Abordagem

A escolha do tratamento depende dos locais de envolvimento, do quadro imunológico do paciente e da gravidade da doença. A determinação da gravidade da doença se baseia no julgamento clínico.

O tratamento da meningite criptocócica e de outras formas de criptococose extrapulmonar geralmente é iniciado com uma formulação de anfotericina B em combinação com flucitosina oral.[20] Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B são preferenciais à anfotericina B desoxicolato, quando disponíveis, porque são eficazes para criptococose e apresentam menor toxicidade.[20][62]​​ A anfotericina B desoxicolato está associada a comprometimento renal, acidose tubular renal, hipocalemia, hipomagnesemia e anemia.[63]​ A adição de flucitosina à anfotericina B durante o tratamento agudo pode causar a eliminação mais rápida da criptococose do líquido cefalorraquidiano (LCR).[63]

O fluconazol é usado para a terapia de manutenção e de consolidação nos pacientes com HIV com meningoencefalite criptocócica, podendo também ser utilizado como monoterapia para os pacientes com formas mais leves de infecção que não envolvam o sistema nervoso central (SNC).[20][64][65]

Os antifúngicos azólicos e a flucitosina devem ser evitados no primeiro trimestre de gestação, em razão do risco de teratogenicidade; eles só devem ser usados durante a gestação se os benefícios superarem os riscos.[20][66]​ A consideração do uso de flucitosina deve ser limitada ao terceiro trimestre.[20] As mulheres que estiverem em uso de antifúngicos azólicos no período pós-parto não devem amamentar. A maioria dos casos relatados de criptococose durante a gestação foram tratados com anfotericina B, com desfechos favoráveis tanto para a mãe quanto para o bebê.[20][28]

Pessoas sem HIV: doença pulmonar focal leve a moderada

Não há estudos randomizados para tratamento da criptococose pulmonar.[35] As opções de tratamento são baseadas em diretrizes globais e dos EUA.[35][60][67]

  • O fluconazol oral é o tratamento antifúngico de primeira escolha para doença pulmonar focal leve a moderada causada por Cryptococcus neoformans, e criptococomas pequenos e únicos causados por Cryptococcus variante gattii.[35][60][67]​​​​​ A duração da terapia é normalmente de 6 a 12 meses e é orientada pela resolução dos sintomas.[35][60][67] O acompanhamento por 1 ano é recomendado porque a criptococose pulmonar pode se disseminar.[60] O fluconazol é recomendado tanto para receptores não transplantados quanto para receptores de transplante.[67]

  • Se o fluconazol não for uma opção, itraconazol, voriconazol ou posaconazol por via oral podem ser administrados por 6 a 12 meses.[60][67]

  • Se a terapia com antifúngico azólico for contraindicada (por exemplo, gestação), discuta as opções de tratamento com um especialista em doenças infecciosas. Em gestantes sem evidência de doença do SNC ou infecção disseminada e sem sintomas significativos, pode-se considerar o monitoramento cuidadoso e o adiamento da terapia antifúngica até depois da gestação.[67]

  • Geralmente, o fluconazol é bem tolerado. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, dor abdominal e rash cutâneo. Embora tenha sido relatada uma resistência do C neoformans ao fluconazol, ela é rara em alguns países, como nos EUA, e os testes de suscetibilidade não são rotineiramente recomendados, a menos que haja recidiva ou falha do tratamento.[64][67][68]

  • Pacientes imunossuprimidos com criptococose pulmonar devem ser submetidos a uma punção lombar para descartar doença assintomática do SNC. A punção lombar deve ser considerada para pacientes imunocompetentes.[67]

  • Considere a cirurgia se os sintomas não responderem à terapia antifúngica. A cirurgia pode auxiliar no diagnóstico de anormalidades radiográficas persistentes.[67]

Pessoas sem HIV: receptor de transplante de órgãos sólidos com doença do SNC ou doença pulmonar grave ou doença disseminada

O tratamento de indução é realizado com anfotericina B lipossomal ou complexo lipídico de anfotericina B associado a flucitosina por pelo menos 2 semanas.[67] A anfotericina B desoxicolato não é recomendada como terapia de primeira linha devido à maior frequência de comprometimento renal em receptores de transplante e ao risco associado de nefrotoxicidade. As doses antifúngicas devem ser cuidadosamente monitoradas e as interações medicamentosas com imunossupressores devem ser consideradas.[67]

A terapia de indução é seguida por terapia de consolidação com fluconazol por 8 semanas e, em seguida, terapia de manutenção com fluconazol por pelo menos 6 a 12 meses.[67]

Pacientes com cultura do LCR inicial positiva devem passar por uma nova punção lombar após 2 semanas, ou antes, caso haja preocupações sobre falha do tratamento ou aumento da pressão intracraniana.[67] A mediana de tempo para cultura negativa do LCR após o início do tratamento é de 10 dias.[69]

Revise os medicamentos imunossupressores do paciente. Os imunossupressores devem ser reduzidos gradualmente ou sequencialmente; considere reduzir a dose de corticosteroide primeiro.[67] A retirada abrupta pode precipitar a síndrome inflamatória da reconstituição imune (SIRI) ou a rejeição de órgãos.[67]

Pessoas sem HIV: não receptor de transplante de órgãos com doença do SNC ou doença pulmonar grave ou alto título de CrAg sérico

Título de CrAg ≥1:512 indica alta carga fúngica e requer tratamento intensivo.[67] Pacientes com meningite criptocócica sem HIV ou história de transplante de órgão sólido são uma população heterogênea, incluindo pessoas imunocompetentes saudáveis, bem como pessoas com outros comprometimentos imunológicos (por exemplo, câncer, cirrose, doença do tecido conjuntivo e uso prolongado de corticosteroides).[35][67] Os esquemas de tratamento e a duração são adaptados às necessidades individuais.[35][67]

Terapia de indução antifúngica

  • As diretrizes dos EUA recomendam terapia de indução com anfotericina B desoxicolato associada a flucitosina.[67] A terapia de indução geralmente é administrada por pelo menos 4 semanas. O período de indução pode ser reduzido para 2 semanas em pacientes que foram diagnosticados precocemente, tiveram uma excelente resposta à terapia de indução e não apresentaram nenhuma comorbidade não controlada ou comprometimento imunológico.[67] Um total de 6 semanas de terapia de indução pode ser administrado a pacientes com complicações neurológicas.[67] A punção lombar é realizada após 2 semanas de tratamento; pacientes com LCR persistentemente positivo podem necessitar de um período de indução mais longo.[67]

  • Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B são usadas se o paciente não tolerar a anfotericina B desoxicolato.[67] Formulações lipídicas ou lipossomais de anfotericina B podem ser usadas nas 2 semanas seguintes do período de indução se ocorrer toxicidade com anfotericina B desoxicolato.[67]

  • Foi demonstrado que a flucitosina é um forte preditor independente de esterilização do LCR em 2 semanas em pessoas com doença do SNC.​[64]​ Entretanto, a redução da contagem plaquetária ou de neutrófilos exclui o uso da flucitosina.[60] Se a terapia de indução não incluir flucitosina, considere a monoterapia com anfotericina B lipossomal, complexo lipídico de anfotericina B ou anfotericina B desoxicolato por pelo menos 4 a 6 semanas.[67]

  • Os efeitos adversos associados à anfotericina B incluem elevação da creatinina sérica, hipocalemia, hipomagnesemia, acidose tubular renal, sequelas hematológicas, náuseas, vômitos, febre e calafrios.[1][67]​ A função renal deve ser monitorada com frequência nos pacientes que estiverem recebendo ciclos prolongados (>2 semanas) de terapia com anfotericina B e flucitosina, e deve-se fazer o ajuste apropriado da dosagem (preferencialmente por meio do monitoramento dos níveis séricos de flucitosina medidos 2 horas após a dose e após 3 a 5 doses terem sido administradas com níveis ideais de 25-100 mg/L) a fim de se prevenir supressão da medula óssea e toxicidade gastrointestinal. Caso não seja possível determinar os níveis de flucitosina, podem ser feitos hemogramas com frequência (isto é, pelo menos duas vezes por semana) para detectar citopenia.[20]

terapia de consolidação antifúngica

  • A terapia de consolidação é feita com fluconazol oral.​[35][67]​​ A lógica para essa abordagem é o controle rápido da infecção com o esquema terapêutico mais fungicida, seguido por terapia oral menos tóxica para tratamento contínuo e prevenção da recidiva, além de minimizar a toxicidade dose-dependente da anfotericina B.​[23]​​

  • A fase de consolidação recomendada do tratamento consiste em um ciclo de 8 semanas com fluconazol.[67] Após 8 semanas, o paciente deve passar a fluconazol em doses baixas como terapia de manutenção de longa duração.[67]

Terapia antifúngica de manutenção

  • Depois da terapia de indução e da terapia de consolidação bem-sucedidas (isto é, melhora clínica e cultura do LCR negativa), a terapia de manutenção antifúngica com fluconazol oral deve ser mantida por, pelo menos, 6 a 12 meses.[67]

Os esquemas de indução, consolidação e manutenção para o Cryptococcus variante gattii são os mesmos que para o C neoformans.[67] A cirurgia pode ser considerada para criptococomas pulmonares muito grandes ou múltiplos.[67]

Pessoas com HIV: antigenemia assintomática isolada com baixos títulos de CrAg sérico

Os títulos baixos de CrAg sérico são <1:640 por ensaio de fluxo lateral (LFA) e <1:160 por ensaio imunoenzimático (EIE) ou aglutinação em látex.[20]

Todas as pessoas com HIV, incluindo aquelas assintomáticas, necessitam de terapia antifúngica preventiva devido ao alto risco de infecção disseminada ou do SNC.[67][70]

A coleta de amostra de LCR em pacientes totalmente assintomáticos com antigenemia criptocócica isolada é orientada pelo título de CrAg e pelo risco de doença criptocócica (por exemplo, pacientes com imunossupressão avançada que não estejam tomando terapia antirretroviral [TAR] estariam em maior risco). Pacientes de menor risco com título sérico de CrAg ≤1:80 por LFA (ou <1:20 com EIE ou aglutinação em látex) que são assintomáticos podem ser tratados sem punção lombar. Todos os pacientes sintomáticos devem ser submetidos à coleta de amostra do LCR para descartar doença do SNC.[20]

Pacientes com LCR normal, sem sintomas e baixos títulos séricos de CrAg são tratados com fluconazol por 6 meses. Doses mais altas são usadas nas primeiras 12 semanas de tratamento.[20]

Pessoas com HIV: infiltrados pulmonares focais não relacionados ao SNC com sintomas leves e CrAg sérico negativo

Para pacientes com sintomas leves e infiltrados pulmonares focais, o tratamento com um antifúngico associado a TAR é apropriado.[20] Todos os pacientes devem ser submetidos a testes no LCR para descartar doença no SNC.[20]

Terapia antifúngica

  • Em geral, o fluconazol oral é o tratamento antifúngico de primeira escolha nesses pacientes. As diretrizes dos EUA recomendam tratamento oral com fluconazol na mesma dose por 6 a 12 meses, com duração orientada pela resolução dos sintomas.[20] Outras diretrizes podem ser diferentes. Por exemplo, as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendam o tratamento oral com fluconazol por 2 semanas com uma dose mais alta e 8 semanas com uma dose mais baixa, seguido por terapia de manutenção.[23]

  • O fluconazol pode ser descontinuado de acordo com a resposta à TAR (isto é, contagens de CD4 ≥100 células/microlitro, cargas virais indetectáveis na TAR, mínimo de 1 ano de terapia de manutenção crônica com antifúngico azólico após o tratamento bem-sucedido da criptococose).[20]

TAR

  • O momento ideal para iniciar a TAR em pacientes com doença não relacionada ao SNC não está claro. As diretrizes dos EUA sugerem um atraso no início da TAR por 2 semanas após o início da terapia antifúngica.[20]​ Consulte HIV em adultos.

Pessoas com HIV: doença do SNC e/ou disseminada; doença extrapulmonar não relacionada ao SNC, doença pulmonar difusa ou sintomas não relacionados ao SNC com LCR normal e altos títulos de CrAg sérico

Pacientes assintomáticos com altos títulos séricos de CrAg (isto é, ≥1:160 pelo ensaio de fluxo lateral) devem receber o mesmo tratamento que pacientes com doença do SNC, devido ao aumento do risco de mortalidade e envolvimento do SNC.[20]

Terapia de indução antifúngica

  • De acordo com as diretrizes dos EUA, o esquema de indução de primeira escolha é de 2 semanas de anfotericina B lipossomal intravenosa associada a flucitosina oral.[20] A anfotericina B desoxicolato pode ser usada como uma formulação alternativa se o risco de disfunção renal for baixo ou se o custo for proibitivo.[20][62]

  • Para pacientes em ambientes com recursos limitados, a OMS recomenda um esquema de indução que consiste em uma única dose alta de anfotericina B lipossomal com 14 dias de flucitosina e fluconazol.[23]​ Um esquema alternativo recomendado pela OMS (quando a anfotericina B lipossomal não estiver disponível) é 1 semana de anfotericina B desoxicolato e flucitosina seguida por 1 semana de fluconazol.[23][71] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

  • Os esquemas de indução alternativos recomendados pelas diretrizes dos EUA são 2 semanas de complexo lipídico de anfotericina B intravenoso associado a flucitosina oral, ou 1 semana de anfotericina B desoxicolato associada a flucitosina oral, seguida de 1 semana de fluconazol oral.[20] A monoterapia com fluconazol é acentuadamente inferior à anfotericina B na meningite criptocócica relacionada ao HIV e está associada a uma mortalidade 30% maior a 10 semanas.[72]

  • As diretrizes da OMS observam que os esquemas contendo flucitosina são superiores e devem ser usados sempre que possível.[23]​ A flucitosina mostrou ser um forte preditor independente da esterilização do LCR com 2 semanas, tanto em pessoas com HIV quanto na população total de pacientes.[12][64]​​ Entretanto, a redução da contagem plaquetária ou de neutrófilos impossibilita o uso da flucitosina.[60]

  • Os efeitos adversos associados à anfotericina B incluem elevação da creatinina sérica, hipocalemia, hipomagnesemia, acidose tubular renal, sequelas hematológicas, náuseas, vômitos, febre e calafrios.[1][67]​ A função renal deve ser monitorada com frequência nos pacientes que estiverem recebendo ciclos prolongados (>2 semanas) de terapia com anfotericina B e flucitosina, e deve-se fazer o ajuste apropriado da dosagem (preferencialmente por meio do monitoramento dos níveis séricos de flucitosina medidos 2 horas após a dose e após 3 a 5 doses terem sido administradas com níveis ideais de 25-100 mg/L) a fim de se prevenir supressão da medula óssea e toxicidade gastrointestinal.[20][67]​ Caso não seja possível determinar os níveis de flucitosina, podem ser feitos hemogramas com frequência (isto é, pelo menos duas vezes por semana) para detectar citopenia.[20]

  • A punção lombar é normalmente realizada nos dias 0, 3, 7 e 14, dependendo da pressão de abertura. Os pacientes com culturas de LCR positivas após 2 semanas de terapia e sem melhora clínica devem manter a anfotericina B até que as culturas de LCR estejam negativas.[20][67]​ Os pacientes com culturas positivas, mas com sinais de melhora clínica, devem continuar recebendo terapia de consolidação.[20]

terapia de consolidação antifúngica

  • A terapia de consolidação é feita com fluconazol oral.[20][23]​​ A lógica para essa abordagem é o controle rápido da infecção com o esquema terapêutico mais fungicida, seguido por terapia oral menos tóxica para tratamento contínuo e prevenção da recidiva, além de minimizar a toxicidade dose-dependente da anfotericina B.[20][23]

  • O itraconazol é uma opção alternativa para pacientes que não toleram o fluconazol ou se o fluconazol não estiver disponível.[20]

  • A fase de consolidação recomendada do tratamento é de pelo menos um ciclo de 8 semanas com fluconazol.[20][23]​​​ Após, pelo menos, 8 semanas, o paciente deve fazer a troca para fluconazol em doses baixas como terapia de manutenção de longa duração.[20][23]​​​

  • Os pacientes com culturas de LCR positivas, mas que melhoraram clinicamente após 2 semanas de terapia de indução, devem receber uma dose mais alta (1200 mg/dia) de fluconazol para terapia de consolidação, e repetir a punção lombar em 2 semanas.[20] De forma alternativa, os pacientes não hospitalizados podem receber flucitosina associada a fluconazol por mais 2 semanas antes de iniciar a terapia de consolidação com um único medicamento.[20] A duração da terapia de consolidação deve ser de, pelo menos, 8 semanas a partir do ponto em que as culturas do LCR estiverem negativas.[20][23]​​

TAR

  • Para pacientes com meningite criptocócica, o início imediato da TAR não é recomendado, pois há um aumento do risco de mortalidade, que se acredita ser causado por SIRI.[73][74]

  • As diretrizes da OMS e dos EUA recomendam que a TAR seja iniciada 4-6 semanas após o início do tratamento antifúngico.[20][23]

  • Para a criptococose sem envolvimento do SNC, a TAR pode ser protelada por 2 semanas após o início do tratamento antifúngico.[20]​ Consulte HIV em adultos.

Terapia antifúngica de manutenção

  • Depois de uma terapia de indução e da terapia de consolidação bem-sucedidas (isto é, melhora clínica e cultura do LCR negativa após se repetir a punção lombar), a terapia de manutenção antifúngica com fluconazol oral pode ser mantida por, pelo menos, 1 ano.[20][23]

  • O itraconazol é uma opção alternativa para pacientes que não toleram o fluconazol ou se o fluconazol não estiver disponível.[20]

  • A terapia de manutenção antifúngica pode ser descontinuada se a contagem de CD4 for ≥100 células/microlitro, com cargas virais indetectáveis após TAR, tendo o paciente recebido no mínimo 1 ano de terapia de manutenção crônica com antifúngicos azólicos após o tratamento bem-sucedido da criptococose. A terapia de manutenção deverá ser reiniciada se a contagem de CD4 diminuir para <100 células/microlitro.[20]

Manejo da hipertensão intracraniana

A hipertensão intracraniana, definida como uma pressão de abertura de >20 cm H₂O, medida com o paciente na posição de decúbito lateral, ocorre em até 80% dos pacientes com meningite criptocócica associada ao HIV, e quando não controlada está associada a uma resposta clínica mais desfavorável.[23]​​[51][52][53]​​​ O controle da PIC elevada é essencial e envolve punção lombar terapêutica para normalizar a pressão e, quando necessário, intervenções cirúrgicas para elevação persistente.[35][63]​​​ A punção lombar terapêutica pode ser usada para reduzir a PIC elevada e foi associada a uma melhora relativa de 69% na sobrevida, independentemente da PIC inicial.[75]​ Faltam dados sobre o manejo da PIC elevada em pessoas sem HIV que têm meningite criptocócica; as recomendações de manejo são extrapoladas do tratamento de pessoas com HIV.[67]

Pressão de abertura normal na linha basal (≤20 cm H₂O)

  • A OMS recomenda que todos os pacientes com meningite criptocócica associada ao HIV realizem uma punção lombar diagnóstica inicial e uma punção lombar repetida precoce com medição da pressão de abertura do LCR para avaliar a PIC elevada, independentemente da presença de sintomas ou sinais de PIC elevada. Mais de uma punção lombar repetida pode ser considerada, como uma terceira punção lombar no dia 3.[23]

  • Não é recomendado monitorar o CrAg sérico e no LCR. Caso ocorram novos sintomas ou achados clínicos, recomenda-se repetir a punção lombar com medida da pressão de abertura na punção lombar e cultura do LCR.[20]

Pressão de abertura elevada na avaliação inicial (>20 cm H₂O)

  • A hipertensão intracraniana deve ser reduzida em todos os pacientes que manifestarem confusão, visão turva, papiledema, clônus de membros inferiores ou outros sinais neurológicos de hipertensão intracraniana.[20]

  • A principal intervenção para a redução da PIC elevada é a drenagem lombar percutânea.[23]​ Os deficits neurológicos focais são incomuns na criptococose e devem incitar a realização de imagens radiográficas do cérebro para descartar a presença de uma lesão com efeito de massa. Deve-se realizar uma drenagem lombar suficiente para atingir uma pressão de fechamento de <20 cm H₂O ou 50% da pressão de abertura inicial.[20] Inicialmente, os pacientes devem ser submetidos a PLs diárias a fim de estabilizar as pressões de abertura dentro da faixa normal e melhorar os sinais e sintomas.[35]

  • Se a hipertensão intracraniana ou os sinais e sintomas de edema cerebral persistirem após repetição da PL, deve-se considerar uma drenagem lombar ou um shunt ventriculoperitoneal.[20][35][67]

  • Punções lombares repetidas são recomendadas para pacientes com PIC persistentemente elevada (≥25 cm H₂O) ou com sintomas de PIC elevada (por exemplo, cefaleia, estado mental alterado ou alterações na visão). Elas devem ser feitas diariamente ou conforme necessário até que a pressão de abertura se normalize ou os sintomas melhorem.[20]

  • Corticosteroides não são recomendados para controlar a PIC elevada em pessoas com HIV.[20] Em pacientes sem HIV, como as evidências de benefício ainda não foram estabelecidas, os corticosteroides também não devem ser usados. Não foram demonstrados benefícios da acetazolamida, da terapia diurética e do manitol e essas terapias não são recomendadas.[20][60]


Punção lombar diagnóstica em adultos: demonstração animada
Punção lombar diagnóstica em adultos: demonstração animada

Como realizar uma punção lombar diagnóstica em adultos. Inclui uma discussão sobre o posicionamento do paciente, a escolha da agulha e a medição da pressão de abertura e fechamento.


Fracasso no tratamento e lesões persistentes

O fracasso do tratamento é definido como a ausência de melhora clínica após 2 semanas de terapia (incluindo manejo da pressão intracraniana [PIC] aumentada, com culturas continuadamente positivas) ou recidiva após a resposta clínica inicial (ou seja, recorrência dos sintomas com uma cultura positiva do líquido cefalorraquidiano [LCR] após ≥4 semanas de tratamento).[20] A maioria dos fracassos clínicos é resultado de terapia de indução inadequada, interações medicamentosas ou desenvolvimento de SIRI.[20] A resistência ao fluconazol pelo Cryptococcus neoformans é rara; portanto, os testes de suscetibilidade não são rotineiramente recomendados no manejo inicial.[20][68] Entretanto, a resistência ao fluconazol é comum entre casos de recidiva.[76] Isolados criptocócicos devem ser avaliados quanto a persistência, recidiva e suscetibilidade. Cepas com concentrações inibitórias mínimas contra fluconazol ≥16 microgramas/mL podem ser consideradas resistentes.[20]

Pacientes cujo tratamento fracassou após terem sido tratados inicialmente com fluconazol devem submeter-se a terapia modificada com anfotericina B, com ou sem flucitosina, até atingirem resposta clínica.[20] Pacientes tratados inicialmente com formulação de anfotericina B devem continuar esse tratamento até que haja resposta clínica.[20] Formulações lipídicas de anfotericina B são mais bem toleradas e mais eficazes que formulações com desoxicolato e devem ser consideradas quando o tratamento inicial com outros regimes fracassar.[20] Doses mais elevadas de fluconazol com flucitosina também podem ser úteis.[20] As equinocandinas não são recomendadas, pois não têm atividade contra o Cryptococcus.[20]

Deve-se considerar cirurgia para pacientes com lesões pulmonares, ósseas ou no SNC que sejam persistentes ou refratárias.[60][67]

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