I.[19]​ A observação pode ser considerada para pacientes selecionadas com doença em estádio II com resposta completa após uma quimioterapia de primeira linha que não tiver incluído bevacizumabe.[19]

Confirme o status de BRCA e HRD antes de iniciar a terapia de manutenção com PARP após o tratamento de primeira linha.[90]​​

Doença recorrente sensível à platina

Pacientes com doença sensível à platina recorrente são definidos como aqueles que apresentam recidiva ≥6 meses após a conclusão da quimioterapia à base de platina de primeira linha.

O tratamento para esses pacientes é orientado por:[19]

  • Sintomas (por exemplo, queixas gastrointestinais, como dor, náuseas, êmese ou obstrução intestinal [nos casos graves])

  • Exame físico

  • Resultados laboratoriais (por exemplo, análise molecular para confirmar o status de BRCA e HRD, e para identificar outros marcadores que possam influenciar o tratamento)

  • Resultados de exame de imagem

  • Capacidade funcional

O objetivo do tratamento é paliar e, possivelmente, prolongar a sobrevida. A cura no longo prazo não é um objetivo realista da terapia nesses pacientes; portanto, os benefícios do tratamento devem ser ponderados com base nos efeitos adversos.

Em muitas pacientes, os níveis de CA-125 aumentarão antes que os sintomas se desenvolvam, ou antes que haja evidências de progressão da doença em exames de imagem (ou seja, recidiva bioquímica, mas sem recidiva clínica ou radiológica). O tratamento imediato apenas para recidiva bioquímica (aumento da concentração de CA-125) não demonstrou melhorar a sobrevida.[97] Nesse caso, a observação é uma estratégia aceitável.[19]

Cirurgia citorredutora secundária

Pacientes com recidiva clínica e/ou radiológica podem ser considerados para cirurgia citorredutora de repetição (secundária) seguida de novo tratamento com um esquema quimioterápico à base de platina.[178][179][180][181][182][183]​​ Essa abordagem é geralmente considerada apenas para as pacientes com boa capacidade funcional, sem ascite e com doença limitada à cavidade pélvica abdominal. Um escore validado (por exemplo, escore AGO-OVAR) pode ser usado para avaliar a adequação do paciente para a cirurgia de citorredução secundária.[184] Pacientes considerados inadequados para a cirurgia de citorredução secundária podem ser tratados novamente com quimioterapia baseada em platina.

Vários ensaios clínicos randomizados têm investigado a cirurgia citorredutora secundária em doenças recorrentes sensíveis à platina.[180][181][182][183]​​Os estudos relatam melhora na sobrevida livre de progressão, mas os resultados para a sobrevida global variam. Duas metanálises, as quais incluíram esses estudos, descobriram que a cirurgia de citorredução secundária seguida por quimioterapia pode estar associada a melhora da sobrevida global em comparação à quimioterapia isoladamente, se a ressecção completa for alcançada. Ambas as metanálises destacaram a importância da seleção da paciente na otimização da ressecção.[185][186]

Repetição do tratamento com quimioterapia à base de platina

Os esquemas de quimioterapia à base de platina que podem ser considerados em pacientes com doença recorrente sensível à platina incluem: carboplatina associada à doxorrubicina lipossomal; carboplatina associada ao paclitaxel; ou carboplatina associada à gencitabina.[187][188][189][190]​​ Se não utilizado anteriormente, o bevacizumabe pode ser combinado com esses esquemas e, em seguida, usado como agente único para a terapia de manutenção até a progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável.[191][192][193]

A carboplatina associada à doxorrubicina lipossomal demonstrou uma sobrevida livre de progressão superior em comparação com a carboplatina associada ao paclitaxel em pacientes com doença recorrente sensível à platina (11.3 versus 9.4 meses).[187] No entanto, não se demonstrou nenhuma diferença significativa na sobrevida global.[188] A carboplatina associada à doxorrubicina lipossomal associada ao bevacizumabe demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão em comparação com a carboplatina associada à gencitabina associada ao bevacizumabe (13.3 versus 11.6 meses).[193] A adição de bevacizumabe à carboplatina associada a paclitaxel mostrou melhora na sobrevida global (42.2 vs. 37.3 meses).[192] A carboplatina associada à gencitabina demonstrou uma melhor sobrevida livre de progressão em comparação com a carboplatina isolada (8.6 versus 5.8 meses), sem reduzir a qualidade de vida.[189]

Para as pacientes com doença recorrente sensível à platina que não tolerarem a terapia combinada, a carboplatina ou a cisplatina são preferenciais para o tratamento com agente único.[19]

No caso de doença recorrente, o tratamento é continuado até que haja uma resposta completa, progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Pacientes com doença recorrente sensível à platina podem repetir a quimioterapia à base de platina várias vezes se houver várias recorrências e se tolerada. O julgamento clínico deve ser usado para dosagem para evitar toxicidade excessiva. No entanto, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global diminuirão progressivamente a cada linha de terapia.[194]

Terapia de manutenção para pacientes tratadas novamente com doença recorrente sensível à platina

Pacientes com doença sensível à platina recorrente que receberam bevacizumabe como parte do retratamento com quimioterapia à base de platina podem receber bevacizumabe como agente único para terapia de manutenção.[19][191][192][193]

Os inibidores de PARP (por exemplo, olaparibe, niraparibe, rucaparibe) também podem ser considerados para a terapia de manutenção nas pacientes com doença recorrente sensível à platina, se não tiverem sido usados anteriormente ou se a doença não tiver progredido após um tratamento anterior com inibidores de PARP.[19][173]​​​ O olaparibe, o niraparibe e o rucaparibe estão aprovados para terapia de manutenção nas pacientes com doença recorrente que apresentarem resposta completa ou parcial à quimioterapia à base de platina.[195][196][197][198][199][200][201][202][203]

A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda a terapia de manutenção com inibidor de PARP para as pacientes com mutação em BRCA1 ou BRCA2 no cenário da terapia de manutenção para as pacientes re-tratadas com doença recorrente sensível à platina.[19] O uso dos inibidores de PARP para terapia de manutenção nas pacientes com recorrência que não apresentam mutação em BRCA1 ou BRCA2 é controverso.[19][90][173]​ Um estudo de fase 3 relatou uma sobrevida global prejudicada com a manutenção com niraparibe em comparação com placebo em pacientes com doença recorrente que não apresentavam uma mutação de linha germinativa em BRCA.[173][204]

Dados dos desfechos em longo prazo de ensaios clínicos e estudos de farmacovigilância indicam que o risco de desenvolvimento de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda aumenta nas pacientes que tomam inibidores de PARP, particularmente aquelas com mutação em BRCA com doença recorrente.[90][205][206][207]

Confirme o status de BRCA e discuta os riscos e benefícios dos inibidores de PARP antes de iniciar a terapia de manutenção com um inibidor de PARP nas pacientes com doença recorrente.​[90]​​ É necessário cuidado ao considerar a terapia de manutenção com inibidor de PARP por mais de 2 anos.[19]

Doença recorrente resistente à platina ou refratária à platina

Pacientes com doença recorrente resistente à platina são definidos como aqueles que apresentam recidiva <6 meses após a conclusão da quimioterapia de primeira linha à base de platina. Os pacientes com doença refratária à platina são aqueles que evoluem durante a quimioterapia de primeira linha à base de platina.

As pacientes com doença recorrente resistente à platina ou refratária à platina têm opções limitadas de tratamento. Elas podem incluir os melhores cuidados de suporte, inclusão em um ensaio clínico, ou terapia de recorrência. O tratamento é considerado paliativo; portanto, a facilidade de administração do medicamento, o esquema de dosagem, os efeitos adversos previstos e a capacidade funcional devem ser considerados. Além disso, o momento para iniciar o tratamento é variável e depende dos sintomas da paciente e dos achados de exame físico, exames laboratoriais (por exemplo, análise molecular para confirmar o status de BRCA e HRD, e para identificar outros marcadores que possam influenciar o tratamento), e exames de imagem.[19]

Não existe uma abordagem padrão universal para o tratamento das pacientes com doença resistente à platina ou refratária à platina recorrente. No entanto, a depender de fatores da paciente (por exemplo, capacidade funcional, reserva de medula óssea, qualidade de vida), qualquer um dos seguintes agentes não à base de platina pode ser considerado: doxorrubicina lipossomal, topotecana, gencitabina, paclitaxel, bevacizumabe e etoposídeo.[19] O tamoxifeno e outros antiestrogênios também podem ser considerados, mas faltam estudos clínicos que avaliem sua eficácia.[208]

A combinação de bevacizumabe com agentes quimioterápicos que não sejam à base de platina pode ser considerada em pacientes com doença recorrente resistente à platina. Em um estudo de fase 3, a sobrevida livre de progressão melhorou (6.7 meses x 3.4 meses) com o bevacizumabe combinado com quimioterapia não à base de platina (por exemplo, paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal [decidido pelo investigador]) em comparação com a quimioterapia isolada.[209]

No caso de doença recorrente ou refratária, o tratamento é continuado até que haja uma resposta completa, progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Geralmente, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global diminuem progressivamente a cada linha de terapia.[194]

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