Abordaje

El tratamiento para el SMD se guía por la evaluación de riesgos, el tipo o las características de la enfermedad (por ejemplo, anomalías citogenéticas, sideroblastos en anillo), los síntomas y la gravedad de las citopenias y los niveles de eritropoyetina (en pacientes con anemia).[12][15]​​​ Otras consideraciones importantes sobre el tratamiento incluyen la edad del paciente, el estado funcional, las comorbilidades y las preferencias/objetivos del paciente.

La evaluación de riesgos sirve de base para el tratamiento. Para determinar si los pacientes tienen enfermedad de menor riesgo o de alto riesgo, se utiliza la revisión del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS-R). VerCriterios.

Se debe alentar a todos los pacientes a participar en un ensayo clínico (si está disponible y es elegible), en particular aquellos con enfermedad de alto riesgo y aquellos que son resistentes al tratamiento.[12][15]

Cuidados de soporte

Los cuidados de soporte son fundamentales para el tratamiento de los SMD. Todos los pacientes sintomáticos (de menor o mayor riesgo) deben recibir cuidados de soporte según corresponda, que incluye: transfusiones de eritrocitos con apoyo a la quelación del hierro (para la anemia); transfusiones de plaquetas (para trombocitopenia y hemorragia); y terapia antiinfecciosa (p. ej., antibióticos).[12][15]

Transfusiones

Se recomienda la transfusión de eritrocitos (con apoyo de terapia de quelación del hierro si es necesario) para la anemia sintomática.[15] Los pacientes deben ser transfundidos con el número mínimo de unidades necesarias para aliviar los síntomas de la anemia o para que el paciente recupere un nivel seguro de hemoglobina.

Las transfusiones de eritrocitos generalmente están justificadas si la hemoglobina cae por debajo de 7 g/dL u 8 g/dL.[12][67]​ Sin embargo, las transfusiones de eritrocitos deben individualizarse porque puede producirse una anemia sintomática con niveles más altos de hemoglobina.

Las transfusiones de plaquetas se recomiendan para el sangrado trombocitopénico.[15] Las transfusiones de plaquetas no deben utilizarse de forma rutinaria en pacientes con trombocitopenia en ausencia de sangrado, a menos que el recuento de plaquetas sea de <10,000/microlitro.[15] Evitar las transfusiones de plaquetas innecesarias puede mejorar la calidad de vida y reducir el riesgo de una respuesta subóptima repetida a la transfusión (refractariedad de las plaquetas).

Todos los hemoderivados transfundidos deben irradiarse antes de su uso en pacientes que son candidatos potenciales para el trasplante alogénico de células madre (TCM).[15]

Tratamiento antiinfeccioso

Se recomiendan antibióticos para las infecciones bacterianas y se puede considerar la profilaxis al iniciar el tratamiento de los pacientes; consulte la orientación local.[15]

Los pacientes que se sometieron a un trasplante alogénico de células madre deben recibir profilaxis antibiótica junto con regímenes inmunosupresores posteriores al trasplante que se usan para tratar la enfermedad de injerto contra huésped.[15]

Trasplante alogénico de células madre (TCM)

El TCM alogénico es la única terapia potencialmente curativa para los SMD.[68]

​El trasplante alogénico de células madre se recomienda para los pacientes con enfermedad de riesgo alto, si son elegibles.[15] Se puede considerar para pacientes seleccionados con enfermedad de menor riesgo (por ejemplo, riesgo intermedio según IPSS-R con citopenias graves; ver Criterios).

Se debe evaluar la idoneidad de los pacientes para un trasplante alogénico de células madre y derivarlos para una evaluación de trasplante lo antes posible después del diagnóstico.[12][15][68]​ Muchos pacientes no son aptos para el trasplante alogénico de células madre debido a su edad avanzada, la falta de un donante compatible (aunque eso es cada vez menos frecuente con el uso de trasplantes haploidénticos), un estado funcional precario o comorbilidades.

Para el TCM alogénico puede utilizarse un donante hermano compatible, un donante no emparentado, un donante haploidéntico o un donante de sangre de cordón umbilical.[68]​ Se pueden considerar regímenes de acondicionamiento estándar o de intensidad reducida.[68]

Enfermedad de menor riesgo: asintomática

La enfermedad de menor riesgo (por ejemplo, riesgo muy bajo, bajo o intermedio según el IPSS-R) se relaciona con un riesgo relativamente bajo de avance a leucemia mieloide aguda (LMA) o muerte.

El tratamiento para la enfermedad de menor riesgo se centra en mejorar la calidad de vida mediante la reducción de los síntomas, la reducción de la necesidad de transfusiones y la prevención de las complicaciones relacionadas con las citopenias.

Los pacientes con enfermedad de menor riesgo que son asintomáticos pueden ser monitoreados sin tratamiento hasta que se presenten síntomas, complicaciones de citopenias o avance de la enfermedad, o es probable que ocurran.[16]

Enfermedad de menor riesgo: anemia sintomática

Para el tratamiento de la anemia sintomática en pacientes de menor riesgo, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda estratificar a los pacientes según los niveles de eritropoyetina y los siguientes tipos y características de la enfermedad:[15]

  • SMD-5q, es decir, SMD con del(5q), con o sin otra alteración citogenética, excepto las que afectan al cromosoma 7

  • SMD-SF3B1, es decir, SMD sin del(5q), con otras alteraciones citogenéticas o sin estas, con sideroblastos en anillo ≥15% (o ≥5% con una mutación en SF3B1)

  • SMD sin del(5q), con otras alteraciones citogenéticas o sin estas, con sideroblastos en anillo <15 % (o <5 % con una mutación en SF3B1). VerClasificación.

SMD-5q con niveles de eritropoyetina ≤500 UI/L

  • Se recomienda lenalidomida (preferido) o un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE; p. ej., epoetina alfa, darbepoetina alfa) para el tratamiento inicial de la anemia sintomática en pacientes de menor riesgo con SMD-5q y niveles de eritropoyetina ≤500 UI/L.[15] Los pacientes que no responden (es decir, si no se mejora la hemoglobina o si no disminuye la necesidad de transfusión de eritrocitos) a un AEE prescrito en primera línea pueden ser considerados para el tratamiento con lenalidomida, si el recuento absoluto de neutrófilos es de >500/microlitro y el recuento de plaquetas es de >50,000/microlitro.[15]

  • Si no hay respuesta al tratamiento inicial con lenalidomida o un AEE, se recomienda un ensayo clínico o tratamiento con un fármaco hipometilante (azacitidina [preferido]; decitabina; o decitabina/cedazuridina).[15]

  • Si no hay respuesta al (o si hay intolerancia al) tratamiento con fármacos hipometilantes, los pacientes se pueden tratar con ivosidenib si tienen mutaciones en IDH1, o se puede considerar para un ensayo clínico o un trasplante alogénico de células madre si no tienen mutaciones en IDH1.[15]

SMD-5q con niveles de eritropoyetina >500 UI/L

  • La lenalidomida se recomienda para el tratamiento inicial de la anemia sintomática en pacientes de menor riesgo con SMD-5q y niveles de eritropoyetina >500 UI/L.[15] Es poco probable que los pacientes con niveles de eritropoyetina >500 UI/L se beneficien del tratamiento con AEE.[69]

  • Si no hay respuesta al tratamiento inicial, se recomienda un ensayo clínico o un tratamiento con un fármaco hipometilante.[15]

  • Si no hay respuesta al tratamiento con fármacos hipometilantes, estos pacientes se pueden tratar con ivosidenib si tienen mutaciones en IDH1, o se puede considerar para un ensayo clínico o un trasplante alogénico de células madre si no tienen mutaciones en IDH1.[15]

SMD-SF3B1 con niveles de eritropoyetina ≤500 UI/L

  • El luspatercept se recomienda para el tratamiento inicial de la anemia sintomática en pacientes de menor riesgo con SMD-SF3B1 y niveles de eritropoyetina ≤500 UI/L.[15][70]

  • Si no hay respuesta al tratamiento inicial, se recomienda imetelstat o un AEE.[15] El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF; p. ej., filgrastim) puede combinarse con un AEE para tratar la anemia. La evidencia sugiere que el G-CSF puede mejorar la tasa de respuesta eritroide de los AEE.[71]​ Se ha desarrollado un modelo de decisión validado para predecir las respuestas eritroides a los AEE más G-CSF en función del nivel de eritropoyetina y el número de transfusiones de eritrocitos previas.[72]

  • Si no hay respuesta al tratamiento con imetelstat o AEE (con o sin G-CSF), se puede considerar la posibilidad de que los pacientes participen en un ensayo clínico (si están disponibles y son elegibles) o en un tratamiento con un fármaco hipometilante.[15]

  • Los pacientes que no responden al tratamiento con fármacos hipometilantes (o son intolerantes al mismo) pueden ser tratados con ivosidenib si tienen mutaciones en IDH1, o se les puede considerar para participar en un ensayo clínico o en un trasplante alogénico de células madre si no tienen mutaciones en IDH1.[15] Los pacientes que no responden al ivosidenib se pueden considerar para participar en un ensayo clínico o en un trasplante alogénico de células madre.[15]

SMD-SF3B1 con niveles de eritropoyetina >500 UI/L

  • El luspatercept o el imetelstat se recomienda para el tratamiento inicial de la anemia sintomática en pacientes de menor riesgo con SMD-SF3B1 y niveles de eritropoyetina >500 UI/L.[15][70]

  • Se puede considerar la lenalidomida si no hay respuesta al tratamiento inicial con luspatercept o imetelstat.[15]

  • Si no hay respuesta al tratamiento con lenalidomida, se debe considerar la posibilidad de que los pacientes participen en un ensayo clínico o reciban tratamiento con un fármaco hipometilante.[15]

  • Los pacientes que no responden al tratamiento con fármacos hipometilantes (o son intolerantes al mismo) pueden ser tratados con ivosidenib si tienen mutaciones en IDH1, o se les puede considerar para participar en un ensayo clínico o en un trasplante alogénico de células madre si no tienen mutaciones en IDH1.[15] Los pacientes que no responden al ivosidenib se pueden considerar para participar en un ensayo clínico o en un trasplante alogénico de células madre.[15]

SMD sin del(5q) con sideroblastos en anillo <15% con niveles de eritropoyetina ≤500 UI/L

  • Se recomienda un AEE solo o luspatercept para el tratamiento inicial de la anemia sintomática en pacientes de menor riesgo sin del(5q) y sideroblastos en anillo <15% (o <5% con una mutación en SF3B1) y niveles de eritropoyetina ≤500 UI/L.[15][73]​ Los pacientes que no responden (es decir, que no mejoran la hemoglobina o que no reducen la necesidad de transfusiones de eritrocitos) a un AEE prescrito en primera línea pueden ser considerados para el tratamiento con luspatercept.[15]

  • El G-CSF o la lenalidomida pueden combinarse con un AEE si no hay respuesta al tratamiento inicial con un AEE solo o luspatercept.[15][71][72]​ También se puede considerar el tratamiento con imetelstat o lenalidomida sola si no hay respuesta al tratamiento inicial en estos pacientes.

  • Los pacientes que no responden al tratamiento con un AEE (con o sin G-CSF o lenalidomida) o imetelstat pueden ser considerados para un ensayo clínico o tratamiento con un fármaco hipometilante.[15]

  • Si no hay respuesta al (o si hay intolerancia al) tratamiento con fármacos hipometilantes, los pacientes se pueden tratar con ivosidenib si tienen mutaciones en IDH1, o se puede considerar para un ensayo clínico o un trasplante alogénico de células madre si no tienen mutaciones en IDH1.[15] Los pacientes que no responden al ivosidenib se pueden considerar para participar en un ensayo clínico o en un trasplante alogénico de células madre.[15]

SMD sin del(5q) con sideroblastos en anillo <15% con niveles de eritropoyetina >500 UI/L

  • Los pacientes con SMD que no tienen del(5q) y sideroblastos en anillo <15% (o <5% con una mutación en SF3B1) y concentraciones de eritropoyetina >500 UI/L deben ser evaluados para determinar su idoneidad para el tratamiento inmunosupresor (TIS). Los pacientes que probablemente respondan al TIS (por ejemplo, aquellos con médula ósea hipocelular) pueden ser tratados con TIS que comprende globulina antitimocítica (ATG, por sus siglas en inglés) con o sin ciclosporina.[15][74]​ Eltrombopag puede combinarse con TIS. Se debe administrar un corticosteroide junto con ATG para prevenir la enfermedad sérica.

  • El TIS puede ser eficaz en pacientes de ≤60 años con ≤5% de blastocitos en la médula ósea, o en aquellos que presentan las siguientes características: positividad para HLA-DR15; clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN); o clon de células T mutantes STAT-3. Sin embargo, la evidencia es mixta.[74][75][76][77][78]​​

  • Los pacientes con pocas probabilidades de responder al TIS, o que son resistentes al tratamiento inicial con TIS, pueden ser considerados para un ensayo clínico o tratamiento con un agente hipometilante o imetelstat.[15][74] También se puede considerar la lenalidomida si el recuento absoluto de neutrófilos es de >500/microlitro y el recuento de plaquetas es de >50,000/microlitro.[15]

  • Si no hay respuesta al tratamiento con fármacos hipometilantes, imetelstat o lenalidomida, los pacientes se pueden tratar con ivosidenib si tienen mutaciones en IDH1, o se puede considerar para un ensayo clínico o un trasplante alogénico de células madre si no tienen mutaciones en IDH1.[15]

Enfermedad de menor riesgo: trombocitopenia o neutropenia clínicamente relevante (sin anemia sintomática)

Se recomienda un ensayo clínico o un fármaco hipometilante para el tratamiento inicial de pacientes con enfermedad de menor riesgo que tienen trombocitopenia o neutropenia clínicamente relevantes (sin anemia sintomática).[15]

Los pacientes que probablemente respondan al TIS (por ejemplo, aquellos con médula ósea hipocelular) pueden ser considerados para el tratamiento inicial con ATG más ciclosporina (con o sin eltrombopag).[15][74] Eltrombopag solo se puede considerar para el tratamiento de la trombocitopenia grave o potencialmente mortal en pacientes de menor riesgo.[15]

Se puede considerar un fármaco hipometilante (si no se usó anteriormente) o ivosidenib (si los pacientes tienen mutaciones en IDH1) si hay avance de la enfermedad o no hay respuesta al tratamiento inicial de trombocitopenia o neutropenia clínicamente relevantes en pacientes de menor riesgo.[15] El romiplostim se puede considerar para el tratamiento de la trombocitopenia grave o refractaria.[15][79]​ Los pacientes que no tienen mutaciones en IDH1 se deben considerar para participar en un ensayo clínico o en un trasplante alogénico de células madre.[15]

Enfermedad de alto riesgo

Los pacientes con enfermedad de alto riesgo (por ejemplo, riesgo intermedio, alto o muy alto según el IPSS-R) tienen un pronóstico más desfavorable (riesgo relativamente mayor de avance a LMA o muerte).[12][15]

El tratamiento para la enfermedad de alto riesgo se centra en retrasar el avance y prolongar la supervivencia, reducir los síntomas y complicaciones y mejorar la calidad de vida.

Los pacientes de alto riesgo se deben derivar de inmediato para una evaluación un TCM alogénico.[12][80][81]​ Se debe alentar a los pacientes a participar en un ensayo clínico (si está disponible y son elegibles), especialmente si tienen marcadores de mal pronóstico (por ejemplo, mutaciones en TP53).

Paciente de alto riesgo: candidato a trasplante

Los pacientes de alto riesgo pueden someterse a un trasplante alogénico de células madre inmediato si son aptos (por ejemplo, según la edad, el estado funcional, las comorbilidades, la preferencia del paciente y la disponibilidad de donantes).[12][15]

Se recomienda la citorreducción (citorreducción) previa al trasplante mediante quimioterapia o fármacos hipometilantes para reducir los blastocitos medulares al <5% en pacientes con alta carga tumoral.[12][15][53]

El ivosidenib se puede usar para la citorreducción si no hay respuesta a la quimioterapia o a los fármacos hipometilantes, y el paciente tiene mutaciones en IDH1​.[15] La citorreducción puede reducir el riesgo de recidiva después del trasplante. Sin embargo, esto aún debe confirmarse mediante ensayos clínicos prospectivos.

Enfermedad de alto riesgo: no candidato a trasplante

Los pacientes de alto riesgo que no son aptos para el trasplante alogénico de células madre se pueden considerar para un ensayo clínico o un tratamiento inicial con un fármaco hipometilante.[12][15][82]​ La azacitidina mejora la supervivencia global en pacientes de alto riesgo en comparación con los cuidados de soporte y la quimioterapia.[83]​ No se ha demostrado un beneficio en la supervivencia con decitabina en los ensayos de fase 3, pero un estudio de registro realizado en EE. UU. sugirió una supervivencia similar a la azacitidina.[84]

Se puede utilizar decitabina/cedazuridina por vía oral en lugar de decitabina por vía intravenosa según la preferencia y conveniencia del paciente. En pacientes con enfermedad de alto riesgo, el tratamiento con un agente hipometilante debe continuar hasta que el paciente deje de responder o cuando el tratamiento se vuelva intolerable.

Los pacientes que no responden al tratamiento inicial con un fármaco hipometilante pueden ser tratados con ivosidenib si tienen mutaciones en IDH1​, o se les puede considerar para un ensayo clínico si no tienen mutaciones en IDH1​.[15]

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