Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

CONTÍNUA

sem HIV

1ª linha – terapia antifúngica

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CONTÍNUA
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sem HIV
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doença pulmonar focal leve a moderada
1ª linha – 

terapia antifúngica

Não há estudos randomizados para tratamento da criptococose pulmonar.[35] As opções de tratamento são baseadas em diretrizes globais e dos EUA.[35][60][67]

O fluconazol oral é o tratamento antifúngico de primeira escolha para doença pulmonar focal leve a moderada causada por Cryptococcus neoformans, e criptococomas pequenos e únicos causados por Cryptococcus variante gattii.[35][60][67]​​​​​ A duração da terapia é normalmente de 6 a 12 meses e é orientada pela resolução dos sintomas.[35][60][67] O acompanhamento por 1 ano é recomendado porque a criptococose pulmonar pode se disseminar.[60] O fluconazol é recomendado tanto para receptores não transplantados quanto para receptores de transplante.[67]

Se o fluconazol não for uma opção, itraconazol, voriconazol ou posaconazol podem ser administrados por 6 a 12 meses.[60][67] Se a terapia com antifúngico azólico for contraindicada, discuta as opções de tratamento com um especialista em doenças infecciosas.[67]

Geralmente, o fluconazol é bem tolerado. Embora tenha sido relatada uma resistência do C neoformans ao fluconazol, ela é rara em alguns países, como nos EUA, e os testes de suscetibilidade não são rotineiramente recomendados, a menos que haja recidiva ou falha do tratamento.[64][67][68]

Os antifúngicos azólicos devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade; eles só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.​[66]​ Se a terapia com antifúngico azólico for contraindicada, discuta as opções de tratamento com um especialista em doenças infecciosas. Em gestantes sem evidência de doença do sistema nervoso central (SNC) ou infecção disseminada e sem sintomas significativos, pode-se considerar o monitoramento cuidadoso e o adiamento da terapia antifúngica até depois da gestação.[67] As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar.

Pacientes imunossuprimidos com criptococose pulmonar devem ser submetidos a uma punção lombar para descartar doença assintomática do SNC. A punção lombar deve ser considerada para pacientes imunocompetentes.[67]

Opções primárias

fluconazol: 400 mg por via oral uma vez ao dia

Opções secundárias

itraconazol: 200 mg por via oral duas vezes ao dia

ou

voriconazol: 200 mg por via oral duas vezes ao dia

ou

posaconazol: 400 mg por via oral (suspensão) duas vezes ao dia

Considerar – cirurgia

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CONTÍNUA
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sem HIV
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doença pulmonar focal leve a moderada
Considerar – 

cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A cirurgia deve ser considerada para pacientes com lesões pulmonares persistentes ou refratárias, e pode auxiliar no diagnóstico de anormalidades radiográficas persistentes.[60][67]

1ª linha – terapia de indução antifúngica

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CONTÍNUA
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sem HIV
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não receptor de transplante de órgãos: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou alto título de CrAg sérico
1ª linha – 

terapia de indução antifúngica

Título de antígeno polissacarídeo criptocócico (CrAg) ≥1:512 indica alta carga fúngica e requer tratamento intensivo.[67] Pacientes com meningite criptocócica sem HIV ou história de transplante de órgão sólido são uma população heterogênea, incluindo pessoas imunocompetentes saudáveis, bem como pessoas com outros comprometimentos imunológicos (por exemplo, câncer, cirrose, doença do tecido conjuntivo e uso prolongado de corticosteroides).[35][67]​ Os esquemas de tratamento e a duração são adaptados às necessidades individuais.​[35][67]​​​​

As diretrizes dos EUA recomendam terapia de indução com anfotericina B desoxicolato associada a flucitosina.[67] A terapia de indução geralmente é administrada por pelo menos 4 semanas. O período de indução pode ser reduzido para 2 semanas em pacientes que foram diagnosticados precocemente, tiveram uma excelente resposta à terapia de indução e não apresentaram nenhuma comorbidade não controlada ou comprometimento imunológico.[67] Um total de 6 semanas de terapia de indução pode ser administrado a pacientes com complicações neurológicas.[67] A punção lombar é realizada após 2 semanas de tratamento; pacientes com líquido cefalorraquidiano (LCR) persistentemente positivo podem necessitar de um período de indução mais longo.[67] Os esquemas de indução para o Cryptococcus variante gattii são os mesmos que para o C neoformans.[67]

Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B são usadas se o paciente não tolerar a anfotericina B desoxicolato.[67] Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B podem ser usadas nas 2 semanas seguintes do período de indução se ocorrer toxicidade com anfotericina B desoxicolato.[67]

Foi demonstrado que a flucitosina é um forte preditor independente de esterilização do LCR em 2 semanas em pessoas com doença do sistema nervoso central.​[64]​ Entretanto, a redução da contagem plaquetária ou de neutrófilos exclui o uso da flucitosina.[60] Se a terapia de indução não incluir flucitosina, considere a monoterapia com anfotericina B lipossomal, complexo lipídico de anfotericina B ou anfotericina B desoxicolato por pelo menos 4 a 6 semanas.[67]

A função renal deve ser monitorada quando se administram ciclos >2 semanas de anfotericina B e flucitosina, com ajuste adequado da dosagem (monitorar a flucitosina sérica 2 horas após a dose tendo o paciente recebido pelo menos 3 a 5 doses, níveis ideais: 25-100 mg/L). Caso não seja possível determinar os níveis de flucitosina, podem ser feitos hemogramas com frequência (isto é, pelo menos duas vezes por semana) para detectar citopenia. Hepatotoxicidade e toxicidades gastrointestinais também devem ser monitoradas em pacientes recebendo flucitosina.[20]

Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B são preferenciais à anfotericina B desoxicolato, quando disponíveis, porque são eficazes para criptococose e apresentam menor toxicidade.[62]​ A anfotericina B desoxicolato está associada a comprometimento renal, acidose tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia e anemia.[63]

A flucitosina deve ser evitada no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade; ela só deve ser usada durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.​[66]​ A consideração do uso de flucitosina deve ser limitada ao terceiro trimestre.

Opções primárias

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

--E--

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia

Opções secundárias

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

associado a – terapia de consolidação antifúngica

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CONTÍNUA
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sem HIV
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não receptor de transplante de órgãos: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou alto título de CrAg sérico
associado a – 

terapia de consolidação antifúngica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de consolidação é feita com fluconazol oral.​[35][67]​​​ Os esquemas de consolidação para o Cryptococcus variante gattii são os mesmos que para o C neoformans.[67]

A fase de consolidação do tratamento recomendada é de 8 semanas.[67] Após 8 semanas, o paciente deve fazer a troca para fluconazol em doses baixas como terapia de manutenção de longa duração.[67]

Os antifúngicos azólicos devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade, e só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[66]​ Se a terapia com antifúngico azólico for contraindicada, discuta as opções de tratamento com um especialista em doenças infecciosas. As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar.

Opções primárias

fluconazol: 400-800 mg por via oral uma vez ao dia

Mais

associado a – terapia de manutenção antifúngica

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CONTÍNUA
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sem HIV
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não receptor de transplante de órgãos: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou alto título de CrAg sérico
associado a – 

terapia de manutenção antifúngica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Depois de uma terapia de indução e terapia de consolidação bem-sucedidas (isto é, melhora clínica e cultura do líquido cefalorraquidiano negativa após repetir a punção lombar), a terapia de manutenção antifúngica com fluconazol oral pode ser mantida por, pelo menos, 6 a 12 meses.[67]​ Os esquemas de manutenção para o Cryptococcus variante gattii são os mesmos que para o C neoformans.[67]

Uma vez que antifúngicos azólicos devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, devido ao risco de teratogenicidade, e usados durante a gestação somente se os benefícios superarem os riscos, a terapia de manutenção com fluconazol só deve ser iniciada após o parto.​[66]​ As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar.

Opções primárias

fluconazol: 200 mg por via oral uma vez ao dia

Considerar – drenagem lombar

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CONTÍNUA
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sem HIV
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não receptor de transplante de órgãos: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou alto título de CrAg sérico
Considerar – 

drenagem lombar

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A pressão intracraniana (PIC) elevada, definida como uma pressão de abertura de >20 cm H₂O, medida com o paciente na posição de decúbito lateral, ocorre em até 80% dos pacientes com meningite criptocócica e, quando não controlada, está associada a uma resposta clínica mais desfavorável.[23]​​[51][52][53]​ Faltam dados sobre o manejo da PIC elevada em pessoas sem HIV que têm meningite criptocócica; as recomendações de manejo são extrapoladas do tratamento de pessoas com HIV.[67]

A punção lombar terapêutica pode ser usada para reduzir a PIC elevada e foi associada a uma melhora relativa de 69% na sobrevida, independentemente da PIC inicial.[75]

A PIC elevada deve ser reduzida em todos os pacientes que manifestarem confusão, visão turva, papiledema, clônus de membro inferior ou outros sinais neurológicos de PIC elevada.[20]

A principal intervenção para a redução da PIC elevada é a drenagem lombar percutânea.[12][25]​ Os deficits neurológicos focais são incomuns na criptococose e devem incitar a realização de imagens radiográficas do cérebro para descartar a presença de uma lesão com efeito de massa. Deve-se realizar uma drenagem lombar suficiente para atingir uma pressão de fechamento de ≤20 cm H₂O ou 50% da pressão de abertura inicial.[20] Inicialmente, os pacientes devem ser submetidos a PLs diárias a fim de estabilizar as pressões de abertura dentro da faixa normal e melhorar os sinais e sintomas.

Se a hipertensão intracraniana ou os sinais e sintomas de edema cerebral persistirem após repetição da PL, deve-se considerar uma drenagem lombar ou um shunt ventriculoperitoneal.[20][67]

Considerar – cirurgia

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CONTÍNUA
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sem HIV
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não receptor de transplante de órgãos: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou alto título de CrAg sérico
Considerar – 

cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Deve-se considerar cirurgia para pacientes com lesões pulmonares, ósseas ou no sistema nervoso central que sejam persistentes ou refratárias.[60][67]

1ª linha – terapia de indução antifúngica

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CONTÍNUA
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sem HIV
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receptor de transplante de órgão sólido: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou doença disseminada
1ª linha – 

terapia de indução antifúngica

O tratamento de indução é realizado com anfotericina B lipossomal ou complexo lipídico de anfotericina B associado a flucitosina por pelo menos 2 semanas.[67]​ Os esquemas de indução para o Cryptococcus variante gattii são os mesmos que para o C neoformans.[67]

A anfotericina B desoxicolato não é recomendada como terapia de primeira linha devido à maior frequência de comprometimento renal em receptores de transplante e ao risco associado de nefrotoxicidade.[67] A anfotericina B desoxicolato está associada a comprometimento renal, acidose tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia e anemia.[63]

Foi demonstrado que a flucitosina é um forte preditor independente de esterilização do líquido cefalorraquidiano (LCR) em 2 semanas em pessoas com doença do sistema nervoso central.[64]​ Entretanto, a redução da contagem plaquetária ou de neutrófilos exclui o uso da flucitosina.[60]​ Se a terapia de indução não incluir flucitosina, considere a monoterapia com anfotericina B lipossomal ou complexo lipídico de anfotericina B por pelo menos 4 a 6 semanas.[67]

As doses de medicamento antifúngico devem ser cuidadosamente monitoradas e as interações medicamentosas com imunossupressores devem ser consideradas.[67]

Pacientes com cultura do LCR inicial positiva devem passar por uma nova punção lombar após 2 semanas, ou antes, caso haja preocupações sobre falha do tratamento ou aumento da pressão intracraniana.[67] A mediana de tempo para cultura negativa do LCR após o início do tratamento é de 10 dias.[69]

A flucitosina deve ser evitada no primeiro trimestre de gestação, devido ao risco de teratogenicidade, e só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[66]​ A consideração do uso de flucitosina deve ser limitada ao terceiro trimestre.

Opções primárias

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

--E--

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia

Opções secundárias

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

associado a – terapia de consolidação antifúngica

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CONTÍNUA
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sem HIV
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receptor de transplante de órgão sólido: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou doença disseminada
associado a – 

terapia de consolidação antifúngica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de indução é seguida por terapia de consolidação com fluconazol por 8 semanas.[67]​ Os esquemas de consolidação para o Cryptococcus variante gattii são os mesmos que para o C neoformans.[67]

Os antifúngicos azólicos devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade, e só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[66]​ Se a terapia com antifúngico azólico for contraindicada, discuta as opções de tratamento com um especialista em doenças infecciosas. As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar.

Opções primárias

fluconazol: 400-800 mg por via oral uma vez ao dia

associado a – terapia de manutenção antifúngica

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CONTÍNUA
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sem HIV
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receptor de transplante de órgão sólido: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou doença disseminada
associado a – 

terapia de manutenção antifúngica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de manutenção com fluconazol é administrada por pelo menos 6 a 12 meses.[67] Os esquemas de manutenção para o Cryptococcus variante gattii são os mesmos que para o C neoformans.[67]

Uma vez que antifúngicos azólicos devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, devido ao risco de teratogenicidade, e usados durante a gestação somente se os benefícios superarem os riscos, a terapia de manutenção com fluconazol só deve ser iniciada após o parto.[66] As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar.

Opções primárias

fluconazol: 200-400 mg por via oral uma vez ao dia

associado a – revisar medicamentos imunossupressores

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CONTÍNUA
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sem HIV
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receptor de transplante de órgão sólido: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou doença disseminada
associado a – 

revisar medicamentos imunossupressores

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Revise os medicamentos imunossupressores do paciente. Os imunossupressores devem ser reduzidos gradualmente ou sequencialmente; considere reduzir a dose de corticosteroide primeiro.[67] A retirada abrupta pode precipitar a síndrome inflamatória da reconstituição imune ou rejeição de órgãos.[67]

Considerar – drenagem lombar

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CONTÍNUA
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sem HIV
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receptor de transplante de órgão sólido: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou doença disseminada
Considerar – 

drenagem lombar

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A pressão intracraniana (PIC) elevada, definida como uma pressão de abertura de >20 cm H₂O, medida com o paciente na posição de decúbito lateral, ocorre em até 80% dos pacientes com meningite criptocócica e, quando não controlada, está associada a uma resposta clínica mais desfavorável.[23]​​[51][52][53]​ Faltam dados sobre o manejo da PIC elevada em pessoas sem HIV que têm meningite criptocócica; as recomendações de manejo são extrapoladas do tratamento de pessoas com HIV.[67]

A punção lombar terapêutica pode ser usada para reduzir a PIC elevada e foi associada a uma melhora relativa de 69% na sobrevida, independentemente da PIC inicial.[75]

A PIC elevada deve ser reduzida em todos os pacientes que manifestarem confusão, visão turva, papiledema, clônus de membro inferior ou outros sinais neurológicos de PIC elevada.[20]

A principal intervenção para a redução da PIC elevada é a drenagem lombar percutânea.[12][25]​ Os deficits neurológicos focais são incomuns na criptococose e devem incitar a realização de imagens radiográficas do cérebro para descartar a presença de uma lesão com efeito de massa. Deve-se realizar uma drenagem lombar suficiente para atingir uma pressão de fechamento de ≤20 cm H₂O ou 50% da pressão de abertura inicial.[20] Inicialmente, os pacientes devem ser submetidos a PLs diárias a fim de estabilizar as pressões de abertura dentro da faixa normal e melhorar os sinais e sintomas.

Se a hipertensão intracraniana ou os sinais e sintomas de edema cerebral persistirem após repetição da PL, deve-se considerar uma drenagem lombar ou um shunt ventriculoperitoneal.[20][67]

Considerar – cirurgia

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CONTÍNUA
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sem HIV
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receptor de transplante de órgão sólido: doença do SNC ou doença pulmonar grave ou doença disseminada
Considerar – 

cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Deve-se considerar cirurgia para pacientes com lesões pulmonares, ósseas ou no sistema nervoso central que sejam persistentes ou refratárias.[60][67]

com vírus da imunodeficiência humana (HIV)

1ª linha – terapia antifúngica

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CONTÍNUA
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com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
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antigenemia assintomática isolada com baixos títulos de CrAg sérico
1ª linha – 

terapia antifúngica

Todas as pessoas com HIV, incluindo aquelas assintomáticas, necessitam de tratamento devido ao alto risco de infecção disseminada ou do sistema nervoso central (SNC).[67][70]

Pacientes assintomáticos com líquido cefalorraquidiano (LCR) normal e baixos títulos de antígeno polissacarídeo criptocócico sérico (CrAg) (isto é, <1:640 por ensaio de fluxo lateral [LFA] e <1:160 por ensaio imunoenzimático [EIE] ou aglutinação em látex) devem ser tratados com um antifúngico por um total de 6 meses combinado com terapia antirretroviral (TAR).[20]

Em geral, o fluconazol oral é o tratamento antifúngico de primeira escolha nesses pacientes. Doses mais altas são usadas nas primeiras 12 semanas de tratamento.[20]

A coleta de amostra de LCR em pacientes totalmente assintomáticos com antigenemia criptocócica isolada é orientada pelo título de CrAg e pelo risco de doença criptocócica (por exemplo, pacientes com imunossupressão avançada que não estejam tomando TAR estariam em maior risco). Pacientes de menor risco, assintomáticos, com título de CrAg sérico ≤1:80 por LFA (ou <1:20 por EIE ou aglutinação em látex) podem ser tratados sem punção lombar. Todos os pacientes sintomáticos devem ser submetidos à coleta de amostra do LCR para descartar doença do SNC.[20]

Os antifúngicos azólicos devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade, e só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[20][66]​ As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar. Se a terapia com antifúngicos azólicos for contraindicada (por exemplo, em caso de gestação), recomenda-se a anfotericina B com ou sem flucitosina.

Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B são preferenciais à anfotericina B desoxicolato, quando disponíveis, porque são eficazes para criptococose e apresentam menor toxicidade.[20][62]​ A anfotericina B desoxicolato está associada a comprometimento renal, acidose tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia e anemia.[63]

Opções primárias

fluconazol: 800-1200 mg por via oral uma vez ao dia por 2 semanas, seguidos por 400-800 mg uma vez ao dia por 10 semanas e, em seguida, 200 mg uma vez ao dia por um total de 6 meses

Opções secundárias

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

--E--

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia

associado a – terapia antirretroviral (TAR)

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CONTÍNUA
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com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
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antigenemia assintomática isolada com baixos títulos de CrAg sérico
associado a – 

terapia antirretroviral (TAR)

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia antifúngica deve ser combinada com TAR. O momento ideal para iniciar a TAR em pacientes com doença não relacionada ao sistema nervoso central não está claro. As diretrizes dos EUA sugerem um atraso no início da TAR por 2 semanas após o início da terapia antifúngica.[20]

Consulte HIV em adultos.

1ª linha – terapia antifúngica

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CONTÍNUA
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com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
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infiltrados pulmonares focais não relacionados ao SNC com sintomas leves e CrAg sérico negativo
1ª linha – 

terapia antifúngica

Para pacientes com sintomas leves e infiltrados pulmonares focais, o tratamento com um antifúngico associado a terapia antirretroviral (TAR) é apropriado.[20] Todos os pacientes devem ter o líquido cefalorraquidiano coletado para descartar doença do sistema nervoso central (SNC).[20]

O fluconazol oral é o tratamento antifúngico de primeira escolha nesses pacientes. As diretrizes dos EUA recomendam tratamento oral com fluconazol na mesma dose por 6 a 12 meses, com duração orientada pela resolução dos sintomas.[20] Outras diretrizes podem ser diferentes. Por exemplo, as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendam que a doença não meníngea localizada seja tratada com fluconazol por 2 semanas em uma dose mais alta do que por 8 semanas em uma dose mais baixa, seguida por terapia de manutenção.[23]

O fluconazol pode ser descontinuado de acordo com a resposta à TAR (isto é, contagens de CD4 ≥100 células/microlitro, cargas virais indetectáveis na TAR, mínimo de 1 ano de terapia de manutenção crônica com antifúngico azólico após o tratamento bem-sucedido da criptococose).[20]

Os antifúngicos azólicos devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade; eles só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[20][66]​ As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar. Se a terapia com antifúngicos azólicos for contraindicada (por exemplo, em caso de gestação), recomenda-se a anfotericina B com ou sem flucitosina.

Em caso de falha do tratamento (ausência de melhora clínica após 2 semanas de terapia ou recidiva após resposta clínica inicial), todos os pacientes tratados inicialmente com monoterapia de fluconazol devem ter sua terapia alterada para anfotericina B intravenosa, com ou sem flucitosina oral, até que seja alcançada resposta clínica.[20] A flucitosina deve ser evitada durante o primeiro e segundo trimestres de gravidez devido ao risco de teratogenicidade, e só deve ser usada durante a gravidez se os benefícios superarem os riscos.[20]

Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B são preferenciais à anfotericina B desoxicolato, quando disponíveis, porque são eficazes para criptococose e apresentam menor toxicidade.[20][62]​ A anfotericina B desoxicolato está associada a comprometimento renal, acidose tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia e anemia.[63]

Opções primárias

fluconazol: 400 mg por via oral uma vez ao dia por 6-12 meses

Opções secundárias

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia

--E--

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia

associado a – terapia antirretroviral (TAR)

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CONTÍNUA
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com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
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infiltrados pulmonares focais não relacionados ao SNC com sintomas leves e CrAg sérico negativo
associado a – 

terapia antirretroviral (TAR)

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia antifúngica deve ser combinada com TAR. O momento ideal para iniciar a TAR em pacientes com doença não relacionada ao sistema nervoso central não está claro. As diretrizes dos EUA sugerem um atraso no início da TAR por 2 semanas após o início da terapia antifúngica.[20]

Consulte HIV em adultos.

Considerar – cirurgia

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CONTÍNUA
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com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
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infiltrados pulmonares focais não relacionados ao SNC com sintomas leves e CrAg sérico negativo
Considerar – 

cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Deve-se considerar cirurgia para pacientes com lesões pulmonares, ósseas ou no sistema nervoso central que sejam persistentes ou refratárias.[60][67]

1ª linha – terapia de indução antifúngica

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CONTÍNUA
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com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
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Doença do SNC e/ou disseminada; doença extrapulmonar não relacionada ao SNC, doença pulmonar difusa ou sintomas não relacionados ao SNC com LCR normal e altos títulos de CrAg sérico
1ª linha – 

terapia de indução antifúngica

Todas as pessoas com HIV necessitam de tratamento devido ao alto risco de infecção disseminada ou do sistema nervoso central (SNC).[67][70]​​ Pacientes assintomáticos com altos títulos de antígeno polissacarídeo criptocócico sérico (CrAg) (isto é, ≥1:640 por ensaio de fluxo lateral ou >1:160 por ensaio imunoenzimático ou aglutinação em látex) devem receber o mesmo tratamento que pacientes com doença do SNC, devido ao aumento do risco de mortalidade e envolvimento do SNC.[20]

De acordo com as diretrizes dos EUA, o esquema de indução de primeira escolha é de 2 semanas de anfotericina B lipossomal intravenosa associada a flucitosina oral.[20] A anfotericina B desoxicolato pode ser usada como uma formulação alternativa se o risco de disfunção renal for baixo ou se o custo for proibitivo.[20][62]

Os esquemas de indução alternativos recomendados pelas diretrizes dos EUA são 2 semanas de complexo lipídico de anfotericina B intravenoso associado a flucitosina oral, ou 1 semana de anfotericina B desoxicolato associada a flucitosina oral, seguida de 1 semana de fluconazol oral.[20]

Para pacientes em ambientes com recursos limitados, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda um esquema de indução que consiste em uma única dose alta de anfotericina B lipossomal combinada com 14 dias de flucitosina e fluconazol.[23] Um esquema alternativo recomendado pela OMS (quando a anfotericina B lipossomal não estiver disponível) é 1 semana de anfotericina B desoxicolato e flucitosina seguida por 1 semana de fluconazol.​[23]​​[71] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​ As diretrizes da OMS observam que os esquemas contendo flucitosina são superiores e devem ser usados sempre que possível.[23]

A flucitosina mostrou ser um forte preditor independente da esterilização do líquido cefalorraquidiano (LCR) em 2 semanas, tanto em pessoas com HIV quanto na população total de pacientes.[12][64]​​ A redução da contagem plaquetária ou de neutrófilos impossibilita o uso da flucitosina.[60]

A função renal deve ser monitorada quando se administram ciclos >2 semanas de anfotericina B e flucitosina, com ajuste adequado da dosagem (monitorar a flucitosina sérica 2 horas após a dose tendo o paciente recebido pelo menos 3 a 5 doses, níveis ideais: 25-100 mg/mL). Caso não seja possível determinar os níveis de flucitosina, podem ser feitos hemogramas com frequência (isto é, pelo menos duas vezes por semana) para detectar citopenia. Hepatotoxicidade e toxicidades gastrointestinais também devem ser monitoradas em pacientes recebendo flucitosina.[20]

A punção lombar é normalmente realizada nos dias 0, 3, 7 e 14, dependendo da pressão de abertura. Os pacientes com culturas de LCR positivas após 2 semanas de terapia e sem melhora clínica devem manter a anfotericina B até que as culturas de LCR estejam negativas.[20][67]​​ Os pacientes com culturas positivas, mas com sinais de melhora clínica, devem continuar recebendo terapia de consolidação.[20]

Os antifúngicos azólicos e a flucitosina devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade; eles só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[20][66]​​ A consideração do uso de flucitosina deve ser limitada ao terceiro trimestre.[20] As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar.

Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B são preferenciais à anfotericina B desoxicolato, quando disponíveis, porque são eficazes para criptococose e apresentam menor toxicidade.[20][62]​ A anfotericina B desoxicolato está associada a comprometimento renal, acidose tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia e anemia.[63]

Opções primárias

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B lipossomal: 10 mg/kg por via intravenosa em dose única

Mais

--E--

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

e

fluconazol: 1200 mg por via oral uma vez ao dia por 2 semanas

Opções secundárias

complexo lipídico de anfotericina B: 5 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B desoxicolato: 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 1 semana

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 1 semana

e

fluconazol: 1200 mg por via oral uma vez ao dia por 1 semana (após ciclo de 1 semana de anfotericina B desoxicolato e flucitosina)

Opções terciárias

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B lipossomal: 3-4 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

fluconazol: 800-1200 mg por via oral uma vez ao dia por 2 semanas

ou

anfotericina B desoxicolato: 0.7 a 1 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

fluconazol: 800-1200 mg por via oral uma vez ao dia por 2 semanas

ou

fluconazol: 1200 mg por via oral/intravenosa uma vez ao dia por 2 semanas

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia por 2 semanas

associado a – terapia antirretroviral (TAR)

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CONTÍNUA
|
com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
|
Doença do SNC e/ou disseminada; doença extrapulmonar não relacionada ao SNC, doença pulmonar difusa ou sintomas não relacionados ao SNC com LCR normal e altos títulos de CrAg sérico
associado a – 

terapia antirretroviral (TAR)

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Para pacientes com meningite criptocócica, o início imediato da TAR não é recomendado, pois há um aumento do risco de mortalidade, que se acredita ser causado pela síndrome inflamatória da reconstituição imune.[73][74]​ As diretrizes da Organização Mundial da Saúde e dos EUA recomendam que a TAR seja iniciada 4 a 6 semanas após o início do tratamento antifúngico.[20][23]​​​ Para criptococose sem envolvimento do sistema nervoso central, a TAR pode ser protelada por 2 semanas após o início do tratamento antifúngico.[20]

Consulte HIV em adultos.

associado a – terapia de consolidação antifúngica

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CONTÍNUA
|
com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
|
Doença do SNC e/ou disseminada; doença extrapulmonar não relacionada ao SNC, doença pulmonar difusa ou sintomas não relacionados ao SNC com LCR normal e altos títulos de CrAg sérico
associado a – 

terapia de consolidação antifúngica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de consolidação é feita com fluconazol oral.[20][23] O itraconazol é uma opção alternativa para pacientes que não toleram o fluconazol ou se o fluconazol não estiver disponível.[20]

A fase de consolidação do tratamento recomendada é de, pelo menos, 8 semanas.[20][23] Após, pelo menos, 8 semanas, o paciente deve fazer a troca para fluconazol em doses baixas como terapia de manutenção de longa duração.[20][23]

Os pacientes com culturas de líquido cefalorraquidiano (LCR) positivas, mas que tiverem melhorado clinicamente após 2 semanas de terapia de indução, devem receber uma dose mais alta (1200 mg/dia) de fluconazol para a terapia de consolidação, e repetir a punção lombar em 2 semanas.[20] De forma alternativa, pacientes não hospitalizados podem receber flucitosina associada a fluconazol por mais 2 semanas antes de se iniciar a terapia de consolidação com um único medicamento.[20]

A duração da terapia de consolidação deve ser de, pelo menos, 8 semanas a partir do ponto em que as culturas do LCR estiverem negativas.[20][23]​​

Opções primárias

fluconazol: culturas de LCR clinicamente estáveis e positivas: 800 mg por via oral uma vez ao dia; culturas de LCR clinicamente estáveis e negativas: 400 mg por via oral uma vez ao dia

Mais

Opções secundárias

fluconazol: 1200 mg por via oral uma vez ao dia

e

flucitosina: 25 mg/kg por via oral quatro vezes ao dia

ou

itraconazol: 200 mg por via oral duas vezes ao dia

associado a – terapia de manutenção antifúngica

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CONTÍNUA
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com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
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Doença do SNC e/ou disseminada; doença extrapulmonar não relacionada ao SNC, doença pulmonar difusa ou sintomas não relacionados ao SNC com LCR normal e altos títulos de CrAg sérico
associado a – 

terapia de manutenção antifúngica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Depois da indução e terapia de consolidação bem-sucedidas (isto é, melhora clínica e cultura do líquido cefalorraquidiano negativa após repetir a punção lombar), a terapia de manutenção antifúngica com fluconazol pode ser continuada por, no mínimo, 1 ano.[20][23]​​

O itraconazol é uma opção alternativa para pacientes que não toleram o fluconazol ou se o fluconazol não estiver disponível.[20]

A terapia de manutenção pode ser descontinuada se a contagem de CD4 for ≥100 células/microlitro, com cargas virais indetectáveis durante a terapia antirretroviral (TAR), tendo o paciente recebido no mínimo 1 ano de terapia de manutenção crônica com antifúngicos azólicos após o tratamento bem-sucedido da criptococose. A terapia de manutenção deverá ser reiniciada se a contagem de CD4 diminuir para <100 células/microlitro.[20]

Os antifúngicos azólicos devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade; eles só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[20][66]​ As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar.

Opções primárias

fluconazol: 200 mg por via oral uma vez ao dia

Mais

Opções secundárias

itraconazol: 200 mg por via oral duas vezes ao dia

Considerar – drenagem lombar

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com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
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Doença do SNC e/ou disseminada; doença extrapulmonar não relacionada ao SNC, doença pulmonar difusa ou sintomas não relacionados ao SNC com LCR normal e altos títulos de CrAg sérico
Considerar – 

drenagem lombar

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A hipertensão intracraniana (PIC), definida como uma pressão de abertura de >20 cm H₂O, medida com o paciente na posição de decúbito lateral, ocorre em até 80% dos pacientes com meningite criptocócica e, quando não controlada, está associada a uma resposta clínica mais desfavorável.[23][51][52][53]

A punção lombar terapêutica pode ser usada para reduzir a PIC elevada e foi associada a uma melhora relativa de 69% na sobrevida, independentemente da PIC inicial.[75]

A PIC elevada deve ser reduzida em todos os pacientes que manifestarem confusão, visão turva, papiledema, clônus de membro inferior ou outros sinais neurológicos de PIC elevada.[20]

A principal intervenção para a redução da PIC elevada é a drenagem lombar percutânea.[23]​ Os deficits neurológicos focais são incomuns na criptococose e devem incitar a realização de imagens radiográficas do cérebro para descartar a presença de uma lesão com efeito de massa. Deve-se realizar uma drenagem lombar suficiente para atingir uma pressão de fechamento de <20 cm H₂O ou 50% da pressão de abertura inicial.[20] Inicialmente, os pacientes devem ser submetidos a PLs diárias a fim de estabilizar as pressões de abertura dentro da faixa normal e melhorar os sinais e sintomas.[35]

Se a hipertensão intracraniana ou os sinais e sintomas de edema cerebral persistirem, deve-se considerar uma drenagem lombar ou um shunt ventriculoperitoneal.[20][35]​​​​​[63][67]

Considerar – cirurgia

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Doença do SNC e/ou disseminada; doença extrapulmonar não relacionada ao SNC, doença pulmonar difusa ou sintomas não relacionados ao SNC com LCR normal e altos títulos de CrAg sérico
Considerar – 

cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Deve-se considerar cirurgia para pacientes com lesões pulmonares, ósseas ou no sistema nervoso central que sejam persistentes ou refratárias.[60][67]

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