Etiologia
Geralmente, a síndrome é causada por mutações de ganho de função (ativação) em múltiplos genes na via de transdução de sinal de Ras/proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK). Alguns dos genes implicados incluem:
PTPN11: as mutações desse gene estão presentes em 50% a 60% dos pacientes com síndrome de Noonan (SN).[11][12] As mutações correlacionam-se com estenose pulmonar, baixa estatura, facilidade em desenvolver hematomas com deficiência do fator VIII, deformidade do tórax e face típica.[11][12][14][15] Uma mutação (73Ile) é encontrada em quase metade das crianças com SN e leucemia mielomonocítica juvenil.[2]
SOS1: segundo principal gene para SN. As mutações nesse gene estão presentes em 10% a 15% dos pacientes com SN.[3][4] As mutações no gene correlacionam-se com mais características ectodérmicas e um perfil cognitivo e de crescimento mais normal.
RAF1: as mutações desse gene estão presentes em aproximadamente 5% dos pacientes com SN.[5][6] Elas estão fortemente associadas à cardiomiopatia hipertrófica.
KRAS: essas mutações genéticas são raras e encontradas em aproximadamente 1% dos casos.[7][16] Elas estão ligadas a uma maior probabilidade e gravidade do comprometimento cognitivo.[7][16][17]
NRAS: a análise da sequência deste gene revelou uma mutação em apenas um pequeno grupo de indivíduos.[8]
BRAF e MAP2K1: as mutações nesses genes são tipicamente encontradas em indivíduos com síndrome cárdio-fácio-cutâneo. No entanto, foi relatado que aproximadamente 2% dos indivíduos descritos como tendo SN apresentam uma mutação em 1 desses 2 genes.[9][10]
SHOC2: mutações de SHOC2 foram identificadas em indivíduos com um fenótipo de Noonan com cabelos anágenos frouxos.[18]
CBL: mutações heterozigotas no CBL foram identificadas em um pequeno número de indivíduos com um fenótipo Noonan com expressividade variável.[19]
RIT1: mutações de ganho de função em RIT1 foram relatadas em 9% dos indivíduos com síndrome de Noonan que não apresentaram mutações detectáveis nos genes listados acima.[20]
RASA2: mutação de perda de função foi relatada em um pequeno número de indivíduos com síndrome de Noonan em um estudo.[21]
SOS2 e LZTR1: resultados de um estudo de coorte sugerem que aproximadamente 3% de todos os pacientes com síndrome de Noonan apresentam mutações nesses dois genes.[22]
PPP1CB: mutações de sentido incorreto observadas em quatro pacientes em um estudo demonstraram sobreposição clínica com indivíduos com mutações SHOC2.[23]
Fisiopatologia
Várias hipóteses foram propostas para explicar algumas das manifestações da síndrome de Noonan (SN).[24] Uma implica o linfedema, possivelmente secundário à hipoplasia dos canais venosos e linfáticos jugulares ou às conexões tardias entre ambos. A formação subsequente de um higroma cístico (lesão linfática cística) pode resultar em redundância da pele da nuca e ruptura da migração tecidual e do posicionamento dos órgãos. Isso pode explicar muitas das características físicas fundamentais, que incluem fendas palpebrais oblíquas (separação entre as pálpebras superior e inferior); orelhas de implantação baixa e anguladas posteriormente; trapézio proeminente; pterígio do pescoço (pescoço alado); mamilos amplamente espaçados; criptorquidia (testículos não descidos); e dermatóglifos (impressões digitais) anormais.[24] Foi proposto que a obstrução linfática pode reduzir o fluxo sanguíneo cardíaco do lado direito e causar estenose pulmonar. É importante observar que certas anomalias craniofaciais como o hipertelorismo (aumento da distância entre os olhos) não são prontamente explicadas apenas como uma consequência da disfunção linfática, e outros mecanismos podem contribuir para o fenótipo.
A sinalização do Ras/MAPK está envolvida no desenvolvimento das valvas mitral, pulmonar e aórtica.[24] Portanto, o aumento da sinalização na SN pode explicar o desenvolvimento de uma valva displásica e espessada. Além disso, a proteína SHP2, que é codificada pelo gene PTPN11, normalmente faz down-regulation da sinalização do receptor do hormônio do crescimento; na SN, as mutações de ganho de função no PTPN11 enfatizam esse efeito, causando a baixa estatura.[25][26] Ainda não está claro como up-regulation da via Ras/MAPK contribui para o restante do fenótipo.
Uma série de autoanticorpos e doenças autoimunes associadas foi relatada em pessoas com síndrome de Noonan ou distúrbios relacionados, o que sugere o envolvimento de diferentes genes da via Ras/MAPK na imunidade.[27] Afecções relatadas incluem lúpus eritematoso sistêmico, doença celíaca, síndrome antifosfolipídica primária, hepatite autoimune, vitiligo e tireoidite autoimune.[27]
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