Etiología
La infección por dengue es causada por 4 serotipos del virus del dengue antigénicamente distintos: DENV-1, DENV-2, DENV-3, y DENV-4. Son virus de ARN que pertenecen al género Flavivirus y a la familia Flaviviridae, que también incluye el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, el virus del Zika y el virus de la encefalitis de San Luis.[1]
En el 48% de los brotes se ha informado de coinfección con más de un serotipo. El serotipo DENV-2 fue el predominante en los focos previos al año 2000, el DENV-3 el predominante entre 2000 y 2009, y el DENV-1 el serotipo predominante después de 2010.[18] El serotipo DENV-2 fue el más prevalente en el Sudeste Asiático, representando el 41% de los casos, seguido del DENV-1 (22%), DENV-3 (15%) y DENV-4 (6%).[19] Los 4 subtipos tienen la capacidad de causar enfermedad grave; sin embargo, hay evidencias de que determinados serotipos pueden aumentar el riesgo de infección grave.[20]
El principal vector de la propagación de la infección es el mosquito Aedes aegypti, un mosquito altamente domesticado que pica durante el día (más activo al anochecer y al amanecer). Sin embargo, otra especie, Aedes albopictus, también es responsable de la propagación del virus del dengue. Aunque el mosquito es de origen asiático, ahora se ha propagado a África, Europa y Estados Unidos. Los viajes internacionales y el transporte de mercancías han ayudado a la propagación del vector y del virus, con lo cual el dengue se ha convertido en una infección mundial.[1] El mosquito Aedes es también un vector de los virus del Zika y de chikunguña.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: El mosquito Aedes aegypti, que propaga el virus del dengueDe la colección de N. Samarasinghe, Departamento de Zoología, Universidad de Peradeniya, Sri Lanka [Citation ends].
La evolución, adaptación y virulencia cambiante del virus del dengue se ha dado con el correr de los siglos. No hay evidencia clara sobre el origen del virus; sin embargo, se cree que viene de África o de Asia. Se ha reportado que algunos serotipos tienen ciclos selváticos (es decir, parte de la vida del agente patógeno transcurre entre animales salvajes y el vector), pero esencialmente es un virus humano.[17] El virus tiene un ciclo de desarrollo en el recubrimiento de las células epiteliales del intestino medio del mosquito antes de su transmisión a los seres humanos.[21]
Se produce una variación genética considerable dentro de cada serotipo viral, con lo cual se forman genotipos filogenéticamente distintos. El virión consiste en 3 proteínas estructurales más una envoltura de lipoproteína y 7 proteínas no estructurales, de las cuales la proteína no estructural 1 (NS1) tiene importancia diagnóstica y patológica. La infección con cualquier serotipo confiere una inmunidad de por vida a ese serotipo específico; sin embargo, la protección cruzada a los otros serotipos dura únicamente algunos meses.[1][2][22] Algunos estudios han demostrado que una infección con los serotipos DENV-1 o DENV-2 puede dar como resultado una infección más grave.[23][24]
Además de la transmisión de la enfermedad a través de mosquitos, el virus del dengue también puede transmitirse a través de los hemoderivados, la exposición mucocutánea o la lesión por pinchazo de aguja.[25][26] Un estudio estima que la transmisibilidad del dengue a través de los hemoderivados es de alrededor del 37%.[27]
Fisiopatología
La patogénesis está vinculada a la respuesta inmunitaria del huésped, que se activa por la infección con el virus del dengue.[28] La infección primaria generalmente es benigna; sin embargo, la infección secundaria con un serotipo diferente o infecciones múltiples con serotipos diferentes pueden causar una infección grave que se puede clasificar como dengue hemorrágico (DH) o síndrome de shock por dengue (SCD), en función de los signos clínicos. El periodo de incubación es de 4 a 10 días.
Los anticuerpos no neutralizantes, de reactividad cruzada producidos por una infección primaria previa participan en el fenómeno de amplificación dependiente de anticuerpos (ADA), que causa una carga vírica fuerte. Las células de la línea monocito-macrófago son los sitios de replicación viral más importantes, pero el virus puede infectar otros tejidos del cuerpo como el hígado, el cerebro, el páncreas y el corazón.[29][30][31]
En la patogénesis participan las células dendríticas que presentan el antígeno, la respuesta inmunitaria humoral y la respuesta inmunitaria mediada por células. La proliferación de células T de memoria y la producción de citocinas proinflamatorias conduce a la disfunción de las células endoteliales vasculares, lo cual da como resultado una extravasación de plasma. Hay una mayor concentración de citocinas como interferón gamma y factor de necrosis tumoral (FNT) alfa e interleucina-10, así como una disminución del nivel de óxido nítrico y algunos factores de complemento. La NS1 es moduladora de la vía de los complementos y juega un rol importante en los niveles bajos de factores de complemento.[29][32] Los anticuerpos de reacción cruzada específicos posteriores a la infección, así como las células T CD4+ y CD8+, permanecen en el cuerpo durante años.[2]
La fuga vascular es el sello distintivo del DH y del SCD y causa un aumento en el hematocrito, hipoalbuminemia y el desarrollo de derrames pleurales o ascitis. Los datos preliminares sugieren que la disfunción temporal de la capa de glucocálix endotelial conduce a la fuga vascular.[33] También hay una tendencia hacia hemorragias relacionadas con trombocitopenia grave y trastornos de la coagulación.[1][29]
En una infección grave, la pérdida de líquido intravascular conduce a una hipoperfusión tisular, lo cual da como resultado una acidosis láctica, hipoglucemia, hipocalcemia y, finalmente, disfunción multiorgánica.[1] También se puede dar una disfunción multiorgánica que incluye miocarditis, encefalopatía y necrosis de las células hepáticas como resultado del daño directo del virus en los tejidos y su posterior inflamación.[1][30][31]
Los bebés pueden desarrollar una infección grave por dengue durante una infección primaria (que generalmente es benigna) debido a la transferencia transplacentaria de los anticuerpos maternos de una madre inmune, lo cual subsecuentemente amplifica la respuesta inmunitaria del bebé a la infección primaria.[29]
Es posible la coinfección con el virus Chikungunya o Zika (o ambos).[34][35] La coinfección con la malaria también es posible y los pacientes coinfectados de malaria pueden desarrollar malaria grave o dengue grave con complicaciones hemorrágicas.[36][37]
El polimorfismo TNF-alfa (-308) se ha relacionado con la susceptibilidad al dengue.[38][39]
Clasificación
Organización Mundial de la Salud (OMS): definición de caso (2009)[2]
La definición de casos de dengue 1997 (que figura más abajo) es limitada en cuanto a su complejidad y aplicabilidad. Esta limitación ha dado lugar a una nueva clasificación de la OMS, en la que se determina la gravedad del dengue en función de las siguientes categorías: dengue sin signos de alarma, dengue con signos de alarma y dengue grave. Si bien la OMS sigue apoyando ambas definiciones de casos, se observa una tendencia a utilizar la definición de casos de 2009 por su facilidad de uso. En un estudio se determinó que la clasificación revisada ofrecía grandes posibilidades respecto del manejo y la vigilancia de casos de dengue, y que era más sensible que la definición de casos de 1997 para el reconocimiento oportuno de la enfermedad.[3]
Dengue sin signos de alarma:
Fiebre y 2 de los siguientes síntomas:
Náuseas o vómitos.
Erupción
Dolores y molestias
Leucopenia
Prueba de torniquete positiva.
Dengue con signos de alarma:
Dengue (según la definición anterior) con cualquiera de las siguientes características:
Dolor abdominal o abdomen doloroso a la palpación
Vómitos persistentes
Acumulación de líquido (p. ej., ascitis, derrame pleural) del punto de vista clínico
Sangrado mucoso
Letargo o inquietud
Agrandamiento hepático >2 cm
Laboratorio: aumento del hematocrito, concurrente con una rápida disminución del recuento de plaquetas.
Los signos de alerta requieren observación e intervención médica estrictas.
Dengue grave:
Dengue con al menos una de las siguientes características:
Extravasación grave de plasma acompañada de shock (síndrome de shock por dengue) o acumulación de líquido con dificultad respiratoria
Sangrado grave (según evaluación por un clínico)
Afectación grave de un órgano (es decir, niveles de aspartato transaminasa [AST] o alanina transaminasa [ALT] de 1000 o superiores, alteración de la consciencia, disfunción orgánica).
Organización Mundial de la Salud (OMS): definición de caso (1997)[2]
La clasificación tradicional se divide en dengue, dengue hemorrágico y síndrome de shock por dengue.
Dengue:
Definido por la presencia de fiebre y 2 o más de los siguientes síntomas (sin ajustarse a la definición de casos de dengue hemorrágico):
Dolor ocular o retroorbitario
Cefalea
Erupción
Mialgia
Artralgia
Leucopenia
Manifestaciones hemorrágicas (p. ej., prueba de torniquete positiva; petequias; púrpura/equimosis; epistaxis; sangrado de las encías; sangre en vómitos, orina o heces; sangrado vaginal).
Dengue hemorrágico (DH):
Fiebre que dura de 2 a 7 días
Evidencia de manifestación hemorrágica o una prueba de torniquete positiva
Trombocitopenia
Evidencia de extravasación de plasma, demostrada por hemoconcentración, derrame pleural o ascitis.
Síndrome de shock por dengue (SSD):
Incluye todos los criterios del DH, más insuficiencia circulatoria, demostrada por los siguientes síntomas:
Pulso rápido y débil, y pinzamiento de la tensión diferencial, o
Hipotensión específica de la edad, piel fría y húmeda, e inquietud.
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