Neuropatia diabética - Novos tratamentos

Inibidores da aldose redutase (IARs)

Atuam reduzindo o fluxo de glicose através da via de poliol. Estudos anteriores com IARs mostraram efeitos discrepantes e uma taxa inaceitável de eventos adversos.[230] Estudos posteriores com os potentes IARs fidarestate, ranirestate e epalrestate mostraram benefícios em pacientes diabéticos com neuropatia periférica.[231][232][233][234][235] Entretanto, uma revisão Cochrane concluiu que não há diferenças entre IARs e placebo no tratamento da polineuropatia diabética. Portanto, ainda são necessários estudos adicionais quanto ao uso de IARs para tratar a neuropatia diabética (ND).[236]

Baicaleína

Relatou-se que o flavonoide baicaleína (5,6,7-triidroxiflavona) tem potencial para combater o acúmulo de sorbitol, a ativação de 12/15-lipoxigenase, o estresse oxidativo-nitrosativo, inflamações e a sinalização prejudicada em modelos de doença crônica. Estudos com animais sugerem que a baicaleína atinge diversos mecanismos implicados na neuropatia periférica diabética.[237]

Ácido alfalipoico

Um cofator natural no complexo piruvato desidrogenase, onde ele liga grupos acil e os transfere de uma parte do complexo para outra. Ele atua na rede antioxidante como um agente repositor de tiol e modulador de redox. Ensaios realizados na Europa e na América do Norte demonstraram efeitos limitados nos sintomas neuropáticos após o uso intravenoso de curta duração e nenhum benefício no estudo eletrofisiológico.[238][239][240][241][242]

Fator de crescimento neural recombinante (rNGF)

Dois estudos de fase 2 controlados por placebo, duplo-cegos e randomizados do rNGF no tratamento de ND relataram melhora no componente sensorial do exame neurológico, no teste sensorial quantitativo e em um escore de sintomas.[243] Entretanto, um ensaio clínico de fase 3, em grande escala, com duração de 48 semanas em pacientes randomizados para receber rNGF ou placebo não confirmou sua eficácia.[244]

Acetil-L-carnitina (ALC)

Em estudos pré-clínicos, o tratamento com ALC corrigiu perturbações de sódio/potássio- adenosina trifosfatase (ATPase) neural, mio-inositol, óxido nítrico, prostaglandinas e peroxidação lipídica. Estudos clínicos mostraram efeitos modestos da ALC na ND dolorosa.[245][246][247][248] Um grande estudo multicêntrico de 3 fases controlado por placebo de ALC em pacientes com ND leve não revelou melhora na densidade das fibras mielinizadas em biópsias de nervo sural.[249]

Inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP)

A ativação da PARP foi implicada na patogênese de complicações diabéticas, incluindo nefropatia e neuropatia periférica. Estudos com animais dão suporte a um papel importante para ativação da PARP na neuropatia periférica diabética e na hipertrofia renal associada ao diabetes do tipo 1. Esses estudos fornecem uma justificativa para desenvolvimento e estudos adicionais de inibidores da PARP, para a prevenção e o tratamento dessas complicações.[250]

peptídeo C

Proporciona uma função de sinalização semelhante à da insulina que acarreta desfechos benéficos em perturbações metabólicas precoces da Na+/K+ ATPase neural e do óxido nítrico com efeitos preventivos subsequentes na disfunção nervosa precoce. Consequências corretivas adicionais resultantes dessa cascata de sinalização têm efeitos benéficos na regulação do gene de respostas genéticas precoces, fatores neurotróficos, seus receptores e do receptor de insulina em si. Isso pode causar resultados preventivos e corretivos quanto à perda e degeneração das fibras nervosas, bem como à promoção da regeneração das fibras nervosas em relação às fibras somáticas sensoriais e às fibras nervosas nociceptivas finas. Diversos ensaios clínicos de pequena escala confirmam esses efeitos benéficos na função nervosa autonômica e somática e no fluxo sanguíneo em uma variedade de tecidos. Portanto, as evidências de que a substituição do peptídeo C em pacientes com diabetes do tipo 1 pode adiar e prevenir uma complicação crônica são reais e animadoras.[251][252][253] Um ensaio clínico de fase 3 avaliando os efeitos do peptídeo C peguilado em pacientes com diabetes do tipo 1 e neuropatia periférica diabética de leve a moderadamente grave não relatou nenhum benefício.[254]

L-metilfolato, metilcobalamina e piridoxal-5'-fosfato (LMF-MC-PLP)

Estudos com animais sugeriram que uma combinação de L-metilfolato, metilcobalamina e piridoxal-5'-fosfato pode ser benéfica na neuropatia periférica diabética. Um ensaio multicêntrico controlado por placebo, duplo-cego e randomizado envolvendo 214 pacientes com diabetes do tipo 2 e neuropatia (limiar de percepção vibratória inicial: 25-45 volts) atribuiu aleatoriamente pacientes ao tratamento com LMF-MC-PLP ou placebo. Não houve melhora significativa na medida de desfecho primário (limiar de percepção vibratória) após 24 semanas. Entretanto, houve melhora significativa nos escores do Neuropathy Total Symptom Score-6 na semana 16 e na semana 24.[255]

Agonista do receptor nicotínico neuronal (NNR)

Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que os agonistas do receptor nicotínico neuronal (NNR) podem ser uma terapia nova e eficaz para inúmeras condições dolorosas, incluindo a ND. A eficácia analgésica e a segurança do agonista do NNR alfa-4-beta-2 altamente seletivo ABT-894 foram avaliadas em 2 ensaios clínicos independentes multicêntricos controlados por placebo, duplo-cegos e randomizados em pacientes com dor neuropática periférica diabética. Foi desapontador observar que, em ambos os ensaios, nenhum dos grupos de pacientes tratados com ABT-894 demonstrou eficácia em comparação com placebo, enquanto em um estudo a duloxetina alcançou melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo. Isso sugere que os agonistas do NNR podem não ser uma abordagem viável no tratamento da dor neuropática.[256]

Grelina

A grelina, um ligante endógeno do receptor de secretagogos do hormônio do crescimento liberado do estômago, diminuiu o escore de sintomas cumulativos relacionados a refeições e melhorou o esvaziamento de líquidos em estudos de gastroparesia.[72][257] Em um estudo duplo-cego de 28 dias, o TZP-102 (um novo agonista seletivo do receptor de grelina macrocíclica oral) não teve nenhum efeito no esvaziamento gástrico, mas melhorou os sintomas no índice Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI) relatado pelo paciente e melhorou a avaliação geral do tratamento pelo paciente e pelo médico.[258] No entanto, em um estudo subsequente de fase 2b de 12 semanas com 201 pacientes com gastroparesia diabética, não houve melhora significativa no GCSI nem na avaliação geral do tratamento.[259]

Tratamento para amiotrofia diabética

Em pacientes com amiotrofia particularmente grave, a prednisolona, a imunoglobulina intravenosa (IGIV) e a plasmaférese mostraram-se promissoras em estudos abertos e não controlados. Esses tratamentos pareceram interromper a deterioração da doença e iniciar uma melhora. No entanto, como os pacientes não tratados também melhoraram gradualmente, a eficácia desses tratamentos não foi demonstrada.[260][261][262][263]

Intervenções não farmacológicas

Uma revisão sistemática das terapias físicas para controlar a disfunção do equilíbrio em pacientes com neuropatia periférica diabética fez uma recomendação satisfatória quanto aos exercícios de fortalecimento dos membros inferiores.[264] Outras técnicas, incluindo terapia de energia infravermelha monocromática, palmilhas vibratórias e o uso de bengala, demonstraram evidências insuficientes para recomendá-las.

Mirogabalina

A mirogabalina é um gabapentinóide aprovado para o tratamento da dor neuropática periférica no Japão. Em um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 realizado com pacientes asiáticos com diabetes do tipo 1 ou 2 e dor neuropática periférica diabética, a mirogabalina proporcionou reduções modestas na dor, em comparação com o placebo.[265] Os eventos adversos mais comuns com a mirogabalina foram nasofaringite, sonolência e tontura.[265] São necessários estudos adicionais com pacientes de etnia não asiática.

Adesivo de nitroglicerina transdérmica

Enquanto o spray de gliceril trinitrato está incluído como uma opção nas diretrizes de polineuropatia diabética dolorosa da Academia Americana de Neurologia, os adesivos de gliceril trinitrato transdérmico permanecem sob investigação clínica para esta indicação.[66] Em um pequeno ensaio clínico realizado com 20 pacientes, aqueles que usaram adesivo de nitroglicerina transdérmica (por 12 a 14 horas) apresentaram maior redução da dor, em comparação com os pacientes randomizados para um adesivo de placebo.[266] Outro pequeno estudo realizado com 18 pacientes relatou que 44% apresentaram redução da dor após 24 horas de uso de um adesivo de nitroglicerina transdérmica.[267] Eventos adversos em ambos os estudos incluíram cefaleia e reações no local do adesivo.[266][267] São necessários ensaios clínicos em maior escala para confirmar a eficácia e a segurança dos adesivos de nitroglicerina transdérmica na ND dolorosa.