Etiologia

As causas publicadas de nefrite intersticial aguda (NIA) são diversas e podem ser agrupadas em medicamentos, doenças autoimunes sistêmicas e infecções.[1][3][4]​​​ A nefrite intersticial aguda induzida por medicamentos é o tipo mais comum, e mais de 250 medicamentos já foram envolvidos.[8][10][11]​​ A NIA induzida por medicamentos representa mais de 70% dos casos de NIA em países desenvolvidos.[4] A polimedicação significa que pode não estar claro qual medicamento é responsável em alguns pacientes. Os medicamentos mais comuns implicados na NIA incluem:[1][3][8][12][13]

  • Antibióticos: praticamente todas as penicilinas e cefalosporinas, bem como muitas sulfonamidas, rifampicina e algumas fluoroquinolonas

  • Inibidores da bomba de prótons

  • Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (praticamente todos): desencadeiam uma reação única que consiste em NIA com uma síndrome nefrótica simultânea

  • Inibidores de checkpoints imunológicos, incluindo agentes de anticorpos monoclonais que têm como alvo a proteína 1 de morte programada (PD)-1, como pembrolizumabe, nivolumabe e cemiplimabe; agentes de PD-L1 como atezolizumabe, avelumabe e durvalumabe; e inibidores do antígeno associado ao linfócito T citotóxico (CTLA)-4, como ipilimumabe e tremelimumabe

  • Diuréticos (várias classes)

  • Antagonista H2: cimetidina e ranitidina

  • Outras medicações: alopurinol, fenindiona, fenitoína, sulfadiazina, mesalazina e varfarina.

A NIA associada a infecções representa até 40% a 50% dos casos nos países em desenvolvimento.[4] Infecções bacterianas, micobacterianas, virais, fúngicas, por rickettsias e parasitárias podem causar NIA.[1] Os pacientes com HIV são vulneráveis à NIA por vários mecanismos, entre eles: hipersensibilidade a medicamento antirretrovirais; dano túbulo-intersticial direto causado por medicamentos antirretrovirais; infecções como tuberculose, cryptococcus, cândida ou vírus; e síndromes imunológicas.[4]

A NIA também pode ocorrer no contexto de doenças inflamatórias, como sarcoidose, síndrome de Sjögren, síndrome relacionada a imunoglobulina G4 (IgG4) ou lúpus eritematoso sistêmico (LES).[4] Pode ocorrer como parte da síndrome da nefrite túbulo-intersticial com uveíte (TINU).[14] Em alguns pacientes, não há causa perceptível.

Fisiopatologia

A lesão iniciada por antígeno e mediada por células está envolvida na patogênese da NIA.[1][15]​ A NIA induzida por medicamentos é uma reação de hipersensibilidade medicamentosa.[4][10]​ A biópsia renal revela um edema intersticial e um infiltrado inflamatório com números variáveis de eosinófilos, linfócitos, mastócitos e plasmócitos.[1][11][16]​ Geralmente, essas células inflamatórias entram nos túbulos e causam lesão tubular, um fenômeno chamado "tubulite". Se houver presença de síndrome nefrótica, como NIA causada por AINEs, o padrão será geralmente doença de lesão mínima, embora também tenha sido relatada nefropatia membranosa.

Várias características apontam para o envolvimento de um mecanismo de hipersensibilidade alérgica.

  • Apenas uma proporção pequena dos pacientes que recebem os medicamentos desencadeantes desenvolve a reação, um padrão clássico para alergias medicamentosas.

  • A presença de rash, eosinofilia, eosinofilúria e eosinófilos no espécime de biópsia renal sugere um mecanismo alérgico.

  • Alguns pacientes apresentam níveis elevados de IgE em circulação e células que contêm IgE que reagem ao medicamento desencadeante.

  • Alguns pacientes apresentam recorrência da doença quando é reintroduzido um medicamento desencadeante igual ou similar.

  • As células CD4+T, isoladas do sangue periférico de pacientes com NIA, podem ser ativadas ex-vivo após a reintrodução com o medicamento causador.[17]

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