Abordaje

La decisión más importante en el diagnóstico del síndrome de Cushing es decidir qué pacientes necesitan iniciar una evaluación diagnóstica. Con la creciente epidemia de obesidad y síndrome metabólico (obesidad central con hipertensión y resistencia a la insulina), muchos pacientes tienen un fenotipo cushingoide, pero la mayoría no tiene el síndrome de Cushing.

Algunas de las consideraciones importantes incluyen el sexo femenino, ya que las mujeres presentan una mayor proporción de síndrome de Cushing, hipertensión inexplicable (en particular, en pacientes jóvenes), intolerancia a la glucosa o diabetes de inicio reciente, aumento de peso inexplicable, fracturas inexplicables (ocasionadas por osteoporosis prematura), hirsutismo, irregularidades menstruales y debilidad muscular proximal inexplicable. El síndrome de Cushing provoca un estado de hipercoagulabilidad y se asocia con un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.[1]​

Antecedentes

A todos los pacientes con síndrome sospechado de Cushing se les debe realizar una anamnesis completa para descartar el uso de glucocorticoides orales, inyectables, inhalados o tópicos que se manifiestan como enfermedad iatrogénica. Como mínimo, se deben hacer pruebas a los pacientes con las siguientes enfermedades:[19][20]

  • Síntomas inusuales para la edad (es decir, osteoporosis o hipertensión en pacientes jóvenes).

  • Características menos comunes, como síntomas psiquiátricos inexplicables (incluida la depresión).

  • Nefrolitiasis inexplicable.

  • Síntomas múltiples o progresivos.

  • Síndrome del ovario poliquístico

  • Adenomas hipofisarios.

  • Adenomas suprarrenales

Físicas

Las características clínicas que sugieren síndrome de Cushing incluyen:

  • Debilidad muscular proximal progresiva.

  • Formación de hematomas sin traumatismos obvios.

  • Plétora o redondez faciales.

  • Estrías violáceas.

  • Almohadilla de grasa supraclavicular.

  • Almohadilla de grasa dorsocervical.

También se deben considerar los niños que exhiben aumento de peso con disminución de la velocidad de crecimiento lineal. Además, muchos pacientes tienen mayor frecuencia de acné en el rostro, la espalda y el pecho.

La rápida virilización en las mujeres (inicio rápido o aumento del hirsutismo, profundización de la voz y agrandamiento del clítoris) en el contexto del exceso de cortisol sugiere carcinoma suprarrenal, el cual se asocia con un 50% a 60% de probabilidades de síndrome de Cushing.[5]

Pruebas bioquímicas iniciales

Debe utilizarse una de las siguientes tres pruebas de alta sensibilidad, o una combinación de ellas, como prueba diagnóstica de primera línea en pacientes con sospecha de síndrome de Cushing:[19][21][22]

  • Cortisol salival nocturno.

  • Prueba de supresión con dexametasona de 1 mg durante la noche.

  • cortisol libre urinario de 24 horas

La prueba de supresión con 2 mg de dexametasona durante 48 horas rara vez se utiliza de forma aislada, pero puede utilizarse en combinación con otras pruebas. Aunque todas las pruebas diagnósticas incluidas son muy sensibles y específicas, la prueba de supresión con dexametasona ha resultado ser la más sensible, mientras que el cortisol libre en orina de 24 horas fue menos sensible.[23]

Confirmación de pruebas bioquímicas

Para aumentar la precisión diagnóstica, debe repetirse la prueba inicial de alta sensibilidad.[19] Por ejemplo, las muestras de cortisol salival nocturno deben obtenerse en dos noches distintas.[24][25][26] Del mismo modo, deben recogerse al menos dos muestras de cortisol libre en orina de 24 horas.[27] De manera alternativa, puede realizarse una segunda prueba de alta sensibilidad: por ejemplo, complementar una prueba de cortisol salival nocturno con una medición de cortisol libre urinario de 24 horas.[28] Las pruebas de cortisol salival nocturno son más precisas en el diagnóstico inicial, pero el cortisol salival nocturno puede ser frecuentemente normal en pacientes con enfermedad recurrente/persistente tras una cirugía hipofisaria, por lo que se necesitan más muestras para las pruebas.[29]

Los pacientes con pruebas bioquímicas iniciales normales presentan pocas probabilidades de tener síndrome de Cushing. Si los signos o síntomas avanzan, o si existe la sospecha de síndrome de Cushing intermitente, se puede repetir la prueba bioquímica después de 6 meses o en el momento en que se asuma la hipersecreción de cortisol.[19]

Los pacientes con pruebas bioquímicas iniciales alteradas requieren pruebas diagnósticas adicionales y debe valorarse la derivación a un endocrinólogo. Antes de continuar realizando evaluaciones, se deben descartar las causas fisiológicas de hipercortisolismo. Estas afecciones incluyen: trastornos psiquiátricos incluida la depresión, trastorno por consumo de alcohol, estrés físico, desnutrición, embarazo y tal vez, obesidad de clase III (IMC 40 o superior) o síndrome metabólico.[21][30][31][32] Deben considerarse las pruebas de embarazo en orina para descartar el embarazo, y las pruebas de glucosa pueden revelar intolerancia a la glucosa o diabetes concomitantes.

Si se obtienen resultados alterados en varias pruebas adicionales, el paciente padece síndrome de Cushing y se deben realizar pruebas para su diagnóstico diferencial.

Algorithm for diagnosis of Cushing syndrome Opens in new window[21]

Pruebas diagnósticas iniciales diferenciales

Una vez que se ha establecido el hipercortisolismo, se realizan pruebas adicionales para determinar la etiología.

La hormona adrenocorticotropa (ACTH) plasmática matutina es la prueba de elección para diferenciar el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del síndrome de Cushing independiente de ACTH (al interpretar los valores, tenga en cuenta que los ensayos difieren entre los diferentes laboratorios).[1][2][33]​

  • Los niveles no suprimidos de ACTH (>4 picomoles/L [>20 picogramos/mL]) sugieren síndrome de Cushing dependiente de la ACTH.

  • Los niveles suprimidos/bajos de ACTH (<2 picomol/L [<10 picogramos/mL]) sugieren síndrome de Cushing independiente de la ACTH.

En pacientes con niveles de ACTH en el rango intermedio, se puede considerar la medición de sulfato de deshidroepiandrosterona. El sulfato de deshidroepiandrosterona está estimulado por la ACTH, por lo que las concentraciones bajas de sulfato de deshidroepiandrosterona normales o suprimidas indican una causa suprarrenal (síndrome de Cushing independiente de la ACTH).[1]​ Unos niveles muy elevados de sulfato de deshidroepiandrosterona sugieren carcinoma corticosuprarrenal, pero no son sensibles, ni específicos.[34]

Pruebas diagnósticas diferenciales adicionales

Síndrome de Cushing dependiente de ACTH: diferenciación entre adenomas hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad de Cushing) y tumores ectópicos secretores de ACTH.

En los pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH, se realiza una resonancia magnética nuclear (IRM) hipofisaria o de silla turca para detectar un adenoma hipofisario secretor de ACTH. Se ha demostrado que una secuencia en 3D con eco de gradiente potenciada en T1 posee mayor sensibilidad que la RMN dinámica para detectar y localizar microadenomas hipofisarios en pacientes con síndrome de Cushing.[35]

Los pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH y un adenoma ≥10 mm en la RM deben proceder al tratamiento. Algunos médicos prefieren una confirmación bioquímica adicional con pruebas de supresión con dosis altas de dexametasona antes de iniciar el tratamiento quirúrgico.[36]​ El uso de pruebas de supresión con dosis altas de dexametasona está siendo sometido a debate debido a su sensibilidad y especificidad variables.[37]

Los pacientes con adenomas de 6-9 mm en la IRM deben someterse a una muestra del seno petroso inferior (IPSS) para confirmar el diagnóstico.[21]​ Los pacientes sin lesiones definitivas en la IRM también deben someterse a una IPSS.[1][2][38]​​ Aproximadamente entre el 40% y el 50% de los pacientes con enfermedad de Cushing no tienen lesiones visibles en la IRM hipofisaria/selar.[1]​ Debido al riesgo potencial para el paciente, la IPSS debe realizarse preferiblemente en un centro especializado.[21]​ El muestreo de los senos petrosos inferiores (MSPI) es la única prueba con suficiente precisión diagnóstica para diferenciar la enfermedad de Cushing de la producción de ACTH ectópica.[39]​ Los pacientes con un gradiente central/periférico en el cateterismo de senos petrosos inferiores (CSPI) >2:1 o 3:1 después de la estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH) presentan enfermedad de Cushing y pueden iniciar el tratamiento. A los pacientes sin un gradiente central/periférico en el CSPI >2:1 o 3:1 tras la estimulación con CRH se les debe estudiar en busca de una secreción ectópica de ACTH.[38]​ Esta evaluación generalmente incluye una exploración con una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis en búsqueda de un tumor secretor de ACTH. Los tumores que con más frecuencia secretan ACTH son los carcinoides bronquiales o tímicos. Otros tumores neuroendocrinos incluyen el carcinoma medular tiroideo y el cáncer de células de islotes.[2]​ Una IRM del tórax puede ser útil en casos seleccionados; en algunos pacientes se pueden considerar otras modalidades de estudios por imágenes, como la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET), la tomografía por emisión de positrones (PET) dotatada con galio-68, la PET/TC con 18F-DOPA y la exploración con octreotida.[40][41][42][43][44][45]​​ Tenga en cuenta que la PET/TC 18F-DOPA en la actualidad no está ampliamente disponible y no está aprobada en los EE. UU.

Síndrome de Cushing independiente de la ACTH

En los pacientes con síndrome de Cushing independiente de ACTH establecido, se realizan estudios por imágenes de las glándulas suprarrenales mediante TC para identificar la patología suprarrenal que causa hipercortisolismo, como un adenoma.[1][33]​​​ Varias alteraciones suprarrenales pueden producir un exceso de cortisol; sin embargo, el adenoma suprarrenal unilateral es la causa más común del síndrome de Cushing independiente de la ACTH.[1]

Se recomienda la TC de protocolo suprarrenal para diferenciar los adenomas del carcinoma suprarrenal (TC sin realce seguida de TC con contraste, según se indique).[33]​ Los adenomas suprarrenales suelen tener una atenuación inferior a 10 unidades de Hounsfield (HU) en la TC sin realce y un lavado rápido con contraste en las TC con contraste. El carcinoma de corteza suprarrenal tiene una atenuación de más de 10 HU en las exploraciones por TC sin realce y un lavado tardío del contraste.[1][2]​​ La evaluación adicional recomendada para la sospecha de carcinoma suprarrenal incluye FDG-PET/TC, TC de tórax con o sin contraste, TC de abdomen/pelvis o IRM con contraste.[18][33]​

La hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral primaria se caracteriza por nódulos con apariencia de racimos de uvas en ambas glándulas suprarrenales en la TC suprarrenal.[2]​ Las glándulas suprarrenales pueden parecer normales en la TC suprarrenal en pacientes con hiperplasia suprarrenal micronodular, o pueden parecer ligeramente hiperplásicas con micronódulos, generalmente de menos de 6 mm de diámetro.[2]

Secreción autónoma leve de cortisol (anteriormente conocida como síndrome de Cushing subclínico)

Estos pacientes tienen un adenoma suprarrenal descubierto incidentalmente que produce un exceso leve de cortisol, pero no presentan signos ni síntomas del síndrome de Cushing. El exceso leve de cortisol requiere un enfoque especializado y puede ser más difícil de diagnosticar como una función de la naturaleza inherente de la enfermedad.[46][47][48]​​​​ En pacientes con nódulos suprarrenales descubiertos incidentalmente sin características clínicas de síndrome de Cushing, se debe utilizar la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona como prueba diagnóstica inicial, ya que el cortisol libre urinario y el cortisol salival nocturno tienen una menor sensibilidad en estos pacientes.​[22][47]​​[49][50]​​​​​ Las guías de práctica clínica europeas también sugieren considerar una segunda evaluación clínica cuidadosa para verificar si se pasan por alto signos o síntomas del síndrome de Cushing y confirmar la dependencia de la ACTH con la ACTH plasmática matutina.[47]​ También se recomienda el cribado de comorbilidades que puedan ser atribuibles a un exceso leve de cortisol (diabetes de tipo 2, hipertensión, dislipidemia) para orientar el tratamiento.[47]

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