Abordaje

La cirugía es la piedra angular de la enfermedad localizada y puede lograr la curación.[63]​ El aumento de la detección de masas renales pequeñas (MRP, definidas como lesiones renales de <4 cm) a partir del uso generalizado de modalidades de estudios por imágenes sensibles puede subir el umbral para la intervención quirúrgica

La enfermedad localmente avanzada continúa planteando retos para lograr una resección completa del tumor, lo que crea un mayor riesgo de recidiva, local o sistémica. El tratamiento sistémico preferido para los pacientes con CCR de células claras es un inhibidor de la tirosina cinasa (ITC de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular [VEGFR]) más un inhibidor del punto de control inmunitario.[84]

Los modelos de pronóstico se utilizan en pacientes con enfermedad metastásica para distinguir entre grupos de pacientes con diferentes resultados. Los grupos de riesgo en los modelos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) y del Consorcio Internacional de la Base de Datos de Carcinoma de Células Renales Metastásicas (IMDC) se clasifican como:[76]

  • Favorable: 0 factores pronósticos

  • Intermedio: 1-2 factores de pronóstico

  • Malo: ≥3 factores de pronóstico.

Masa renal pequeña/carcinoma de células renales (CCR) en etapa temprana (etapas 1, 2)

Existen varias estrategias de tratamiento para las masas renales clínicamente localizadas sospechosas de CCR: vigilancia activa, nefrectomía radical, nefrectomía parcial (con preservación de la nefrona) y ablación térmica.[1][5][63]​

Las tasas de supervivencia específica del cáncer son muy altas para los tumores en etapas 1 y 2 en todas las modalidades de tratamiento (con una mediana de supervivencia específica del cáncer a 5 años del 95 %).[1][85]

Vigilancia activa

Hay evidencia que demuestra que es más probable que las MRP (en especial aquellas <2 cm) sean benignas (hasta un 46% en aquellas <1 cm y 25% en aquellas <2 cm).[3][5] Las MRP seguidos por la vigilancia mostraban un crecimiento lento (<0.2 a 0.3 cm/año) y tenían más probabilidades de ser benignos o, si eran malignos, tenían menos probabilidades de hacer metástasis; no está claro si estas lesiones de crecimiento más lento tienen más probabilidades de ser de histología papilar o cromófila, si es que son CCR.[3][4]​ La tasa de crecimiento, no obstante, no puede utilizarse como un factor pronóstico absoluto de patología benigna o maligna, ya que el CCR también puede mostrar poco o ningún crecimiento.[86] En general, las masas <3.5 cm, aún si un CCR es probable, tienen bajo potencial metastásico a lo largo de 2 y 3 años.

La vigilancia activa de las MRP (particularmente aquellas <3 cm) en pacientes mayores con comorbilidad significativa, esperanza de vida limitada y/o alto riesgo quirúrgico puede ser la estrategia más adecuada.[1][2][6]​​​ Las imágenes abdominales con TC, RM o ecografía deben realizarse al menos una vez al año en pacientes sometidos a vigilancia activa.[87]​ Un análisis de riesgo/beneficio bien comunicado y exclusivo de las circunstancias individuales del paciente debe ser parte de la herramienta de toma de decisiones del paciente.[1][5]​​ La observación de las MRP no es recomendable en pacientes jóvenes y médicamente aptos con masas operables.[1]

Cirugía

La nefrectomía radical abierta ha sido históricamente el tratamiento de elección para personas en este grupo de pacientes que son candidatos a la cirugía (se puede indicar biopsia preoperatoriamente para establecer la presencia de neoplasia maligna, sobre todo en los candidatos para la cirugía de riesgo alto). La nefrectomía laparoscópica muestra resultados comparables a las técnicas abiertas, incluso con tumores grandes, y es preferible si posible tecnicamente. Se han evaluado ambos abordajes laparoscópicos: transperitoneal y retroperitoneal.[88] Según estudios anteriores, resulta prometedor el uso de técnicas laparoscópicas asistidas por robots, pero requiere continuar con la valoración de la investigación.[89][90] La adrenalectomía ipsilateral ya no se recomienda si la glándula no está involucrada en los estudios por imágenes preoperatorios.[91]

La nefrectomía parcial o cirugía con preservación de nefronas (CPN) solía practicarse en un solo riñón o si había preocupación por la funcionalidad del riñón contralateral. Sin embargo, hoy se propone esta práctica siempre que sea factible desde el punto de vista clínico, especialmente en tumores y MRP <4 cm para preservar mejor la función renal a largo plazo. La evidencia sobre los resultados oncológicos, que compara la nefrectomía completa con la CPN no muestra diferencias en la supervivencia específica del cáncer; sin embargo, hay evidencia de que la nefrectomía radical (comparada con la CPN) empeora los resultados de la función renal, lo que puede tener consecuencias para la salud no relacionadas con el cáncer.[85][92][93] Mientras sea técnicamente posible, se debe practicar la CPN como el estándar de atención por encima de la nefrectomía radical en el CCR temprano.[1][2] Sin embargo, en el marco de una alta complejidad tumoral, sin enfermedad renal crónica o proteinuria preexistentes, riñón contralateral normal (tasa de filtración glomerular inicial pronosticada >45 ml/min/1.73 m²), se debe considerar la nefrectomía radical.[1][85] La CPN puede ser particularmente importante en pacientes con tumores multifocales o bilaterales (especialmente aquellos con síndromes hereditarios o con riesgo de CCR en curso), para mantener la función renal el mayor tiempo posible. Hay evidencia preliminar que indica que el tratamiento neoadyuvante con agentes moleculares (inhibidores de la tirosina cinasa) puede ser útil para reducir tumores para una potencial CPN o técnicas ablativas; sin embargo, esto sigue siendo de carácter experimental.[94][95]

Terapia adyuvante

Se puede considerar la terapia adyuvante para algunos pacientes con CCR que tienen un mayor riesgo de recurrencia tras la nefrectomía. Para pacientes seleccionados con CCR en etapa 2 con tumores de grado 4, el pembrolizumab adyuvante puede ser una opción.​[63][96]​​ Los médicos deben analizar los riesgos y beneficios potenciales con el paciente antes de tomar una decisión compartida sobre el tratamiento adyuvante.[63] La participación en un ensayo clínico para examinar la terapia adyuvante puede ser una opción alternativa para los pacientes en post-nefrectomía.

Técnicas ablativas

Aunque la cirugía continúa siendo el estándar de atención para los pacientes con CCR en etapa temprana , las técnicas de ablación local son un abordaje alternativo para tumores pequeños.[1][2][85][97]​​​ Las más comúnmente utilizadas son la ablación por radiofrecuencia (ARF) y la crioablación. La ARF produce la muerte de las células tumorales por coagulación debido a corrientes eléctricas de alta frecuencia. En la crioablación, la muerte celular se logra mediante congelamiento local. Las evidencias demuestran que la ablación local para las MRP puede ofrecer buenos resultados oncológicos para las masas tumorales de menos de 3 cm de tamaño, mientras que la crioablación muestra un mejor control local, menos riesgo de metástasis y menos necesidad de repetir los tratamientos.[98] La ablación local puede ser útil para aquellos pacientes que necesitan preservar la función renal (p. ej., los que estén en riesgo de lesiones múltiples en el síndrome de Von Hippel-Lindau o aquellos con riñón unilateral) y para los pacientes que tienden a no ser buenos candidatos para la cirugía debido a comorbilidades.[2] Las técnicas de ablación térmica, como la ablación por radiofrecuencia y la crioablación, se consideran una alternativa a la cirugía para las masas renales pequeñas.[1]​ La radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) se considera una terapia ablativa y puede ser una opción alternativa para los malos candidatos para la cirugía.[63]

Carcinoma de células renales (CCR) localmente avanzado (etapa 3)

El estándar de atención para los candidatos para la cirugía con CCR localmente avanzado es la nefrectomía radical.[2]​​​ La invasión de la vena cava inferior (VCI) puede plantear un desafío técnico, pero la respuesta duradera a la enfermedad sigue siendo posible con técnicas quirúrgicas avanzadas.​[99]​ El manejo del CCR con tumores de tipo trombo en la VCI requiere de un equipo multidisciplinario con experiencia en el área.

Terapia adyuvante

La terapia adyuvante dirigida sigue siendo controvertida.

El pembrolizumab está aprobado en varios países como tratamiento adyuvante tras la cirugía del CCR localmente avanzado. En un ensayo aleatorizado doble ciego de pacientes con CCR con alto riesgo de recurrencia tras nefrectomía, pembrolizumab se asoció a una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor (a los 24 y 30 meses) que placebo.[100][101]​​​ A más largo plazo, se observó una mejoría significativa en la supervivencia global con pembrolizumab adyuvante en comparación con placebo (junto con un beneficio continuo en la supervivencia libre de enfermedad). La supervivencia global estimada a los 48 meses fue del 91,2 % en el grupo de pembrolizumab en comparación con el 86,0 % en el grupo de placebo (consistente en todos los subgrupos).[102]

Las guías de práctica clínica recomiendan considerar el pembrolizumab como una opción para la terapia adyuvante en pacientes con CCR que tienen un mayor riesgo de recurrencia después de la nefrectomía, incluidos aquellos con tumores en etapa 3.​[63][96]​ Los médicos deben analizar los riesgos y beneficios potenciales con el paciente antes de tomar una decisión compartida sobre el tratamiento adyuvante.[63]

Los pacientes con CCR localmente avanzado, en particular en los que la nefrectomía puede considerarse difícil o infructuosa, deben tenerse en cuenta para los ensayos clínicos neoadyuvantes disponibles. La capacidad de los fármacos moleculares (inhibidores de la tirosina cinasa) para reducir el tumor, de acuerdo a lo evaluado en algunos protocolos, se muestra relacionada con el tamaño inicial del tumor (más eficaces con lesiones más pequeñas). Sin embargo, actualmente el tratamiento neoadyuvante continúa bajo ensayo clínico y por lo general se aconseja en casos de tumores localmente avanzados e irresecables.[94][95][103]

Enfermedad metastásica (etapa 4)

Sin embargo, la cirugía está indicada tradicionalmente en pacientes con buen estado general, sobre todo si el paciente presenta pocos lugares aislados de enfermedad a distancia y la nefrectomía citorreductora sigue siendo una opción para el tumor primario.[63]​ La metastasectomía se puede realizar al mismo tiempo que la cirugía renal o en otra ocasión. La enfermedad metastásica puede resecarse después de una recidiva de una nefrectomía original curativa, especialmente si la carga de morbilidad recidiva es baja y el paciente está en buen estado físico.

La resección de la metástasis se realiza muy a menudo con fines curativos y está mejor descrita para lesiones pulmonares. Se debe considerar la metastasectomía en aquellos pacientes en buen estado físico que presentan una baja carga de enfermedad metastásica o con recidiva luego de la cirugía original curativa realizada más de 1 año antes, en particular si presentan metástasis pulmonares.[104] Sin embargo, el papel y el momento óptimo de la metastasectomía son objeto de debate y requieren más investigación. En general, no se recomienda el tratamiento con ITC tras una metastasectomía total debido a la falta de beneficios clínicos.[105]

El papel de la nefrectomía citorreductora del tumor primario en la enfermedad metastásica es controvertido. El ensayo CARMENA mostró que sunitinib (un inhibidor de la tirosina cinasa) solo no era inferior a la nefrectomía seguida por sunitinib en pacientes con CCR metastásico de riesgo intermedio o bajo.[106] Las limitaciones de este ensayo y los cambios en los tratamientos recomendados, en particular el uso de inhibidores de los puntos de control inmunológico, hacen que el papel de la cirugía citorreductora siga evolucionando, ya que aún no se han determinado los mejores candidatos.[107][108][109]

Se recomienda el tratamiento combinado con pembrolizumab más axitinib, o nivolumab más cabozantinib, o pembrolizumab más lenvatinib en todos los pacientes sin tratamiento con CCR metastásico de células claras.[17][63]​​[110][111][112][113]​ Ipilimumab más nivolumab es una opción alternativa en los grupos de pacientes de riesgo intermedio y bajo.[2][17][63]​[80][114]

Inmunoterapia basada en citocinas (aldesleucina/interleucina-2 [IL-2])

  • En el pasado, las únicas terapias sistémicas con alguna utilidad en el tratamiento del CCR metastásico. Consideradas para pacientes con excelente estado funcional (puntuación 0-1 en la escala del ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group]) y con histología de células claras, aunque se ha sugerido que también son beneficiosas para las histologías sarcomatoides.[115] En la era actual de los tratamientos dirigidos, el uso de la inmunoterapia basada en citocinas es menos frecuente y se limita a pacientes altamente seleccionados con un estado general muy bueno y una función orgánica normal.[116]

Los tratamientos moleculares dirigidos incluyen inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) e inhibidores de la rapamicina (m-TOR) en mamíferos.[2]

  • Estas terapias deben estar supervisadas por médicos oncólogos con experiencia en el manejo de los efectos adversos y en la evaluación de los beneficios en curso en los pacientes con posibilidades de progresión hacia enfermedad metastásica.

  • Los inhibidores de la tirosina cinasa, diseñados para inhibir las vías del VEGF y del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), revolucionaron el tratamiento sistémico del CCR metastásico; sin embargo, han sido reemplazados por inhibidores del punto de control inmunológico excepto en circunstancias específicas

  • Estos tratamientos se utilizan típicamente para pacientes con buen estado general (puntuación del ECOG 0-2) y con histología de células claras.[2]

  • Las evidencias relativas a su uso para las histologías de carcinoma de células renales (CCR) de células no claras existen, pero son muy limitadas y dependen del subtipo.[80]

Inhibidores del VEGF

  • La terapia dirigida al VEGF se reserva ahora para los pacientes en los que las combinaciones de inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) no están disponibles, no se toleran o están contraindicadas.[2][17][80]

  • El sunitinib, un ITC, se ha confirmado como un tratamiento eficaz de primera línea para pacientes con CCR avanzado en varios estudios reales.[79]

  • El pazopanib es otro TKI oral. Datos del estudio COMPARZ, que evalúa el sunitinib frente al pazopanib en un entorno de primera línea, demuestran que el pazopanib no presenta resultados inferiores al sunitinib, con respecto a la supervivencia libre de avance tumoral (SLP).[117][118]​ La calidad de vida puede mejorar con el pazopanib de primera línea en comparación con el sunitinib, debido a su mejor tolerabilidad.[119] Cualquiera de los dos TKI es una opción para los pacientes en primera línea, para los pacientes con CCR metastásico de cualquier nivel de riesgo pronóstico que no pueden recibir o tolerar la inhibición del punto de control inmunológico, y la elección del tratamiento debe ser individualizada.

  • El sorafenib es también una pequeña molécula inhibidora de la multicinasa y afecta las vías del VEGF, el PDGFR y las vías Ras/Raf/ERK.[120]

  • El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal frente al VEGF. En ensayos tempranos, demostró ser activo como fármaco individual en pacientes previamente tratados con inmunoterapia. El bevacizumab, ya sea en solitario, o en combinación con otros fármacos, no se recomienda ampliamente debido a que existen alternativas más atractivas.

  • El axitinib es un TKI y es un potente y selectivo inhibidor de segunda generación de los receptores del VEGF. La mayoría de las autoridades reguladoras han aprobado al axitinib como indicación de segunda línea para el CCR metastásico (después de haber progresado en un tratamiento previo para la enfermedad metastásica).[121] Sin embargo, el tratamiento combinado que consiste en axitinib y un inhibidor del punto de control inmunológico (pembrolizumab o avelumab) se ha aprobado ahora para el tratamiento de primera línea en varias regiones, cambiando significativamente las opciones de tratamiento para el CCR metastásico.[2][80]

  • El cabozantinib es un TKI oral que inhibe los receptores del VEGF, el factor de transición mesenquimal-epitelial (MET) y el receptor AXL tirosina quinasa. Cabozantinib en combinación con nivolumab en el CCR de células claras sin tratamiento mejoró la supervivencia libre de avance en los pacientes en comparación con sunitinib y ha sido aprobado para su uso en varios países.[112] La monoterapia con cabozantinib está indicada en adultos sin tratamiento con riesgo intermedio o bajo, o como terapia preferida de segunda línea (y posterior) en el CCR metastásico.[122][123]​ Debido a la acción en las vías de MET y AXL, el cabozantinib también se está utilizando en ensayos en el carcinoma de células renales (CCR) de células no claras.[124]

  • El lenvatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa con actividad sobre los receptores VEGFR (VEGFR-TKI), se ha aprobado para su uso en combinación con everolimus, para el tratamiento del CCR avanzado después de una terapia antiangiogénica previa. La aprobación se basó en un ensayo de fase 2, en el que los pacientes recibieron lenvatinib (como fármaco único) frente a everolimus (como fármaco único) frente a una combinación de lenvatinib más everolimus tras progresión del inhibidor VEGFR-TKI previo.[125] En el ensayo CLEAR, los pacientes sin tratamiento con CCR metastásico que recibieron tratamiento con lenvatinib más pembrolizumab presentaron una supervivencia libre de progresión significativamente mejorada en comparación con los del brazo de sunitinib.[113]

Inhibidores del m-TOR

  • La vía de m-TOR es una diana importante en el CCR. Sin embargo, los fármacos más novedosos han demostrado ser superiores al everolimus, por lo que los inhibidores de la m-TOR han caído en desuso en el tratamiento de primera y segunda línea.

  • En un importante ensayo aleatorizado controlado en el entorno de segunda o tercera línea, everolimus mostró un beneficio en la SLP de 3 meses en pacientes previamente tratados.[126] Algunas autoridades no lo recomiendan como terapia de segunda línea ya que los datos de la supervivencia global solo fueron significativos a partir de modelos.[127] El uso de everolimus combinado con lenvatinib es una opción potencial para el uso en pacientes con CCR avanzado si progresan con los fármacos de inmunoterapia y los TKI.[116]

Inmunoterapia dirigida: inhibidores del punto de control inmunológico

  • La expresión tumoral de las proteínas de punto de control (PD-L1, PD-1, proteína asociada a los linfocitos T citotóxicos-4 [CTLA-4]) es utilizada por las células cancerosas para evitar ser detectadas por el sistema inmunitario.[38] Sin embargo, estas proteínas pueden utilizarse para la inmunoterapia dirigida

  • El nivolumab, el pembrolizumab, el avelumab y el ipilimumab son inhibidores de los puntos de control.

  • El nivolumab es un anticuerpo PD-1 que bloquea la unión de la proteína PD-1 en las células T con sus ligandos en las células inmunitarias y tumorales, lo que permite el ataque inmunomediado de las células cancerosas. En el estudio fundamental CheckMate 025, el nivolumab se comparó con everolimus en pacientes con CCR de células claras metastásicas tras progresión en el tratamiento previo con inhibidores VEGFR-TKI.[128] El nivolumab mostró una mejoría en la mediana de la SG en comparación con everolimus (25,0 meses frente a 19,6 meses, P = 0,002). El nivolumab también tuvo una mayor tasa de reemplazo hormonal (25% frente a 5%) y un perfil de efectos secundarios más tolerable. [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • El ipilimumab es un anticuerpo que bloquea el CTLA-4. Checkmate 214 mostró una mejora en la supervivencia general y en la supervivencia libre de avance con nivolumab más ipilimumab, en comparación con sunitinib en pacientes de riesgo intermedio o bajo, con el 42% de los pacientes experimentando una respuesta objetiva, y el 10% experimentando una respuesta completa con la terapia de combinación.[114] Este ensayo dio lugar a un cambio de paradigma en el tratamiento del CCR metastásico, y el nivolumab más ipilimumab es una opción de primera línea en los grupos de pacientes de riesgo intermedio y bajo.[2][17][80]

  • El pembrolizumab es un inhibidor de la PD-1. En un ensayo abierto, de fase 3, de pacientes asignados al azar a pembrolizumab más axitinib frente a sunitinib, el tratamiento combinado dio como resultado un 47% menos de riesgo de muerte y un 31% menos de riesgo de avance, con un 60% de respuesta objetiva en todos los grupos de riesgo.[110] El pembrolizumab más axitinib se recomienda como tratamiento de primera línea para los pacientes con cualquier grupo de riesgo de CCR metastásico.[2][17][80]

  • El avelumab es un inhibidor de la PD-L1. En un ensayo de fase 3 de avelumab más axitinib frente a sunitinib, se mejoró la mediana de supervivencia sin avance en el brazo de combinación, en comparación con el brazo de sunitinib, en la población general, independientemente del factor de riesgo y del estado de la PD-L1. Sin embargo, no se ha demostrado ningún beneficio de supervivencia general para esta combinación.[129] Se ha aprobado el uso de avelumab más axitinib. El pembrolizumab más axitinib sigue siendo la combinación preferida.[80]

  • Como una clase, los inhibidores de control inmunológico generalmente se toleran bien, pero los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico pueden ser insidiosos y amenazantes si no se tratan rápidamente.[130] Los principales efectos secundarios que se deben monitorizar incluyen la diarrea/colitis, la transaminitis/hepatitis, la erupción cutánea/dermatitis, y la hipofisitis/anomalías endocrinas. Generalmente, los efectos secundarios se tratan con posibles interrupciones de la dosis y tratamiento con corticosteroides, aunque hay muchos algoritmos de tratamiento que se deben consultar cuidadosamente. Un aspecto único de la terapia de inhibición del punto de control inmunológico es la duración prolongada del control de la enfermedad. Si bien la tasa de crecimiento orgánico es relativamente baja, los pacientes que responden parecen tener un control del tumor más prolongado que el que se observa habitualmente en la terapia molecular dirigida.

Terapia sistémica posterior para el CCR metastásico

  • Dado que el enfoque del tratamiento del CCR metastásico ha cambiado con la aprobación de los inhibidores de puntos de control inmunitarios como terapia de primera línea, existe una incertidumbre considerable y datos limitados sobre la terapia posterior.[80] En el tratamiento de pacientes con avance de la enfermedad después de la terapia de combinación con pembrolizumab más axitinib, se recomienda cabozantinib (o cualquier otro TKI no utilizado previamente).[17] La combinación de nivolumab más ipilimumab se recomienda como tratamiento de rescate después de una terapia previa de VEGFR.[80] El tivozanib, un VEGFR-TKI oral de nueva generación, se ha aprobado para su uso en la enfermedad recidivante o refractaria en pacientes que han recibido dos o más tratamientos previos.[131][132]

Poblaciones de pacientes especiales

  • Los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 ó 70 años) con CCR metastásico obtienen beneficios similares a los de los pacientes más jóvenes con los tratamientos moleculares dirigidos; sin embargo, como en todos los pacientes, hay que tener especialmente en cuenta las enfermedades comórbidas y la disfunción orgánica, que pueden hacer que ciertas toxicidades de los fármacos sean más probables o pronunciadas.[133] En el entorno de primera línea, un metanálisis determinó que el nivolumab más ipilimumab es el tratamiento más eficaz para los pacientes de edad avanzada, mientras que el cabozantinib ofrece el mejor resultado de supervivencia en el entorno de la línea de rescate.[134]

Vigilancia activa

  • A algunos pacientes con CCR metastásico de células claras se les puede ofrecer una estrategia inicial de vigilancia activa como alternativa a la terapia dirigida.[135][136][137]​​ Estos pacientes pueden incluir aquellos con riesgo IMDC favorable e intermedio, síntomas limitados o inexistentes relacionados con la enfermedad, un perfil histológico favorable, un intervalo significativo entre la nefrectomía y el desarrollo de metástasis, o con una carga limitada de enfermedad metastásica.[105]​ Este enfoque evita la toxicidad de la terapia sistémica sin comprometer el beneficio de la terapia cuando se inicia.[135]​ El uso de terapia dirigida a la metástasis puede considerarse para pacientes seleccionados en vigilancia.[105]​ Los beneficios (preservar la calidad de vida, retrasar o evitar los efectos adversos relacionados con el tratamiento) frente al potencial de avance de la enfermedad deben comentarse con el paciente para incorporar sus preferencias en el proceso de toma de decisiones.[105]​ Las imágenes abdominales con TC, RM o ecografía deben realizarse al menos una vez al año en los pacientes sometidos a vigilancia.[87]

Consideración sobre ensayos clínicos relevantes

  • Deben ser considerados para ensayos clínicos relevantes, en la medida de lo posible, los pacientes con CCR de células no claras, al menos hasta que se acumule una mayor cantidad de datos sobre este tipo de histologías de CCR infrecuentes. Algunos de estos pacientes pueden aún responder a terapias dirigidas y la decisión de utilizar estos tratamientos en esta población de pacientes debería ser individualizada. Varios artículos de revisión delinean consideraciones especiales para cada subtipo de células no claras, ya que éstas demuestran biologías únicas.[138][139]

Quimioterapia

  • La quimioterapia ha demostrado escasa eficacia en el CCR metastásico. La gemcitabina y la doxorrubicina son fármacos quimioterapéuticos que pueden presentar cierta eficacia, en particular en los tumores con diferenciación sarcomatoide.[140] Sin embargo, la quimioterapia no resultó en un beneficio significativo de supervivencia en comparación con otras modalidades terapéuticas.[141]

Radioterapia

  • No hay una función establecida para la radiación adyuvante en el CCR. Un metanálisis de los ensayos mostró una disminución del fracaso regional local con el agregado de la radioterapia postoperatoria en el CCR temprano, pero ningún impacto en la supervivencia general.[142]

  • La radiación convencional (radiación de haz externo) al tumor primario, si se deja in situ, puede considerarse para paliar los síntomas locales.[143] Sin embargo, la administración precisa de la radioterapia corporal ablativa estereotáctica de dosis ultraelevadas ha demostrado ser un tratamiento eficaz, en particular en los casos de CCR oligometastásico, y es el enfoque preferido si se dispone de él.[2][64][144][145]

  • Hay evidencia que sugiere que los TKI orales (p. ej., el sunitinib) pueden tener un efecto de radiosensibilización y la combinación de estas modalidades justifica un estudio más profundo.[143][146]

Terapia con bisfosfonato

  • En pacientes con CCR metastásico y metástasis óseas, el tratamiento con ácido zoledrónico puede retrasar significativamente los eventos relacionados con la estructura ósea, incluidos el dolor que requiere cada vez más analgesia o radiación, las fracturas patológicas y las lesiones óseas progresivas.[105][147]​​​ Se debe considerar este tratamiento en los pacientes con metástasis óseas o con hipercalcemia por CCR metastásico y con función renal normal.

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