Abordagem
As decisões de tratamento não devem levar em consideração somente os resultados da amostragem venosa adrenal (AVA) e de outros procedimentos diagnósticos, mas também devem ser adaptadas às características específicas e desejos de cada paciente.[6][7][10][28] Desse modo, o tratamento cirúrgico pode ser impróprio para alguns pacientes que apresentam lateralização na AVA, por exemplo, devido a comorbidades. Por outro lado, ele pode ser uma opção razoável em pacientes raros com doença bilateral que, por exemplo, não toleram tratamento clínico.
A discussão cautelosa com o paciente (e a família, se apropriado) é um componente fundamental do tratamento. Todas as opções de tratamento e os possíveis desfechos devem ser totalmente explorados e explicados antes da escolha do tratamento.
Tratamento cirúrgico de aldosteronismo primário (AP)
Aproximadamente 30% dos pacientes com aldosteronismo primário (AP) submetidos à AVA demonstram lateralização clara, com a produção de aldosterona definitiva por uma glândula adrenal e a supressão contralateral da outra.[6][7] Esses pacientes são candidatos à adrenalectomia unilateral, que resulta na cura da hipertensão em 50% a 60% dos casos e melhora significativa no restante.[115][116][117] Menos de 20% dos pacientes necessitam de doses equivalentes ou aumentadas de medicamentos após a cirurgia.[103] Para obter resultados ideais da cirurgia, um pré-requisito fundamental é ter realizado teste de supressão e AVA bem-sucedida, ou seja, todos os critérios apropriados terem sido satisfeitos. Mais importante, a cura ou melhora é observada em todos os casos, independentemente de os pacientes serem hipocalêmicos ou normocalêmicos antes da operação.[106] A cirurgia laparoscópica permite uma recuperação mais rápida e menos complicações que a abordagem aberta.[118] Estas podem incluir hemorragia, infecção da ferida, hérnia na ferida e trombose venosa profunda (TVP)/embolia pulmonar, mas as taxas de incidência são baixas.[118]
A cirurgia quase invariavelmente resulta na correção da hipocalemia, se presente antes da operação, e os pacientes relatam consistentemente uma melhora notável na qualidade de vida.[115][116][117]
Quase sempre, a glândula adrenal inteira é removida mesmo quando um adenoma aparente é observado na tomografia computadorizada (TC) ou na visualização da glândula. Isso acontece porque a AVA, conforme realizada atualmente, indica apenas qual glândula adrenal está com defeito, e não pode estabelecer se o nódulo visualizado é realmente um adenoma produtor de aldosterona. Por exemplo, pode ser um nódulo não secretor que fica situado na mesma glândula que um nódulo menor, não visualizado e hiperfuncionante. Uma possível exceção pode ser feita nos pacientes que apresentam recorrência de AP associada a um nódulo definitivo na TC na glândula adrenal restante alguns anos depois de fazer adrenalectomia unilateral para adenoma produtor de aldosterona. Nesse caso, uma opção é remover o nódulo e preservar o tecido adrenal residual, desde que ele pareça morfologicamente normal e o fornecimento de sangue possa ser preservado.[119] Isso pode evitar a necessidade da terapia de reposição de esteroide, mas o paciente deve ser avisado de que a cobertura de esteroide poderá ser necessária para qualquer operação ou emergência futura, especialmente se o restante for pequeno. Essa abordagem também acarreta o risco de permitir uma nova recorrência de AP.
Imediatamente antes da cirurgia, a suplementação de potássio deve ser suspensa, os antagonistas de aldosterona descontinuados e outras terapias anti-hipertensivas reduzidas, se apropriado.
O tratamento pré-operatório com um antagonista da aldosterona durante vários meses geralmente melhora a função cardiovascular e a condição geral por otimizar o controle da hipertensão, restaurar as reservas de potássio do corpo e antagonizar outros efeitos adversos do excesso de aldosterona, o que reduz o risco operatório, sobretudo em pacientes com AP lateralizante cuja hipertensão é grave e/ou de longa duração e tem causado cardiopatia hipertensiva significativa.[6][7] Além disso, o período perioperatório e a recuperação pós-operatória são mais suaves, e o hipoaldosteronismo pós-operatório (com hipercalemia) devido à continuidade da supressão de renina é evitado. Pode-se dizer que essa abordagem beneficiaria todos os pacientes que fizerem adrenalectomia unilateral para AP.
Na circunstância incomum em que um paciente com AP unilateral apresenta suspeita de superprodução adrenal autônoma concomitante de cortisol, a necessidade de cobertura de esteroide perioperatória e por um período variável após a cirurgia deve ser prevista.
Em pacientes com formas bilaterais de AP, raramente pode ser apropriado considerar e discutir com cautela com o paciente a opção de adrenalectomia unilateral. Por exemplo, a espironolactona e, com menos frequência, a amilorida às vezes não têm sido bem toleradas mesmo em doses baixas, ou a dose de espironolactona necessária para controlar a hipertensão tem produzido efeitos adversos como ginecomastia dolorosa, em homens, e mastalgia e transtorno menstrual, em mulheres. A ação apropriada nesse caso é remover a glândula que tem a maior relação aldosterona/cortisol na AVA ou, se ambas forem igualmente afetadas, a glândula maior, o que reduz muito a posologia do medicamento bloqueador de aldosterona necessário para o controle.
Se a hiperplasia adrenal bilateral for detectada por AVA, mas uma glândula adrenal tiver uma massa de 2.5 cm ou mais (alguns centros usam valores de corte mais altos de 3.0 cm ou até 4.0 cm), a opção cirúrgica também deverá ser considerada e discutida por causa do risco de evoluir para uma malignidade.[6]
Para pacientes raros com hiperplasia adrenal bilateral acentuada e AP bilateral grave (incluindo aqueles com formas graves de hiperaldosteronismo familiar tipo III [HF-III]), a adrenalectomia bilateral (geralmente em 2 estágios para medir o efeito da adrenalectomia unilateral primeiro) poderá ser necessária para controlar a hipertensão e as manifestações bioquímicas do AP.[16][47]
A remoção de um adenoma produtor de aldosterona com sucesso durante a gestação tem sido raramente relatada.[120] Embora relatos de casos sugiram que o momento ideal para a cirurgia seja durante o segundo trimestre, obviamente é melhor adiar a cirurgia nas pacientes com um adenoma produtor de aldosterona durante a gestação até depois do parto, se possível. No entanto, há questionamentos sobre os possíveis efeitos adversos dos medicamentos bloqueadores de aldosterona no feto. Felizmente, a maioria ou todos os efeitos adversos do excesso de aldosterona na mãe podem desaparecer durante a gestação, reaparecendo somente no pós-parto.[77] Acredita-se que isso ocorre devido a níveis de progesterona placentária muito elevados, que bloqueiam a ação da aldosterona.
Tratamento pós-operatório
Fluidos perioperatórios e pós-operatórios devem ser administrados como 1 litro de soro fisiológico a cada 12 ou 8 horas. Toda a reposição de potássio é interrompida durante a operação e nas primeiras 24 horas pós-operação. Diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona, eplerenona e amilorida) devem ser suspensos no período perioperatório. Outros anti-hipertensivos geralmente podem ser suspensos enquanto a situação é avaliada e reintroduzidos somente se necessário. Às vezes, especialmente em mulheres jovens, mais nenhum anti-hipertensivo é necessário depois da cirurgia, mas geralmente uma supressão mais gradual dos medicamentos anti-hipertensivos é possível depois de 3 a 12 meses.[6]
Devido à supressão crônica de renina-aldosterona e, portanto, da produção de aldosterona pela glândula adrenal contralateral, existe um risco significativo de hipercalemia assim que a glândula adrenal superprodutora é removida. A hipocalemia observada no período pós-operatório imediato ocorre principalmente por causa da interrupção dos suplementos de potássio e/ou antagonistas de aldosterona imediatamente antes da operação, associada à administração perioperatória e pós-operatória de soro fisiológico e outros fluidos sem potássio por via intravenosa. No entanto, isso normalmente é temporário e melhora ou é corrigido assim que o paciente começa a comer. Desse modo, os níveis de potássio plasmático devem ser monitorados pelo menos duas vezes ao dia nos primeiros 2 dias após a adrenalectomia unilateral para adenoma produtor de aldosterona, e pelo menos uma vez ao dia depois por mais 3 dias. Os pacientes que foram tratados por vários meses antes da operação com agentes antagonistas de aldosterona como espironolactona ou amilorida geralmente demonstram uma evolução perioperatória mais suave, com níveis de pressão arterial (PA) que são mais fáceis de controlar e menor probabilidade de desenvolver hipocalemia ou hipercalemia assim que os medicamentos forem retirados no período pós-operatório.
Em pelo menos um centro, os pacientes são submetidos ao teste de supressão de fludrocortisona (TSF) 1 a 3 meses depois da operação para avaliar se há alguma produção de aldosterona autônoma persistente pela glândula adrenal restante. Em um centro, todos os pacientes com lateralização pré-operatória na AVA mostraram cura bioquímica de AP (70%) ou melhora significativa (30%) no TSF pós-operatório.[106][116] Pacientes com hipertensão residual e produção de aldosterona não suprimível restante demonstram excelente resposta a pequenas doses de amilorida ou espironolactona.
Vinte por cento dos pacientes diagnosticados com AP unilateral antes da operação mostram evidências de AP mantido após a cirurgia. Se for devido ao excesso de aldosterona, a hipertensão residual poderá responder bem ao medicamento antagonista da aldosterona, mas, como os níveis de aldosterona foram reduzidos pela cirurgia, deve-se ter cuidado. Como a PA pode continuar caindo durante meses após a cirurgia, especialmente nos homens, o início deste ou outro medicamento inespecífico costuma ser adiado para algumas semanas após a cirurgia.
Tratamento clínico de AP
Em pacientes com AP que não lateralizam a produção de aldosterona para um lado ou que lateralizam, mas preferem tratamento clínico ao cirúrgico ou não são adequados para cirurgia, o tratamento com medicamentos que bloqueiam a ação da aldosterona é indicado.[28] A espironolactona tem uma estrutura esteroidal e inibe de forma competitiva a aldosterona em seu receptor. A amilorida age diretamente no canal de sódio epitelial onde a aldosterona exerce seus efeitos.
O tratamento com antagonistas da aldosterona geralmente traz uma melhora acentuada de início relativamente lento no controle da hipertensão e corrige a hipocalemia de maneira fácil e rápida em todos os casos, exceto nos mais graves de AP.[27][106][121][122] Desse modo, os suplementos de potássio devem ser interrompidos ou reduzidos em série com base nas medidas de potássio plasmático quando esses medicamentos são iniciados. Também existem evidências de que a espironolactona é capaz de melhorar os efeitos adversos cardiovasculares e renais não dependentes de PA causados pelo excesso de aldosterona.[58][61][123][124][125] Ainda não se sabe se benefícios semelhantes estão associados ao tratamento com amilorida.
No entanto, as respostas da PA ao tratamento clínico geralmente não são tão completas quanto as respostas em pacientes com lateralização que fazem adrenalectomia unilateral, e as melhoras na qualidade de vida são significativas, mas menos marcantes.[106]
Na maioria dos pacientes, somente doses modestas de espironolactona ou amilorida são necessárias para o efeito terapêutico ideal.[6][7] Ocasionalmente, nos casos intensos, a espironolactona em doses mais altas pode ser necessária, mas os efeitos adversos dose-dependentes serão muito mais prováveis. Mesmo em doses mais baixas, os efeitos adversos pró-estrogênio causados ao bloquear receptores de androgênio (por exemplo, ginecomastia e libido reduzida, irregularidades menstruais e agravamento de mudanças fibrocísticas mamárias) ocorrem em aproximadamente 10% dos pacientes que tomam espironolactona.[106][122] Os efeitos colaterais da amilorida são raros. A eplerenona, um antagonista da aldosterona mais seletivo, parece ser relativamente livre desses efeitos adversos e se mostrou eficaz como um agente anti-hipertensivo na hipertensão essencial e para reduzir a morbidade e a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca pós-IAM.[126][127] Enquanto um estudo mostrou que a eplerenona é pelo menos tão eficaz quanto a espironolactona no controle da hipertensão em pacientes com AP, outro registrou um grau menor de eficácia.[128][129] No momento, as indicações reconhecidas para uso em diferentes países variam e, em alguns países, ela não é aprovada para uso subsidiado pelo governo em casos de AP. Por isso, seu uso é relativamente caro e, na Austrália, muitos pacientes se recusam a usá-la em longo prazo. Isso supostamente mudará quando sua patente expirar. Tem-se sugerido que a eplerenona deve ser administrada em todos os pacientes hipertensos como uma alternativa ao rastreamento para AP.[130][131] No entanto, essa opinião não se baseia na experiência de tratamento de pacientes com AP e não deve ser seriamente considerada.
A eplerenona pode ser usada em pacientes em quem a espironolactona não é bem tolerada e quando a amilorida não consegue atingir um bloqueio de aldosterona suficiente. Como causas diferentes do excesso de aldosterona podem contribuir para a falha da resposta completa da pressão arterial ao bloqueio de aldosterona, um indicador da adequação do bloqueio é necessário. Contanto que não existam medicamentos em uso que influenciem a relação aldosterona-renina e que os ensaios sejam confiáveis, a normalidade da relação, que depende de a renina deixar de ser suprimida, é a melhor orientação para verificar se o bloqueio adequado da aldosterona está sendo atingido.
Já que o tratamento em excesso com esses agentes antialdosterona pode causar contração do volume com insuficiência pré-renal, níveis de creatinina elevada e hipercalemia com risco de vida, seu uso sempre deve ser acompanhado pelo monitoramento rigoroso e regular dos níveis de potássio. Os antagonistas de aldosterona devem ser usados com muito cuidado em pacientes com qualquer redução na função glomerular renal devido ao aumento do potencial de hipercalemia. Nesses pacientes, a administração simultânea de um diurético excretor de potássio em baixa posologia pode ser útil para evitar hipercalemia, mas os níveis de potássio e creatinina ainda devem ser monitorados com cuidado.
A amilorida, a espironolactona e a eplerenona têm um início lento da ação anti-hipertensiva. Desse modo, é fundamental ter paciência. A redução da pressão arterial após seu início ou o aumento da dose pode não ser aparente por 2 semanas. Seu efeito completo é observado muito tempo depois, inclusive meses depois. Se necessário, outros agentes anti-hipertensivos com início de ação mais rápido podem ser empregados durante esse período e, posteriormente, reduzidos ou suspensos.
Tratamento para hiperaldosteronismo familiar do tipo I
No hiperaldosteronismo familiar tipo I (HF-I), a hipertensão é controlada rapidamente com a administração de glicocorticoides em doses baixas.[132][133] O gene híbrido que causa a produção de aldosterona em excesso é regulado por hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Por meio da supressão do ACTH e da expressão gênica híbrida, os glicocorticoides melhoram a hipertensão com rapidez e eficiência.[13][22][44][45][132]
A supressão completa da produção de aldosterona regulada por hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) geralmente não é necessária e aumenta o risco de efeitos adversos cushingoides.[133] Uma abordagem razoável é usar a dose mais baixa do tratamento com glicocorticoide necessária para manter a normotensão (conforme avaliado por monitoramento clínico, doméstico e ambulatorial da PA) e por avaliações ecocardiográficas periódicas (por exemplo, anuais) do índice de massa ventricular esquerda e da função diastólica. Os pacientes que tomam glicocorticoides em longo prazo devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de osteoporose induzida por glicocorticoide por absorciometria por dupla emissão de raios X (DEXA) realizada a cada 1 ou 2 anos (e em crianças para a desaceleração do avanço da altura). Devido aos efeitos adversos conhecidos da aldosterona, que são independentes da PA, ainda não se sabe se evitar a hipertrofia ventricular esquerda, o comprometimento da função diastólica e a proteinúria durante o tratamento com glicocorticoides é suficiente para garantir o tratamento ideal de HF-I em comparação com o bloqueio de aldosterona.
Espironolactona, eplerenona e amilorida são tratamentos alternativos aos glicocorticoides. A amilorida pode ser a opção preferencial ao tratar as crianças afetadas, pois evita os possíveis deficits de crescimento associados ao uso de glicocorticoides e os possíveis efeitos adversos resultantes do bloqueio de receptores de esteroides sexuais pela espironolactona. Um argumento semelhante poderia ser empregado para usar a eplerenona em crianças com HF-I, mas não existem dados sobre sua segurança e eficácia nessa situação.
Em pacientes grávidas, baixas doses de glicocorticoides têm sido usadas com sucesso para controlar a hipertensão. A prednisolona e a hidrocortisona são preferíveis à dexametasona, pois esta não é totalmente metabolizada pela 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase placentária, sendo transferida imediatamente para o feto. As alternativas aos glicocorticoides são qualquer anti-hipertensivo reconhecidamente seguro para uso na gestação.
O rastreamento familiar com teste genético sempre deve ser feito para identificar os parentes afetados o quanto antes a fim de evitar morbidade desnecessária.[13][20]
Tratamento para outros tipos de hiperaldosteronismo familiar
Até o momento, nenhum tratamento direcionado está disponível para pacientes com HF-II, HF-III ou HF-IV; no entanto, algumas possibilidades terapêuticas estão surgindo.[134]O tratamento para HF-II e HF-IV segue diretrizes semelhantes àquelas para AP bilateral aparentemente esporádico.[37][135]
Em famílias com mutações em KCNJ5 que causam AP bilateral grave, a adrenalectomia bilateral poderá ser necessária para controlar a hipertensão e outras manifestações.[14][37][135] Para os pacientes com mutações que causam doença mais leve, o tratamento com medicamentos que antagonizam a ação da aldosterona (espironolactona, eplerenona ou amilorida) seguindo diretrizes semelhantes às de AP bilateral aparentemente esporádico pode ser suficiente.
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