Abordaje
Debido a que las mujeres con endometriosis pueden presentar diversas dolencias, la terapia debe individualizarse.[4] La sospecha clínica debería guiar el tratamiento en ausencia de hallazgos positivos de las pruebas indicadas durante la fase de evaluación. No se requiere un diagnóstico quirúrgico antes del inicio de la terapia empírica. El objetivo primario del manejo debería ser proporcionar una atención segura y eficaz, a la vez que se minimizan los posibles riesgos y se abordan las inquietudes de la mujer, como el dolor o la fertilidad. Se debería adoptar un enfoque multidisciplinario, ya que la lista de diagnósticos diferenciales es considerable y a menudo no existe una única intervención que garantice una terapia eficaz a largo plazo.
Los regímenes de tratamiento aquí expuestos no siempre proporcionan un alivio definitivo del dolor. La terapia debería centrarse en reducir el riesgo de recurrencia de los síntomas que puede ocurrir algunos meses después de finalizar las opciones médicas o quirúrgicas.[54][55]
Manejo médico
En el caso de las mujeres sin endometrioma ovárico confirmado, o sin sospecha de enfermedad grave o profunda, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los anticonceptivos hormonales (anticonceptivos orales combinados [ACO] y progestágenos) suelen considerarse agentes de primera línea.[1] Sin embargo, existe un debate creciente sobre el uso de los ACO como tratamiento de primera línea debido a la preocupación por los efectos secundarios estrogénicos y la progresión de la enfermedad en estadios más avanzados. Los AINE antagonizan el dolor mediado por las prostaglandinas y los medicamentos derivados de las hormonas esteroides suprimen el crecimiento y la actividad de los implantes endometriales ectópicos e inducen la amenorrea por medio del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. [
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Al parecer, existe una retroalimentación positiva entre la síntesis de prostaglandinas (PG), la actividad de la aromatasa y la producción de estrógeno, mediada por una actividad anormalmente alta de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en el contexto de la endometriosis.[56] Los implantes superficiales, a menudo atípicos, que se observan más frecuentemente en adolescentes, son productores activos de PG. Dado que la endometriosis es una afección inflamatoria crónica, los AINE pueden mejorar los síntomas de dolor e inflamación en relación con la PG mediante la interrupción de las vías de señalización mediadas por receptores. En los ensayos clínicos, los AINE sirven para tratar eficazmente la dismenorrea primaria y brindar una analgesia adecuada, pero sigue sin ser concluyente su uso para el dolor asociado a la endometriosis.[57][58] Los AINE se pueden usar solos o en combinación con otros tratamientos médicos. En el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda el paracetamol (solo o en combinación con un AINE) como analgésico alternativo de primera línea para las mujeres con dolor relacionado con la endometriosis.[35]
La mayoría de las opciones hormonales parecen ser igualmente eficaces para tratar el dolor asociado a la endometriosis.[59][60][61][62][63][64] El uso, por lo general, está limitado por una falta de respuesta, efectos secundarios molestos o implicancias anticonceptivas para las pacientes que desean concebir.
Los ACOs habitualmente se usan para controlar el ciclo y suprimir la ovulación. Si el dolor está estrictamente relacionado con el ciclo menstrual, el uso continuo de ACO puede recomendarse debido a que las mujeres pueden volverse amenorreicas, y experimentarán menos dolor cíclico.[65] Las mujeres deben ser conscientes de que el manchado irregular es frecuente con el uso continuo. Los efectos secundarios son, por lo general, leves y de duración limitada. Los eventos adversos cardiovasculares potencialmente mortales son más probables en mujeres fumadoras empedernidas de más de 35 años de edad, que tienen trombofilia hereditaria/adquirida o que han experimentado un evento cardiovascular anterior. Por lo tanto, los ACOs no se recomiendan para estas mujeres. Algunos informes indican una reducción de la recidiva anatómica y de la frecuencia e intensidad de la recurrencia de la dismenorrea con el uso postoperatorio de anticonceptivos orales (ACO).[66][67][68] Los ensayos clínicos no cuentan con los controles adecuados, por lo que la decisión de recetar ACO se basa en las guías de práctica clínica habituales, más que en la evidencia científica.[59]
Los ACO se pueden recetar de modo cíclico o continuo. Si bien un calendario continuo sin intervalo libre de píldora puede llevar a tasas reducidas de dismenorrea y de recurrencia del endometrioma postoperatorio, los efectos secundarios son más comunes.[69][70]
Se ha demostrado que los progestágenos (p. ej., el medroxiprogesterona, levonorgestrel y dienogest) y los fármacos antiprogestinas son igualmente eficaces, en comparación con otras terapias hormonales, y tienen grados variables de tolerabilidad.[60][71] [
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En consecuencia, existe un creciente debate sobre la posibilidad de considerar las terapias con solo progestina como fármacos de primera línea en el futuro.[6][72] El DIU de levonorgestrel es una modalidad de tratamiento eficaz para el uso a largo plazo con una mejoría observada en la estadificación y el dolor pélvico en un período de 6 a 12 meses de seguimiento.[61][73] Se puede utilizar en el contexto de enfermedad avanzada.[61][74] Asimismo, cada vez hay más evidencias de que el implante subdérmico liberador de etonogestrel mejora los síntomas de dolor relacionados con la endometriosis y la calidad de vida.[75] Dienogest es un progestágeno oral aprobado para el tratamiento de la endometriosis en Europa, Canadá y Japón, entre otros países. Ha demostrado reducir las lesiones endometrióticas y proporcionar alivio sintomático equivalente a agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina(GnRH), (p. ej. leuprolida), mejorando a la vez varias medidas de calidad de vida.[76] No está disponible actualmente en los Estados Unidos y otros países, excepto en combinación con valerato de estradiol. Sin embargo, esta combinación a veces se utiliza para la endometriosis como uso no aprobado. Algunos progestágenos pueden disminuir la densidad mineral ósea (DMO), especialmente si se usan de manera prolongada. Este efecto se puede ver de manera más notable en las adolescentes, cuando la tasa de mineralización ósea alcanza su valor máximo. La formulación subcutánea del acetato de medroxiprogesterona y el DIU con levonorgestrel pueden reducir este riesgo.[54][74] Otros efectos secundarios no deseados incluyen el aumento de peso, el sangrado uterino irregular y los cambios en el estado de ánimo.En el Reino Unido, el NICE recomienda que la paciente sea derivada (si no lo ha hecho ya) a un servicio de ginecología para pruebas diagnósticas adicionales y tratamiento, si el tratamiento farmacológico inicial (por ejemplo, AINE, paracetamol y anticonceptivos hormonales de primera línea) no es eficaz, no se tolera o está contraindicado.[35]
Generalmente se ofrecen análogos de la GnRH, incluidos agonistas y antagonistas, si los tratamientos de primera línea son ineficaces, ya sea por sí solos o como complemento a la cirugía para la endometriosis profunda.[1][30][35][77][78][79][Evidencia B][Evidencia C] Algunos clínicos administran estos agentes como tratamiento de primera línea.
Elagolix es un antagonista oral de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que suprime la producción de estrógeno ovárico de forma dependiente de la dosis.[77] En los Estados Unidos, está autorizado para el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis de moderada a grave. Dos ensayos de fase III controlados con placebo de seis meses de duración notificaron reducciones significativas de la dismenorrea y el dolor pélvico no menstrual entre las mujeres con dolor asociado a la endometriosis que fueron asignadas al azar a elagolix.[78] Los efectos adversos hipoestrogénicos fueron similares a los de los agonistas de la GnRH inyectables, e incluyeron sofocos, aumento de los lípidos en suero y disminución de la densidad mineral ósea (DMO).[78] La duración máxima recomendada del uso de elagolix es de 6 a 24 meses (dependiendo de la dosis) para reducir el grado de pérdida ósea.
Relugolix, otro antagonista de GnRH, está disponible en combinación con estradiol y noretisterona, que se cree que reducen los efectos adversos hipoestrogénicos.[79] En los Estados Unidos, está autorizado para el tratamiento del dolor asociado a la endometriosis de moderada a grave. En dos ensayos de fase 3 de 6 meses de duración, un número significativamente mayor de mujeres que recibieron el tratamiento combinado con relugolix presentaron mejoría en la dismenorrea y el dolor pélvico no menstrual, en comparación con las que recibieron placebo.[79] La pérdida porcentual media por mínimos cuadrados en la densidad mineral ósea de la columna lumbar y la cadera total fue inferior al 1% tras 24 semanas. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea, nasofaringitis y sofocos.[79] La duración máxima recomendada del tratamiento combinado con relugolix es de 24 meses debido al riesgo de pérdida ósea mantenida.
Los agonistas de la GnRH inducen un estado hipoestrogénico profundo y pueden administrarse hasta un máximo de 12 meses.[1] Aproximadamente el 85% de las mujeres con endometriosis confirmada experimentarán una reducción significativa del dolor.[81] El uso empírico en mujeres con dolor pélvico crónico también puede considerarse, independientemente del diagnóstico.[82] El NICE aconseja que 3 meses de tratamiento preoperatorio con agonistas de la GnRH deben considerarse como complemento de la cirugía para la endometriosis profunda que afecta el intestino, la vejiga o el uréter.[35] La terapia hormonal “adyuvante” se indica para reducir los síntomas de la menopausia y el impacto en la DMO y se debe ofrecer al inicio del tratamiento con agonistas de la GnRH.[1][63][83][84] Los métodos no hormonales de terapia “adyuvante” para aliviar los síntomas vasomotores incluyen los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina y varios remedios de herbolario. Los agonistas de la GnRH carecen de ciertos efectos secundarios molestos de los progestágenos y los andrógenos y se pueden recomendar antes de iniciar otras terapias hormonales, pero es posible que no se toleren bien. Debido a los efectos en la densidad mineral ósea (DMO), los agonistas de la GnRH pueden no ser la opción ideal para adolescentes. Los resultados de un ensayo sugieren que los agonistas de la GnRH tienen una eficacia similar a la de los anticonceptivos orales administrados de manera continua para tratar el dolor asociado a la endometriosis.[85]
Se ha demostrado que el danazol (un andrógeno sintético) tiene beneficios subjetivos y objetivos, pero su uso está limitado por los efectos adversos, que incluyen el oscurecimiento del vello facial, el acné, la piel grasa, el engrosamiento de la voz y la pérdida de cabello con patrón masculino.[62][86] Además, algunos informes han vinculado el danazol con el cáncer de ovario.[87]
No hay evidencia suficiente que apoye el uso de pentoxifilina con respecto a la fertilidad y el manejo del dolor en mujeres con endometriosis.[88]
Manejo quirúrgico con conservación del potencial de fertilidad
El manejo quirúrgico está, por lo general, indicado para el dolor refractario al manejo médico, la enfermedad avanzada, endometriomas y la subfertilidad asociada. También puede utilizarse para confirmar la endometriosis antes de iniciar el tratamiento médico; sin embargo, no es necesario un diagnóstico quirúrgico para iniciar el tratamiento médico. Diversos estudios han establecido una clara relación entre la intervención quirúrgica y la reducción del dolor en mujeres con endometriosis.
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Lo que se puede debatir es cuándo ofrecer la cirugía exactamente, un aspecto que varía entre los especialistas. Generalmente, lo determinan el médico tratante y la mujer. Los síntomas, preferencias y prioridades de la paciente con respecto al dolor y la fertilidad son elementos que deben considerarse.[35] Los efectos secundarios de la terapia hormonal pueden influir en la decisión (p. ej., en adolescentes, posiblemente no sea ideal iniciar una terapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH] o progestágenos debido al posible impacto en la densidad mineral ósea (DMO) en un punto tan crítico del desarrollo). El objetivo final es minimizar el número de cirugías por endometriosis. Por lo tanto, se recomienda el manejo médico empírico antes del manejo quirúrgico. Si las mujeres son refractarias a los fármacos de primera línea, se podrá considerar la cirugía porque la probabilidad de encontrar una verdadera enfermedad es más alta. En las mujeres con sospecha de endometriosis profunda o una enfermedad avanzada grave, según los síntomas y los hallazgos clínicos, se puede considerar la cirugía antes del tratamiento médico.[89]
Los endometriomas ováricos no se resuelven en respuesta a la supresión hormonal y, si son sintomáticos, se deberían abordar quirúrgicamente. No hay suficiente evidencia para determinar si la supresión hormonal, ya sea antes o después de la cirugía para los endometriomas, está asociada a algún beneficio significativo, en comparación con la cirugía solamente.[90][91] Sin embargo, puede haber algún beneficio del tratamiento hormonal prolongado porque se han reportado tasas más bajas de dismenorrea y recurrencia de endometrioma con ACO continuos (en comparación con la ACO cíclicos) y tratamiento solo con progestina después de la resección del endometrioma.[69][90][92]
La destrucción de implantes por laparoscopia y la restauración de la anatomía pélvica reduce significativamente el dolor en la mayoría de las mujeres, si bien la recurrencia de la enfermedad y del dolor no son infrecuentes.[93][94]
Si bien los hallazgos laparoscópicos no siempre se correlacionan con el grado de los síntomas, el dolor parece correlacionarse adecuadamente con la profundidad de la invasión peritoneal.[95] La terapia de ablación con electrocirugía o láser brinda alivio de manera eficaz (durante, al menos, 6 meses) en mujeres con enfermedad mínima a moderada.[93] La extirpación radical de las áreas afectadas con restauración de la anatomía normal es el método preferido para tratar a las mujeres sintomáticas con enfermedad peritoneal profunda.[95][96]
Una mejoría del dolor puede durar hasta 5 años después de la cirugía, pero el riesgo de reintervención se acerca al 50% en las mujeres con enfermedad de moderada a grave.[97] Las medidas quirúrgicas menos agresivas y una edad más temprana son factores predictivos de recurrencia.[94][98] Por esta razón, se recomienda la supresión hormonal prolongada después de la cirugía para la endometriosis.[6][99]
La apendicectomía se puede considerar en mujeres que se realizan una cirugía laparoscópica por una posible endometriosis, que se quejan de dolor en el lado derecho y que presentan un apéndice con apariencia anormal. Hasta un 50% de las muestras de apéndice revelan una patología anormal, pero el efecto en el dolor y los resultados adversos futuros son difíciles de evaluar.[100]
Se puede considerar la resección colorrectal en mujeres con enfermedad intestinal y dolencias relacionadas, si bien esto sigue siendo un tema controvertido. Una serie de tamaño moderado demostró una reducción significativa en las puntuaciones de dolor y una mejoría en las evaluaciones de calidad de vida, aunque pueden ocurrir complicaciones importantes, como la formación de una fístula rectovaginal (aproximadamente en un 10%).[101] Un metanálisis encontró que la escisión del disco estaba menos asociada a la estenosis intestinal postoperatoria, en comparación con la resección segmentaria.[102] Puede considerarse la opción de afeitado rectal en el caso de las mujeres con endometriosis que se infiltran en el recto, y se asocia a menos complicaciones postoperatorias que la escisión de disco o la resección segmentaria.[102][103][104] La escisión del disco o la resección segmentaria pueden realizarse por laparoscopia o laparotomía, preservando el útero y los anexos para las mujeres que deseen tener hijos.
El beneficio de la cirugía debe ser más importante que los riesgos quirúrgicos inherentes, como la perforación intestinal y la lesión ureteral que se asocian con adherencias y distorsión de la anatomía.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Imagen laparoscópica de endometrioma de ovarioDe la colección del Dr. Jonathon Solnik; utilizada con autorización [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Imagen laparoscópica de nódulo endometrióticoDe la colección del Dr. Jonathon Solnik; utilizada con autorización [Citation ends].
Manejo quirúrgico si no se desea la continuación de la fertilidad
Las opciones quirúrgicas definitivas para las mujeres sintomáticas que tienen dolor persistente a pesar de las medidas conservadoras y ya no desean concebir incluyen la histerectomía con o sin anexectomía. Para garantizar las mejores posibilidades de cura, debe ofrecerse la histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral y extirpación de la enfermedad peritoneal visible (es necesario centrarse en extirpar las lesiones infiltrantes profundas).[105] El principio se basa en la eliminación de las áreas comunes de implantación, junto con la fuente principal de producción de estrógeno endógeno. No obstante, existe una leve discrepancia en la literatura sobre si esta es una modalidad de tratamiento eficaz, específicamente para el dolor cíclico.[106] Aunque las mujeres con endometriosis puedan desarrollar dolor no cíclico, se debe realizar una evaluación exhaustiva del dolor antes de ofrecerles una histerectomía para minimizar el riesgo de fracaso de la cirugía. Por lo general, la reposición de estrógeno se justifica para reducir los síntomas vasomotores y el riesgo de pérdida ósea, especialmente en las mujeres en la etapa de la premenopausia y las mujeres sintomáticas en la etapa de la posmenopausia. Los riesgos (p. ej., el aumento en el riesgo de tener cáncer de mama, trombosis venosa y accidente cerebrovascular en mujeres en la etapa de la posmenopausia), en comparación con los beneficios del tratamiento de reposición hormonal, se deben analizar con la mujer antes de iniciar el tratamiento.
Endometriosis y subfertilidad
La subfertilidad relacionada con la endometriosis debe ser tratada por un equipo multidisciplinario con la participación de un especialista en fertilidad.[35] La subfertilidad asociada a la endometriosis puede tratarse con intervención médica (hiperestimulación ovárica controlada), fertilización in vitro (FIV) o ablación quirúrgica de los implantes endometriales. Una revisión de la Cochrane demostró una falta de evidencia para apoyar la supresión de la ovulación en mujeres subfértiles con endometriosis antes del intento de concebir de forma natural.[86] Además, en el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no recomienda el uso de tratamiento hormonal (ya sea solo o en combinación con el tratamiento quirúrgico) para pacientes con endometriosis que están tratando de concebir.[35] Encontraron pruebas contradictorias sobre si la combinación del tratamiento hormonal con la cirugía mejora las tasas de embarazo, y algunas pruebas no mostraron diferencias.[35] Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que el tratamiento con agonistas de la GnRH o solo con progestina antes de la FIV puede mejorar los resultados de fertilidad.[107]
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El papel de la cirugía es controvertido, dado que las tecnologías reproductivas avanzadas ofrecen un tratamiento eficaz de la infertilidad, pese a la mayoría de las consideraciones sobre el estado de la enfermedad. Sin embargo, si la mujer está sintomática, la cirugía debería ofrecerse independientemente de la edad. Para las mujeres con o sin enfermedad grave que no han tenido éxito con la FIV, probablemente esté indicada la cirugía, y los implantes endometriales deberían tratarse adecuadamente si logran detectarse.
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Un metanálisis de los datos de los estudios de cohortes encontró que las mujeres que se sometieron a una intervención quirúrgica para tratar la endometriosis infiltrante profunda antes de la FIV presentaban 2.2 veces más probabilidades de tener un hijo vivo, en comparación con las mujeres no operadas con endometriosis infiltrante profunda que se sometieron a la FIV.[108]
En dichas mujeres, se puede lograr la hiperestimulación ovárica controlada con medicamentos para inducir la ovulación, como un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (es decir, clomifeno), un inhibidor de la aromatasa (p. ej., letrozol), gonadotropinas altamente purificadas (también conocidas como menotropinas) o la hormona foliculoestimulante recombinante.
Si bien no hay consenso entre los expertos, recientemente ha habido un cambio en el paradigma en relación con las mujeres con subfertilidad y endometriosis. Muchos coinciden en que la FIV puede ser una opción más viable para las mujeres mayores y para las pacientes que presentan varios factores contribuyentes a la subfertilidad (como la endometriosis), en comparación con la cirugía. Si bien la FIV es costosa, puede ser la opción más viable para las mujeres con endometriosis avanzada y subfertilidad; no obstante, no hay ensayos aleatorizados grandes que validen esta aseveración. El tratamiento de la subfertilidad en el contexto de una endometriosis avanzada continúa siendo controvertido, aunque sigue considerándose una opción viable para las mujeres con enfermedad avanzada que están sintomáticas o que se han sometido a ciclos previos de FIV sin resultados exitosos.[109]
Una cirugía laparoscópica como único tratamiento de mujeres con endometriosis mínima a leve puede mejorar la subfertilidad, pero sigue siendo un área de controversia que requiere más investigación.[110] Repetir la cirugía en el caso de endometriosis recurrente puede tener menos impacto en la tasa de concepción postoperatoria, en comparación con dicha tasa después de una cirugía primaria.[111] Sin embargo, cuando se asesoran mujeres con endometriosis en etapas III/IV (endometriomas), la decisión de proceder con el manejo quirúrgico conservador se debería basar en la sintomatología. Si hay dolor o un efecto de masa debido al endometrioma, se justifica la extirpación quirúrgica. Sin embargo, si el endometrioma es un hallazgo accidental y la principal inquietud es la fertilidad, el tratamiento puede comenzar con la reproducción asistida. Extirpar la pared quística es más eficaz para reducir el dolor y evitar la recurrencia quística, en comparación con el drenaje y la ablación de la pared quística.[112] Sin embargo, las guías de práctica clínica del NICE recomiendan que cualquiera de estas técnicas se pueda ofrecer para los endometriomas en pacientes que deseen priorizar la fertilidad, teniendo en cuenta el impacto potencial en la reserva ovárica de la paciente (aconsejando que el drenaje y la ablación laparoscópica pueden preservar la reserva ovárica más que la cistectomía), y señalan que no hubo evidencia de una diferencia importante en las tasas de embarazo entre las dos técnicas para los endometriomas mayores de 3 cm.[35]
El riesgo de presentar insuficiencia ovárica (cantidad reducida de folículos primordiales) después de extirpar endometriomas es de, aproximadamente, un 2.4%.[94] Las mujeres subfértiles con endometriomas pueden evidenciar una respuesta disminuida a la estimulación de la gonadotropina, pero las tasas de éxito de la FIV coinciden con las tasas de respuesta de las pacientes que aplazaron la cirugía.[113][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Imagen laparoscópica de endometrioma de ovarioDe la colección del Dr. Jonathon Solnik; utilizada con autorización [Citation ends].[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Imagen laparoscópica de nódulo endometrióticoDe la colección del Dr. Jonathon Solnik; utilizada con autorización [Citation ends].
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