Etiologia
Existe uma relação causal entre a hiperuricemia (alto nível de urato) e a gota.
O urato é um metabólito das purinas e a forma ionizada do ácido úrico (um ácido fraco em pH fisiológico). Assim, o ácido úrico existe em sua maioria como urato.
A hiperuricemia nem sempre leva à gota, mas a incidência da gota aumenta com o nível do urato. A incidência anual da gota em homens é de 0.4% para um nível de urato de 420 a 470 micromoles/L (7 a 7.9 mg/dL), 0.8% para 480 a 530 micromoles/L (8 a 8.9 mg/dL), 4.3% para 540 a 590 micromoles/L (9 a 9.9 mg/dL) e 7% para níveis >590 micromoles/L (>10 mg/dL).[9][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Níveis de ácido úrico e incidência cumulativa dos primeiros episódios de gotaAdaptado de Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med. 1987;82:421-426 [Citation ends].
A hiperuricemia decorre da subexcreção renal do urato em 90% dos casos e de uma superprodução em 10%, embora geralmente ocorra sobreposição de ambas.[10] Aspirina, ciclosporina, tacrolimo ou pirazinamida podem elevar o nível sérico de ácido úrico ao aumentar a reabsorção de ácido úrico.[11][12] Os diuréticos podem elevar os níveis de urato e estão associados a aumento do risco de gota.[13][14]
Os fatores de risco para a hiperuricemia podem eventualmente causar gota e incluem fatores alimentares, como o consumo de frutos do mar, carne e bebidas alcoólicas, especialmente cerveja.[14][15][16] A obesidade, a resistência insulínica e a hipertensão também já foram implicadas.[13][17][18]
A alta renovação celular, como a proveniente dos cânceres hematológicos e da quimioterapia, e anormalidades enzimáticas genéticas específicas, constituem fontes endógenas de produção da purina e do urato.[10]
Fisiopatologia
Os humanos e alguns outros primatas desenvolvidos adquirem a gota de forma espontânea. Os humanos não mais expressam o gene para a enzima uricase, que, em animais, degrada o ácido úrico no composto alantoína mais solúvel. Esse fato, unido a uma alta taxa de reabsorção renal do urato, resulta na hiperuricemia e gota.[19][20][21][22] O ácido úrico existe na forma de urato no pH fisiológico. Altos níveis de urato resultam na supersaturação e formação de cristais, levando à gota. Os níveis de urato têm relação direta com o risco de gota.[9] Os medicamentos que reduzem os níveis de urato diminuem o risco de ataques recorrentes.[23]
A solubilidade do urato nas articulações depende da temperatura, pH, proteoglicanos não agregados e outros fatores. A gota mais comumente afeta a primeira articulação metatarsofalângica (parte fria do corpo) e as articulações osteoartríticas.[24]
Os cristais de urato na articulação interagem com os fagócitos não diferenciados e desencadeiam uma resposta inflamatória aguda pela indução do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e a ativação das vias de sinalização e das células endoteliais.[25] O TNF-alfa, a interleucina (IL)-8 e outras quimiocinas levam à adesão do neutrófilo ao endotélio, influxo e amplificação, resultando na sinovite neutrofílica.
A colchicina atua na interceptação da interação neutrófilo-endotélio.[10][26] A IL-8 totaliza 90% da atividade das quimiocinas nos neutrófilos em resposta aos cristais de ácido úrico. Assim, a inibição da IL-8 deve ter implicações terapêuticas.[27][28]
Além disso, há evidências de que os cristais de urato ativam o inflamassomo NALP3 (um regulador importante da secreção de IL-1beta), que desempenha um papel na reação inflamatória da gota.[29]
Os cristais de urato podem induzir os condrócitos a produzirem metaloproteinase e óxido nítrico, e inflamação crônica, causando sinovite, perda de cartilagem, dano ósseo pela inibição dos osteoblastos e erosões ósseas.[30][31]
Foram identificadas mutações genéticas que, potencialmente, predispõem as pessoas à hiperuricemia e gota.[32][33][34][35][36] No entanto, são necessários mais estudos para se determinar sua significância clínica.
A resolução espontânea do surto de gota resulta do clearance dos cristais de urato pelos fagócitos diferenciados, envolvendo os cristais com proteínas, apoptose neutrofílica e inativação dos mediadores inflamatórios.[10]
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