Abordagem

Não existe cura para o complexo da esclerose tuberosa (CET). O tratamento tem como objetivo identificar precocemente lesões potencialmente progressivas, minimizar as complicações e aliviar os sintomas.

Inibidores de mTOR: everolimo e sirolimo

Everolimo e sirolimo atuam como reguladores negativos na sinalização celular através da via mTOR (alvo mecanístico da rapamicina).[46]​ Esses compostos podem efetivamente repor o funcionamento deficiente do complexo tuberina-hamartina e reverter a proliferação celular desregulada, a migração deficiente e os defeitos de sinalização intracelular existentes.

O everolimo é aprovado nos Estados Unidos e na Europa para adultos com angiomiolipoma renal e CET que não necessitem de cirurgia imediata; para adultos e crianças (mais de 1 ano nos EUA) que têm astrocitoma subependimário de células gigantes (ASCG) com CET e necessitam de intervenção terapêutica, mas que não são candidatos à ressecção cirúrgica curativa; e para o tratamento de adultos e crianças com 2 anos ou mais com crises de início focal associadas a CET. O sirolimo oral é aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de linfangioleiomiomatose e pode ser usado off-label para tratar algumas outras características do CET. O sirolimo tópico foi aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de angiofibroma facial em pacientes com CET com 6 anos ou mais.

As decisões sobre o uso de um inibidor de mTOR para tratar uma manifestação específica de CET (por exemplo, ASCG) devem levar em consideração o benefício potencial para também tratar quaisquer manifestações coexistentes.[1]

Neurológica

Convulsões

A epilepsia é o sintoma manifesto mais comum de CET e ocorre em 90% dos pacientes ao longo da vida.[21] Todos os tipos de convulsão podem se desenvolver, com exceção da pura epilepsia tipo ausência. Na maioria das vezes ela se manifesta na infância, e o sintoma manifesto pode ser espasmos infantis em um terço dos pacientes.[2][3][22] As opções de tratamento para as convulsões incluem anticonvulsivantes, canabidiol e everolimo.

Os espasmos infantis são a complicação epiléptica mais potencialmente devastadora do CET e são um fator de risco para deficiências neurocognitivas e deficiência intelectual; o reconhecimento e o tratamento precoces da epilepsia estão associados a melhores desfechos neurológicos em longo prazo.[1][22] Infantile Spasms Action Network: what does IS look like? Opens in new window O eletroencefalograma (EEG) deve ser realizado para todas as crianças com CET a cada 6 semanas até a idade de 12 meses, e então a cada 3 meses até a idade de 24 meses.

O anticonvulsivante vigabatrina é particularmente eficaz no tratamento de espasmos infantis associados ao CET, sendo recomendado como terapia de primeira linha.[1][13][47][48] Uma metanálise da eficácia da vigabatrina relatou uma taxa de cessação de 95% em crianças com CET.[49] A duração do tratamento é indefinida, mas tem sido sugerida como sendo entre 6 e 12 meses. Os efeitos adversos da vigabatrina incluem potencial toxicidade retiniana associada à perda permanente da visão periférica, que pode estar correlacionada com a dose cumulativa total. A vigabatrina só deve ser usada quando os benefícios potenciais superarem o risco potencial de perda de visão; deve ser feito o monitoramento adequado.[1][50]

Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), ACTH sintético ou prednisolona podem ser adicionados como terapia de segunda linha se os espasmos infantis não diminuírem em 2 semanas.[1] ACTH, corticosteroides, topiramato, lamotrigina, valproato e levetiracetam podem ser usados como alternativas à vigabatrina, mas são menos eficazes.[51]

Foi relatado que o canabidiol oral adjuvante reduz as convulsões em pacientes com CET com história de espasmos infantis.[52][53]​ O uso de canabidiol oral é off-label para crianças menores de 1 ano nos EUA e menores de 2 anos na Europa.

Consulte Espasmo infantil para obter mais informações.

A escolha do tratamento anticonvulsivante para convulsões que não sejam espasmos infantis deve ser baseada no(s) tipo(s) específico(s) de convulsão, na(s) síndrome(s) epiléptica(s) presente(s), na idade do paciente e nos perfis de efeitos adversos do medicamento.[1][47] Foi observado em ensaios clínicos randomizados e controlados que o inibidor de mTOR, everolimo e canabidiol, são eficazes e bem tolerados para o tratamento de convulsões em pacientes com CET.[1][13][46][53] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​

Consulte Convulsões focais, Convulsões generalizadas em adultos e Convulsões generalizadas em crianças para obter mais informações.

A solução oral de canabidiol foi aprovada nos EUA para o tratamento de convulsões associadas ao CET em pacientes com 1 ano ou mais e aprovado na Europa para uso como terapia adjuvante para convulsões associadas ao CET em pacientes com 2 anos ou mais. Em um ensaio clínico randomizado, controlado e duplo-cego, o canabidiol adjuvante reduziu significativamente as convulsões associadas ao CET em comparação com o placebo. As doses usadas em ensaios clínicos foram igualmente eficazes; doses mais baixas foram associadas a menos efeitos adversos.[54]

O everolimo é aprovado nos EUA e na Europa como tratamento adjuvante para pacientes com 2 anos ou mais com convulsões refratárias de início focal, com ou sem generalização secundária, associadas ao CET. Ele reduz a frequência das convulsões em pelo menos 25%.[46] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Uma dieta cetogênica (que é rica em gordura e pobre em carboidratos) ou tratamento com baixo índice glicêmico pode ser uma terapia não farmacológica eficaz para pacientes com CET com epilepsia intratável, incluindo espasmos infantis refratários à vigabatrina e terapias hormonais.[1][55]

Além disso, os pacientes podem se beneficiar da avaliação precoce e da realização de intervenções cirúrgicas ou de neuroestimulação para epilepsia.[56] As opções incluem ressecção cortical focal e multifocal, calosotomia e estimulação do nervo vago (ENV).[22][51][57] Uma revisão sistemática e uma metanálise do tratamento cirúrgico de CET na previsão da ausência de convulsões resumiram os desfechos de 229 pacientes de 13 estudos e encontraram uma taxa conjunta de ausência de convulsões de 59%. Os melhores desfechos foram alcançados em pacientes cujas convulsões começaram depois de 1 ano de idade, nos que tiveram focalidade unilateral no eletroencefalograma (EEG) ictal ou interictal e nos que foram submetidos à lobectomia.[58]

Astrocitoma subependimário de células gigantes

Lesões de astrocitomas subependimários de células gigantes (ASCGs) podem ser identificadas em crianças pré-púberes. Essas lesões têm uma tendência a crescer, mas isso não ocorre invariavelmente. O desafio clínico é identificar quando essas lesões devem ser ressecadas cirurgicamente antes que se tornem sintomáticas. A neuroimagem periódica para acompanhar a taxa de crescimento sequencial e o tamanho, em intervalos de 1 a 3 anos, dependendo dos sintomas e achados clínico-radiográficos, é recomendada até os 25 anos de idade.[1][13] Caso não sejam tratadas, algumas lesões podem crescer para o interior do sistema ventricular ou dos lobos frontais adjacentes e do quiasma óptico.

Se for necessário tratamento, a ressecção neurocirúrgica é indicada, se possível, para ASCG sintomático. Quando as lesões estão confinadas no interior dos ventrículos e são menores que 2 a 3 cm, a extirpação total provavelmente ocorre sem dificuldades. A terapia medicamentosa com sirolimo ou everolimo pode ser usada para induzir a remissão do tumor ou a redução do tamanho antes da ressecção.[1][46]​​[59]​​​​Lesões maiores ou as que se estenderem para o parênquima circundante e adjacente acarretarão, com maior frequência, um tumor residual e a necessidade de vigilância contínua. As lesões muito grandes podem necessitar da derivação do líquido cefalorraquidiano, pois elas são muito vascularizadas e existe a possibilidade de sangramento intracraniano durante a cirurgia.[1]

As diretrizes dão suporte ao uso de inibidores de mTOR como uma alternativa à cirurgia para o tratamento de ASCG grande ou em crescimento assintomático, para pacientes com sintomas leves a moderados ou para pacientes com ASCG sintomático grande para os quais a cirurgia não é adequada ou que preferem tratamento clínico.[1][13][46]​​[59][60]​​​​ Foram relatadas respostas sustentadas e clinicamente significativas (≥50% de redução no volume do ASCG em relação ao basal) ao everolimo.[46] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​ O sirolimo é uma alternativa razoável ao everolimo para o tratamento do ASCG, embora ele não esteja aprovado para esta indicação.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Grande astrocitoma subependimário de células gigantes na ressonância nuclear magnética (A-axial T2)Cortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@148f4aa4[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Grande astrocitoma subependimário de células gigantes na ressonância nuclear magnética (B-sagital T1)Cortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@48528dfa

Lesões cutâneas

Exames de pele anuais são recomendados para crianças com CET.[1][13]

Angiofibromas e placas de colágeno

Angiofibromas faciais e placas de colágeno geralmente aumentam em tamanho e número ao longo do tempo, e essas mudanças podem ser rápidas.

O sirolimo tópico é efetivo no tratamento de angiofibromas faciais e de outras lesões cutâneas em pacientes com CET.[1][13][46] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​ As lesões de pele menores e mais planas parecem responder melhor ao sirolimo tópico do que as lesões volumosas. É provável que a terapia em longo prazo seja necessária para manter o benefício. O sirolimo tópico é bem tolerado, sem absorção sistêmica mensurável e com efeitos adversos geralmente leves.[1][46]

O everolimo oral também apresenta efeitos benéficos nas lesões cutâneas, mas o risco de efeitos adversos é maior do que com o uso do sirolimo tópico. Muitos pacientes apresentam melhora nas lesões cutâneas enquanto tomam um inibidor sistêmico de mTOR para outras manifestações de CET.[1][46]​

A laserterapia também é uma opção eficaz para o tratamento de angiofibromas, especialmente se houver necessidade de intervenção precoce, ou para lesões que se projetam ou não melhoram com o tratamento tópico.[1] O tratamento pode precisar ser repetido ao longo do tempo para manter o controle de novos crescimentos. A ressecção cirúrgica e a dermoabrasão são outras opções para lesões maiores (>2 mm).[1][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Angiofibromas faciaisCortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@71fe4a7b

Fibromas ungueais

Os fibromas ungueais frequentemente se tornam evidentes à medida que a criança entra no início da puberdade e são observados em 50% dos adolescentes e 75% dos adultos. Eles são ligeiramente mais comuns nos pododáctilos, mas também são encontrados nos dedos das mãos. Geralmente eles são inicialmente macios, mas se transformam em lesões duras ao longo do tempo. Eles podem estar abaixo, adjacentes ou na base da unha. Se um corte simples for insatisfatório, o tratamento primário será a ressecção cirúrgica. Um pequeno número de pacientes apresentou melhora quando tratados com sirolimo oral ou tópico.[61][62]​​ Fibromas moles também podem ser encontrados nas gengivas, mas raramente interferem na dentição.[2][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Fibroma unguealCortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@4caa2e35

Máculas hipomelanóticas e marcas de Shagreen

Máculas hipomelanóticas e marcas de Shagreen geralmente não evoluem ou causam sintomas; portanto, nenhuma dessas lesões cutâneas necessita de qualquer intervenção específica. Máculas hipomelanóticas podem ser evidentes no nascimento ou podem se tornar aparentes nos primeiros 1 a 2 anos de vida.[2][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Máculas hipomelanóticas e marcas de ShagreenCortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6a9844c8

Renal

As manifestações renais do CET incluem angiomiolipomas (AMLs) ou múltiplos cistos semelhantes à doença renal policística. Cistos renais simples não necessitam de intervenção. Raramente ocorre AML maligno ou carcinoma de células renais. A maioria dos AMLs produz dor e hemorragia na vida adulta, ao passo que os cistos apresentam maior probabilidade de causar hipertensão (tratável com medicamentos anti-hipertensivos) e insuficiência renal. Ocorre, como um todo, grave comprometimento renal em <5% dos pacientes.[2][3][24]

A ressonância nuclear magnética (RNM) do abdome deve ser realizada a cada 1 a 3 anos para vigilância, e a função renal e a hipertensão devem ser avaliadas pelo menos anualmente.[1][13]

Para um paciente com AML com hemorragia aguda, a terapia de primeira linha é a embolização seguida de corticosteroides.[1][13]

Manejo do AML assintomático

Quando um AML em crescimento assintomático se torna maior que 3 cm de diâmetro, o tratamento com um inibidor de mTOR é recomendado como terapia de primeira linha.[1][13][46]​​[60]​​​​ Em um ensaio controlado e duplo-cego de AMLs >3 cm no diâmetro mais longo, a taxa de resposta ao everolimo foi de 42%, em comparação com 0% no grupo de placebo, ao longo de 8 meses (com resposta definida como pelo menos uma redução de 50% no volume total do AML).[46][63]​​​ O tratamento com everolimo continuou efetivo e seguro ao longo de aproximadamente 4 anos, com uma proporção de pacientes com reduções de AML de ≥30% e ≥50%, aumentando ao longo do tempo.[64] O sirolimo também demonstrou alguma eficácia no tratamento de AMLs e é uma alternativa razoável, embora não seja aprovado para essa indicação.[65]

A embolização seletiva ou a ressecção com preservação do rim são tratamentos de segunda linha recomendados para AMLs assintomáticos.[1] A embolização eletiva e seletiva da artéria que supre uma lesão de 6 a 8 cm pode resultar em infarto e involução da lesão. Lesões maiores podem ser tratadas de forma semelhante ou com ressecção seletiva com preservação do rim, se necessário. A ressecção parcial com preservação do rim pode ser realizada se a embolização não for bem-sucedida após tentativas repetidas ou se ocorrerem sintomas de hemorragia, dor no flanco ou insuficiência renal.[2]

Se houver suspeita de carcinoma subjacente, pode ser necessária a ressecção com preservação do rim ou a nefrectomia total; o objetivo é realizar uma ressecção o mais limitada possível.

Manejo da hipertensão secundária e deterioração da função renal

O tratamento da hipertensão secundária a complicações renais com um inibidor do sistema renina-aldosterona-angiotensina deve ser orientado por um especialista.[1]

A diálise será necessária se a deterioração da função renal secundária a AML(s) ou doença renal policística for documentada. O transplante renal será, em última análise, necessário para restaurar a função renal após o desenvolvimento da insuficiência renal.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Múltiplos angiomiolipomas renais na tomografia computadorizada (TC) axialCortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@137079cb[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Múltiplos angiomiolipomas renais na ressonância nuclear magnética (RNM) coronal em T1Cortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@40ae9ff1

Cardiovascular

Rabdomiomas cardíacos se desenvolvem intrauterinamente, potencialmente causando arritmias devido a seu tamanho ou interrupção das vias de condução normais. Pode ocorrer hidropisia fetal. Na maioria das vezes, essas lesões regridem no período pós-natal; a ecocardiografia deve ser realizada a cada 1 a 3 anos para pacientes assintomáticos com rabdomiomas cardíacos, e mais frequentemente para pacientes sintomáticos, até que a regressão seja documentada.[1] A persistência pode raramente continuar a produzir arritmias pré-excitação ou obstrução do fluxo se grandes lesões globulares se projetam nas vias de saída ventriculares.[2] Caso isso ocorra, pode ser utilizada terapia com antiarrítmicos. Entretanto, mesmo grandes lesões tipicamente são assintomáticas e não precisam de intervenção. Existem alguns relatos de casos de rabdomiomas cardíacos maciços tratados com everolimo durante vários meses com boa resposta.[66]

Aneurismas intracranianos são muito incomuns, mas, estando presentes, podem ter a aparência de protrusões alongadas ou segmentares provenientes de vasos intracranianos. Sinais de vazios de fluxo na angiografia por ressonância magnética (ARM) podem aparecer como aumentos ou intensidade de sinal heterogênea, caso haja um coágulo mural. O tratamento para essas lesões pode ser feito através de meios radiológicos intervencionistas, como procedimentos de embolização intra-arteriais ou por intervenção neurocirúrgica por craniotomia e procedimentos para clipagem de aneurisma cerebral.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Rabdomioma cardíaco na ressonância nuclear magnética (RNM) sagital em T1Cortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@713c4718

Pulmonar

LAM é uma doença identificada tanto esporadicamente quanto em mulheres com CET.[67]​ Ela é persistente e insidiosamente progressiva, ocasionando fibrose intersticial e doença pulmonar restritiva. A perda da elasticidade pulmonar normal acarreta expansão torácica enfisematosa com diminuição da capacidade vital e aumento contínuo da hipertensão pulmonar, cor pulmonale, diminuição da oxigenação e aumento da hipercapnia.

Mulheres adultas com CET devem ser rastreadas usando tomografia computadorizada (TC) de tórax a cada 5 a 7 anos para a presença de LAM. Os intervalos de exames de acompanhamento para mulheres com LAM devem ser determinados caso a caso.[1] Testes de função pulmonar devem ser realizados anualmente em pacientes com evidência de LAM.[1]

O sirolimo é aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento da LAM e é recomendado como terapia de primeira linha para pacientes com função pulmonar anormal.[1] O sirolimo melhorou as medidas espirométricas e aprisionamento de gás, e estabilizou a função pulmonar em pacientes com LAM.[68][69] O everolimo pode ser usado off-label para tratar LAM; se o paciente já estiver tomando everolimo para outras indicações, recomenda-se continuar o tratamento com everolimo e monitorar com testes de função pulmonar seriados, em vez de mudar para sirolimo.[1][13][68] O tratamento com inibidores de mTOR não parece aumentar a incidência de infecções respiratórias em pacientes com LAM e pode até ser protetor.[70] O fator de crescimento endotelial vascular sérico D (VEGF-D) mostrou ser um biomarcador útil que se correlaciona bem com a gravidade da doença LAM e a resposta ao tratamento.[71]

A intervenção paliativa com oxigênio suplementar e terapia com broncodilatador pode trazer um benefício limitado em casos específicos.[72]

O transplante de pulmão geralmente é necessário para LAM em estágio terminal. No entanto, mesmo pulmões transplantados podem apresentar risco de recorrência em virtude de metástases celulares benignas de AMLs renais.[73][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Lesões císticas na linfangioleiomiomatose (LAM) do pulmão em tomografia computadorizada (TC) axialCortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@1e9fe72d

Cognitiva e comportamental

Os perfis cognitivos e comportamentais de crianças e adultos com CET devem ser avaliados periodicamente com medições padronizadas. Em crianças pequenas e em idade pré-escolar, é importante dar atenção específica à habilidade cognitiva global e da linguagem. Transtornos do espectro autista e comportamentos agressivos podem ser identificados neste momento.[1][74]

Foi desenvolvida e validada uma checklist para transtornos neuropsiquiátricos associados ao CET (TAND).[19][20] TAND checklist Opens in new window Recomenda-se o monitoramento anual das características de TAND e seu impacto na vida diária, com monitoramento mais frequente, se apropriado.[1] Avaliações detalhadas adicionais são sugeridas se o rastreamento inicial identificar uma preocupação.

O rastreamento detalhado repetido é sugerido em vários pontos de tempo: durante os primeiros 3 anos de vida (avaliação de 0-3 anos), pré-escola (avaliação de 3-6 anos), antes da entrada no ensino médio (avaliação de 6-9 anos), durante a adolescência (avaliação de 12-16 anos) e no início da idade adulta (avaliação de 18-25 anos), e em seguida, conforme necessário.[1][13] O encaminhamento para especialidades neuropsiquiátricas, intervenções e tratamentos devem ser instituídos, se indicado.

Problemas comportamentais podem ser tratados com uma combinação de abordagens comportamentais e psicofarmacologia direcionada. Serão necessários intervenção precoce e programas educacionais especiais para apoio a cada criança. A reavaliação e o ajuste do programa contínuos através da escola, juntamente com uma avaliação das necessidades vocacionais e a implantação de sistemas de apoio comunitários, devem ser planejados. O apoio psicológico e social deve ser fornecido às famílias e cuidadores.[1]

Atualmente, não há intervenções específicas de CET para quaisquer manifestações de TAND. É necessário o encaminhamento precoce de um especialista e estratégias de tratamento não farmacológico e farmacológico baseadas em evidências para transtornos específicos (por exemplo, transtorno do espectro autista, TDAH e transtornos de ansiedade) devem ser usadas, personalizadas para o perfil TAND de cada paciente.[1][75]

O uso de inibidores de mTOR e sua eficácia para TAND estão sendo investigados.[76][77][78]

Lesões oculares

Em geral, hamartomas e revestimento vascular retinianos não necessitam de tratamento. Essas lesões são na sua maioria assintomáticas que não progridem ao longo da vida. Os hamartomas evoluem de maneira que a calcificação em seu interior se torna aparente ao longo do tempo. Raros casos de lesões agressivas ou de perda de visão causados pela localização dos hamartomas têm sido relatados, necessitando de intervenção.[1]

Também podem ser encontradas manchas hipopigmentadas na retina e nos cílios.[2] Não é necessário tratamento.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Hamartoma retinianoCortesia do Dr. Francis J. DiMario Jr [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@450bf16a

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