Etiología
El síndrome de Cushing puede ser causado por exposición exógena o causas endógenas, que son dependientes de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) o independientes de la ACTH. No se identificaron exposiciones específicas ni factores modificables que causen hipercortisolismo endógeno. No se conoce bien la etiología de la sobreproducción de ACTH hipofisario y la sobreproducción de cortisol del adenoma suprarrenal.
Exposición exógena
La exposición a corticosteroides exógenos es la causa más frecuente del síndrome de Cushing. Los pacientes que toman corticosteroides exógenos, por algún motivo, pueden desarrollar características del síndrome de Cushing. Cuando se suspenden las dosis altas de glucocorticosteroides, los pacientes pueden desarrollar insuficiencia suprarrenal a pesar del fenotipo clínico del síndrome de Cushing.
Síndrome de Cushing dependiente de la ACTH
Causado por enfermedades que van acompañadas de niveles altos, o inadecuadamente normales, de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y que estimulan la sobreproducción de cortisol suprarrenal. Los adenomas hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad de Cushing) y los tumores secretores de ACTH ectópica son dos formas de la enfermedad dependiente de la ACTH. La mayoría (70% a 80%) de los pacientes con síndrome de Cushing endógeno presentan adenomas hipofisarios secretores de ACTH; sin embargo, solo el 10% de todos los adenomas hipofisarios secretan un exceso de ACTH.[3][11] Los tumores secretores de ACTH ectópica son generalmente de origen broncogénico o neuroendocrino.[2] El síndrome ectópico de la hormona liberadora de corticotropina también se puede considerar en esta categoría, pero es extremadamente raro.
Los adenomas corticotropos silenciosos son inmunopositivos para la ACTH, pero se presentan clínicamente como adenomas no funcionales. Sin embargo, los adenomas de gran tamaño se convierten con escasa frecuencia en secretores de ACTH y causan la enfermedad de Cushing.[12] Se descubrió que un nuevo gen, el USP8 (proteasa ubiquitina específica 8), está frecuentemente mutado en la enfermedad de Cushing.[13]
Independiente de la ACTH
Causado por la secreción excesiva de cortisol por las glándulas suprarrenales a pesar de un nivel de ACTH suprimido. En esta categoría se incluyen los adenomas suprarrenales, la hiperplasia suprarrenal bilateral y, rara vez, el carcinoma suprarrenal. Alrededor del 10% de los pacientes con síndrome de Cushing endógeno presentan adenomas suprarrenales con una secreción no regulada de cortisol, pero solo el 5% de todos los adenomas suprarrenales desarrollan una secreción autónoma de cortisol.[3][9] Las mutaciones en la vía monofosfato de adenosina cíclica (cAMP)/proteína cinasa A son la causa de la mayoría de los casos de hipercortisolismo suprarrenal primario.[14]
Solo alrededor del 1% de los pacientes con síndrome de Cushing tienen carcinoma suprarrenal; por lo general, se presenta como una masa suprarrenal grande (>5 cm) y de crecimiento rápido. Sin embargo, la sobreproducción suprarrenal de cortisol se observa en el 50% al 60% de los carcinomas suprarrenales.[5][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Exploración computarizada del abdomen que muestra un tumor adrenocortical infiltrado en el páncreas y el riñón izquierdo, y con metástasis en el hígado, el bazo y los ganglios centralesDel BMJ Case Reports 2010; doi:10.1136/bcr.07.2009.2100 [Citation ends].
Fisiopatología
Las manifestaciones clínicas son consecuencia de la exposición excesiva del tejido al cortisol. El nivel en el que se manifiestan los síntomas se basa en gran medida, si no totalmente, en el nivel de exceso de cortisol. Los pacientes con hipercortisolismo leve a moderado generalmente presentan un fenotipo menos prominente con intolerancia a la glucosa, dislipidemia, osteopatía metabólica y aumento de peso anormal, pero son difíciles de diferenciar de otros pacientes con el síndrome metabólico. A medida que el hipercortisolismo aumenta, las características físicas empeoran con desarrollo de estrías, almohadillas de grasa supraclaviculares y debilidad muscular proximal. La secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) ectópica de los tumores neuroendocrinos puede manifestarse como casos más graves con la presentación abrupta de síntomas y niveles muy elevados de cortisol y de ACTH. Estos pacientes también pueden tener debilidad muscular y pérdida de peso graves.
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